Retinoevaya kislota kak faktor differentsirovki kletok gemopoeza

Abstract

Целью настоящей работы явился анализ дифференцировочной активности ретиноевой кислоты в отношении клеток гемопоэза.

Full Text

В последне е десятилетие б ы л о установлено, чт о таки е фунда м ентальн ы е процессы, ка к э мбрио - и морфо ге не з , клеточна я ди фф еренцировк а и апопто з явля ю тс я ретинол-ассоци- ированным и [1]. О казалось , чт о образу ющ аяс я и з ретинол а ретиноева я кислот а являетс я лигандо м суперсе м ейств а ядерны х рецепторов , к числ у котор ы х относятс я рецептор ы к стероидн ы м гор мон а м , вита мин у Б^ , тиреоид ном у гор мону, Ц ель ю нас тоя щ е й работ ы явилс я анали з ди фф еренциро - вочно й активност и ретиноево й кислот ы в отно ш ени и клето к ге мопо эза . О стр ы й промиелоцитарный лейко з (ac u te p ro m ye locy tic leuke m ia - APL) характеризуетс я реципрокно й тра нслокаци ей хро мо со м 15 и 17: t ( 15 ; 17) ( рис . 1). В результат е это й тра нслокаци и образу ю тс я две рекомбинантн ы х хро мо со мы : + неко тор ы м простагландина м и др . В об щ е й сло жн ост и на се15g и 17g". Точки разр ы в а локализу ю тс я 15 g24 и 17 g21 . Разгод ня ш ни й ден ь в ы делен о и проклонирован о боле е 150 ядерн ы х рецепторов . К лю чевую рол ь в это м суперсе м ейств е игра ю т ретиноид - ны е рецептор ы , поскольк у он и входя т в вид е моном ер а в р ы в н а хро мо со м е 1 5 приходитс я н а ген PML ( p ro m ye locytic leuke m ia) . В хро мо со м е 17 точк а разр ы в а локализуетс я в ло - кусе, котор ы й кодируе т рецепто р к ретиноево й кислот е (RARa - R etinoic Acid R ecep to r). В результат е тра нслокаци и и + структуру подавля ющ ег о боль ш инств а других ядерн ы х рецепторо в [2]. Я дерн ы е рецептор ы в ып олня ю т рол ь транскрипционн ы х ф акторов , контролиру ющ и х экспресси ю генов. слияни я хро мо со м образу ю тс я два хи м ерн ы х гена: н а 15g хро мо со м е PML/RARa ген, на 17g - RARa/PML [3]. С помо щ ь ю цитогенетических и мо лекулярно-биологических м етодо в б ы л о доказано , чт о t( 15 ; 17) тра нслокаци и набл ю даетс я в 100 % случаев APL и во всех случаях хи м ерн ы й PML/RARa ген проявляе т тра нскрипционну ю активност ь по д контроле м PML промотор а [4]. П ринципиальна я структура PML-белка представлена н а ри с 2 . PM L-белок относитс я к сем ейству белков, в N -ко нц е котор ы х содер ж атс я кольцевы е структуры (zing finger) - С 3НС 4 [5], а так ж е два цистеин-богат ых до м ен а ( В-бокс ы) и ди м ери - зацио нны й до м ен . PML является ф ос ф опротеино м и, ка к показали Z.Mu и соавт. [6], по крайне й м ер е в одно м сайт е ф ос - ф орилируетс я тирози н /ки на зой . Ф ункциональн ы е до м ен ы PML, входя щ и е в соста в PML-RARa хи м ерног о белка, представляю т собо й отдельны е цистеинсодержащ и е последователь нос ти , обозначаем ы е как пальцевые структуры (Ring finger m otif). Ф ункциональн ы е до м ен ы PML насчи т ы ва ю т боле е 4 0 белков, неко тор ы е и з ни х регулирую т экспресси ю ге но в [7]. Ф ункци я PML-белка в клетке остается е щ е недос таточ н о ясной . Результаты исследований Z.Mu и соавт. [6] показали, чт о PML является супрессоро м клеточно й пролифераци и и онко - ге нно й тра нсформации . М утантн ы е ф орм ы PML утрачива ю т способност ь тор мо зит ь клоногенн ы е свойств а и ту мороге н - ну ю активност ь лейкозн ы х клеток лини и NB 4 . В основ е этого лежит, по-видимому , то, чт о PML в об ы чн ы х условия х выполняе т ф ункци ю промоторспецифическог о супрессор а и активатора тра нскрипции . О н так ж е вы ступает как ростово й ингибито р [6]. Его синте з индуцируетс я интерфероно м [8]. PM L-белок локализуетс я в нуклеоплаз м е в состав е специ фи чески х м ультипротеинов ы х структур, та к на з ы вае мы х PML ядерн ы х теле ц [9]. Н а основани и всег о изложенног о в ыш е Z.Mu и соавт. [6] при ш л и к выводу, чт о фи зиологическа я ф ункци я PML состоит в том , чт о он является супрессоро м опухолей. И з других ф ункционально з начимы х свойст в PML- белка следует отметит ь способност ь ди м еризоватьс я и образов ы ват ь комплекс ы с РМЦ PML/RARa, RXR, следствие м чег о является внутриклеточна я секвестрация PML ил и RXR, а возможн о и того, и другог о ( рис . 3 ) [Ю]. Как б ы л о показано К.1£л^8 и соавт. [11], РМЦ входя щ и й в структуру внутриядерн ы х телец, мож е т бы ть локализова н н а электроногра мм а х с помо щ ь ю ф л ю оресцеин-меченн ы х антител, полученных от больн ы х с аутои мм унно й патологией. В промиелобласта х больн ы х лейкозо м гибрид ны й бело к PML-RARa имее т ано м альну ю локализацию и входит в соста в аберрантн ы х структур, тес н о связанн ы х с хро м атино м . П о д влияние м ретиноево й кислот ы происходи т полно е восстановлени е внутриядерно й структуры. И мм уногистохи мич еск и обнару ж ен а локализация PML в составе внов ь ф ормируем ы х внутриядерн ы х органелл , так на з ы вае мы х PML онкогенн ы х до м ено в [12]. Н аряду с PML в структуру последни х входит е щ е п о крайне й м ер е тр и нук- леопротеина . В промиелоцитах , полученных от больн ы х с остр ы м лейкозо м , экспрессия PML-RARa хи м ерног о белка ассоциируетс я с деградацие й внутриядерн ы х органелл . Таким образом, P M L -пpoтeин является полифункциональ ны м белком, участвующ и м в регуляции клеточног о деления . Он способе н го мо - и гетероди м еризоваться, связы ваться с ДНК, в то м числ е с ретинол-респонсивн ым и ге нами , а так ж е с генами , контролируем ым и други м и ядерн ым и рецептора м и ( рецептор ы к вита мин у D ^, рецептор ы к тиреоид ны м гор - тра нскрипционн о активн ы й ген RARa/PML, однак о принци - мон а м ) . Н аиболе е з начимы м для рассматриваемо й нам и пиальног о з начени я для эспресси и PM L - ф енотипа , по-види- проблемы имее т свойств о PML-белка супрессироват ь клеточ- мом у н е имеет . ну ю пролифераци ю . В результат е t ( 15 ; 17) тра нслокаци и нормальна я линейна я Д ругим структурн ы м эле м енто м , участвующ и м в образова - структура хро мо со м н е наруш ается, поэтому центромера-те ни и хи м ерног о PML/RARa белка, является рецепто р к ретино - ло м ерна я тра нскрипционна я ориентаци я как PML-, так и ево й кислот е RARa. Э тот рецепто р относитс я к суперсе м ей - RARa-локусов сохраняется: 5' - 3' [19]. В связ и с эти м в хи м ер - ству ядерн ы х рецепторов . Существует 2 тип а ретиноидн ы х но м ген е PML/RARa как локус PML, так и локус RARa сливаю т- рецепторов : рецептор ы к ретиноево й кислот е (RAR - ся в кон фи гураци и "голова-хвост", поэтому тра нскрипци я Retinoic Acid R eceptor) и ретиноидн ы й X рецепто р (RXR - хи м ерног о гена находитс я по д контроле м PM L -про мотора. Retinoic X R eceptor). П оследнему б ы л о присвоен о тако е наи - Хим ерн ы й ген PML/RARa является тра нскрипционн о актив- м енование , поскольку до 1992 г. не бы л известе н природный ны м в 100% случаев APL [4]. П оэтому был сделан вывод, чт о лиганд, с помо щ ь ю которог о ф ункционируе т данн ы й рети - продукт этог о гена PML/RARa белок несет ответственност ь за ноидны й рецепто р ( Х -рецептор; "с иротский " ил и безлиганд- тра нсформаци ю лейкозног о ф енотип а пр и APL. PML/RARa ны й рецептор ) [13]. Каждый и з указанн ы х типо в рецепторо в способе н гомодем еризоваться. Гомодимерные комплекс ы в вклю чает в себя е щ е тр и субтипа: a, ß, у. Таким образом, на се- отсутствии лиганда связываю тся с ретинол-респонсивн ым и год ня ш ни й ден ь в ы делено и проклонировано 6 ретиноид - эле м ента м и промоторо в ге нов- миш ене й и супрессиру ю т их. ны х рецепторов : RARa, RARß, RARy, RXRa, RXRß и RXRy [14]. И м енн о этим , по-видимому , и объясняетс я то, чт о PML/RARa Тра нс -рети ноева я кислот а служи т природным агонисто м оказы вает до мин антно-негативное влияние н а нормальну ю RAR, ее стереоизо м ер , 9- Ц ис-ретиноева я кислот а является ли - ди фф еренцировк у различн ы х клеточны х линий , га ндо м и RAR, и RXR, т.е. панагонисто м всех ретиноидн ы х ре - Терминальна я ди фф еренцировк а ге м атопоэтических кле- цепторо в [13]. ток-пред ш ественников может быть индуцирована различн ы - В качестве прямог о доказательства участия RARa в клеточ- ми лигандами . Н апри м ер , вита ми н ил и комбинаци я вита- но й ди фф еренцировк е можн о указат ь н а исследовани я мин а и тра нсформиру ющ ег о ростовог о ф актор а (T G Fp ^ M.Pratt и соавт. [15] и K.Robertson и соавт. [16]. А вторы описа - даю т тер мин альну ю ди фф еренцировк у промоцитарно й кле- л и отсутствие ди фф еренцировк и клеточно й лини и э мбрио - точ но й лини и U937 в зрел ы е моноци т ы [20]. П р и экспрессии карциномы Р19 и ми елоидно й лини и HL-60 в результат е му- PML/RARa эти клетки утрачиваю т способност ь к тер мин аль - таци и гена RARa, в результат е которо й экспрессировалс я ре - но й ди фф еренцировке . П риче м этот э фф ек т является дозоза- цептор , миш енно й ретинол-связы ва ющ ег о до м ена . виси мым . Для тор мож ени я тер мин ально й ди фф еренцировк и Н е касаясь мно ги х детале й строени я и ф ункци и ретиноид - ( п о морфо логическим и ф ункциональн ы м критериям) уро- ны х рецепторов , м ы остановимс я ли ш ь н а те х положениях , вень экспрессии PML-RARa дол ж ен бы ть выше, че м экспрессия котор ы е важны, с на ш е й точк и зре ния , для понимани я про - нормальног о RARa-протеина. Аналогична я ситуация имее т блемы ди фф еренцировки . м есто и с APL-бластами [12]. Молекула RARa содер жи т 6 до м енов , обозначенн ы х А, В, С, Ретиноева я кислот а в фи зиологических концентрация х да- D, Е и F. П оскольку пр и тра нслокаци и t ( 15 ; 17) точка разр ы в а ет только частичну ю ди фф еренцировк у ге м атопоэтических хро мо со м ы 1 7 всегда локализуетс я во 2-м интрон е рецепто - пред ш ественников , а есл и последни е экспрессиру ю т ра RARa, то во всех случаях APL в состав хи м ерног о белка вхо- PML/RARa, то ди фф еренцировк а вооб щ е отсутствует [12]. Од- дят одн и и те же до м ен ы : от В до F [17]. И ным и словами , хи - нак о ситуация полность ю меняется, если клетки, экспрессиру - м ерн ы й бело к PML/RARa всегда содер жи т до м ен ы RAR, отве- ющ и е лейкозн ы й ф енотип , подвергаю тся воздействию высо- ча ющ и е за связ ы вани е с лиганда ми , ди м еризаци ю , связыва- ких концентраци й ретиноево й кислоты, сопостави мы х с то й ни е с ДНК. концентрацией, котора я имее т м есто у лейкозн ы х больных, С пособност ь PML/RARa и RARa вы ступат ь как ретинол-ин- получавш их ретиноеву ю кислот у [21]. П роцен т клеток, экс- дуцибильн ы й тра нскрипционный ф актор , оцениваема я п о прессирующ и х PML/RARa и подвергающ ихс я ди фф еренци - экспресси и специ фи чески х ретинол-респонсивн ы х ге но в ровке под воздействие м в ы соких уровне й ретиноево й кисло- (TRE-TK, RARa2, RAR-ß2, CRAB-P II, CRBP I), бы ла показана с ты, з начи тель н о выше, чем в контроле . Таким образом, тор мо - помо щ ь ю тра нсфекци и различн ы х клето к ( CO S-1 , HeLa, ж ени е ди фф еренцировки , которо е свойственно PML/RARa, H ep G 2 , HL-60) [7]. Гены-миш ени для ретиноево й кислот ы со - см еняется пр и в ы соки х концентрация х ретиноево й кислот ы дер ж а т так на з ы вае мы е ретинол-респонсивн ы е эле м ент ы , н а сти м уляцию ди фф еренцировки . О боб щ а я приведенные промоторну ю област ь и репортерн ы й ген. Э кспрессия ре - выше данн ы е, F.Grignani и соавт. [3] при ш л и к выводу, чт о портерног о гена в работа х [7] оценивалас ь по способност и PML/RARa осущ ествляет двойственное влияние на ди фф ерен - RARa и PML/RARa связы ваться с ретинол-респонсивн ы м эле- цировк у ингибиторно е и одновременно ретинол-независим енто м и активироват ь промотор . П р и это м б ы л о констати- мо е и второе - стим улиру ющ ее ( ретинол-зависимое), ровано , чт о PML/RARa и RARa обладаю т различно й тра нсак - П редставляю т интере с и в то же врем я труд но поддаю тся ос- тивацио нно й э фф ективность ю . Д ействие на тра нскрипци ю мы слени ю данн ы е F.Oberg и соавт. [22] о наличи и ф ункцио - и PML/RARa, и RARa мож е т бы ть как сти м улиру ющ им , та к и нального антагониз м а между ретиноево й кислото й и витами- ингибиру ющ и м в зависи мо ст и от промотор а и от тип а кле- но м в отно ш ени и ди фф еренцировк и U-937-клеток. ток, взяты х для тра нсак тивации . К ром е того, тра нскрипци я М оноцит ы U-937 характеризу ю тс я полны м отсутствие м такж е зависит от присутствия ил и отсутствия лиганда . О дна - экспрессии CD 14 ( моноцитар но - м акро ф агальн ы й антиген) и к о пр и сравнени и тра нскрипционно й э фф ективност и RARa неки м базальны м уровне м экспрессии CD 23 ( ни зкоа ффин - и PML/RARa активност ь последне й в цело м бы ла в ыш е [7]. Э то ны й F c-рецептор для IgE). П од влияние м ф орболмиристе м не совсе м понятно , поскольку пр и t( l 5 ; 17) происходи т дест- ацетата, вита мин а D ^ и ретиноево й кислот ы моноци т ы U-937 рукци я А/В регион а RARa и вследствие этог о утрата в хи м ер - ди фф еренциру ю тс я в зрел ы е моноци т ы и задер живаю тся на но м рецептор е А-домена. С другой сторон ы , показано , чт о G o/ G i - ф азе . Д ифференцировка , индуцируема я ф орболов ы м именн о А/В регио н RARa имее т ф ункци ю активатора тра нс - э фи ром , сопрово ж дается up-регуляцие й экспрессии как C D 14, крипци и [18] и пр и его отсутствии в хи м ерно м PML/RARa так и CD 23 . Н аконец, ретиноева я кислот а индуцируе т CD 23 - белке тра нсак тивацио нна я э фф ективност ь дол жн а сни ж ать - экспресси ю , н о тор мо зи т уже индуцированну ю ф орболов ы м ся. П о-видимому , тра нскрипционна я активност ь PML/RARa э фи ро м и вита мино м D 3 экспрессию CD 23 . су щ ественно зависит о т наличи я в молекуле е щ е другого, по - Н аиболе е вероятно й причино й этог о ф ункциональног о ан- мим о А до м ен а RARa, регион а регулирующ ег о тра нскрип - тагонизм а, по мн ени ю авторов, является взаи мны й антаго- ци ю . ни з м н а тра нскрипционно м уровне . Таким образом, наиболе е ф ункционально з начимо й хро - Был о сделано нескольк о попыто к изучит ь ди фф еренциро - + мо со мно й перестройко й пр и APL является 15g , содер ж а щ а я вочну ю активност ь ретиноево й кислот ы н а уровня х э фф ек - PML/RARa ген; аберрантна я хро мо со м а 17g хот я и содер жи т тор ны х ге но в и отдельны х ретиноидн ы х рецепторов . Д ело в то м , чт о RAR и RXR явля ю тс я лиганд-индуцибильн ым и транскрипционн ым и ф актора ми , взаи мо действу ющ им и н е тольк о с о специ фи ческим и ДНК -последователь нос тя м и генов- миш еней , н о и с други м и регуляторн ым и ф актора м и ( коактива - тора м и и корепрессорами ) в промоторной/энхансерно й области. О б а природных лиганд а ретиноидн ы х рецепторо в - тра нс -рети ноева я кислот а и 9- Ц ис-ретиноева я кислот а - даю т сходн ы е э фф ект ы в отно ш ени и ди фф еренцировки . Однак о эт о отн ю д ь н е означает , чт о пут и реализаци и у эти х лиган- дов, а соответственно и ф ункци я RAR и RXR, совпада ю т . О б ы чн о в боль ш инств е клето к имее т м ест о коэкспрессил и RAR, и RXR. К ром е того, ретиноева я кислот а легк о подвергается изомеризации . П оэтому связат ь то т ил и ино й ди фф е - ренцировочн ы й э фф ек т с определенн ы м ретиноидн ы м рецепторо м и конкретн ы м лигандо м б ы вае т весьм а затруднитель но . Тем н е м ене е с помо щ ь ю специ фи чески х агонисто в и антагонисто в ретиноидн ы х рецепторо в б ы л о установлено, чт о ди фф еренцировк а промиелобластн ых лейкозн ы х клето к лини и HL-60 в зрел ы е гра нулоци т ы реализуетс я чере з RAR -рецепторы и специ фи чн ы е им лиганд ы . RXR и 9- Цис-ре- ти ноева я кислот а ответственн ы , очевидно , з а индукци ю апоптоз а гра нулоцитов , котор ы й с м еняе т и х ди фф еренци - ровк у [23]. В связ и с эти м представляе т интере с недавня я работ а M .Gianni и соавт. [24]. Н а лейкозно й лини и N B 4 триокис ь мыш ьяка ( AS 2 O 3 ) индуцировал а не завер ш енну ю ди фф еренци - ровк у и апопто з клеток, котор ы е сочеталис ь с деградацие й хи м ерног о APL/RARa-белка. Н а мыш ьяк-резистентной сублини и клеток ди фф еренцировк а индуцировалас ь AS 2 O 3 , н о способност ь к апоптоз у клетки утрачивали. Ан алогичн ы м образом, н а ретинол-резистентн ы х клетка х NB 4 , автор ы констатировал и деградацию белка PML/RARa пр и добавлени и лиганд а и не завер ш енну ю ди фф еренцировку . П о мн ени ю M .Gianni и соавт. [9], деградация хи м ерног о белка являетс я условие м необходимым, н о недос таточ ны м для проявлени я ди фф еренцировочног о действия ретиноево й кислот ы . О дни м и з кандидатов , претенду ющ и м н а рол ь кл ю чевог о ге н а в ди фф еренцировк е клето к ге мопо эза , являетс я P2 i W AF l / C I P I это т ген известе н ка к ингибито р клеточног о цикла . П родук т этог о ген а относитс я к группе недавн о охарактеризованн ы х белков , котор ы е взаи мо действу ю т и инги - биру ю т циклин-циклин-зависи м йы киназн ы й комплекс , поэто м у обознача ю тс я ка к CDK -и н гибитор ы (cycli n-dependent kinase). Типич ны м для CDK -и н гибиторо в э фф екто м являетс я задер ж к а клето к в С1 - ф азе клеточног о цикл а [25]. В настоящ е е вре м я накапливаетс я все боль ш е данн ы х о то м , чт о CDK- ингибитор ы явля ю тс я миш ень ю для внутриклеточн ы х и экс - трацелл ю лярн ы х сигналов , регулиру ющ и х клеточну ю проли ф ераци ю , ди фф еренцировк у и апоптоз . Вещ ества, котор ы е индуциру ю т ми елоидну ю ди фф еренцировку , вкл ю ча я ф орболов ы е э фи р ы , де ми тилсуль ф оксид , вита ми н D 2 и ре - ти ноеву ю кислоту, up-регулирую т экспресси ю белко в р2 1 и/ил и р2 7 н а уровн е и-РН К и уровн е белково й м акро молекулы [26]. M.Liu и соавт. на культуре ми ело моноб ласто в U 93 7 показали, чт о ген p2 l W AF l / C I P l являетс я прямо й миш ень ю для вита мин а D 3 и ретиноево й кислот ы . Э кспресси я этог о ге н а сопрово ж даетс я ди фф еренцировко й клето к U 93 7 в моноци ты. А вторы идентифицировал и ретинол-респонсивн ы й элем ен т в промотор е этог о ге н а и показали, чт о ди фф еренци ровк а моноци то в зависит от RAR/RXR гетероди м ер а [27]. Таки м образом, в клетка х U 93 7 вита ми н D 3 и ретиноева я кислота име ю т, очевидно , в качеств е миш ене й один/одн и и тот/т е ж е гены . О днак о в отличи е о т U 93 7 клеток, котор ы е комми - тирова н ы для ди фф еренцировк и в моноци тар но / м акро ф а - галь но м направлени и в отве т и н а ретиноеву ю кислот у и D 3 , клетки HL-60 ( промиелоциты) в отве т на ретиноеву ю кислоту ди фф еренциру ю тс я в гра нулоцит ы , и в моноци т ы - по д влияние м D 3 [28]. И з этог о следует, чт о пр и наличи и об щ е й миш ен и у ретиноево й кислот ы и D 3 (ген р21 ) в клетка х HL- 6 0 эт и лиганд ы активиру ю т и е щ е ря д других сигнальн ы х систем, специ фи чн ы х для ка ж дог о и з них . К освенн ы м свидетельством в польз у этог о могут служить данн ы е A Takeuchi и соавт. [29] о то м , чт о вита ми н D 3 и ег о гетероди м ерн ы й партне р RXR связ ы ва ю тс я с дистальн ы м эле м енто м NFAT ( nuc lea r factor activater thy m ocytes) , локализу ющ имс я в промотор е IL- 2 . В результат е этог о связ ы вани я экспресси я ге н а IL-2 снижается. Д ругим ге ном , с котор ы м в последне е вре м я пыта ю тс я связать ди фф еренцировочну ю активност ь ретиноево й кислоты , являетс я c-myb. C-myb являетс я протоонкогено м и клеточны м го мо лого м v- myb-гена, идентифицированног о в ге ном е вируса, в ы з ы ва ющ ег о ми елобластоз . Э тот виру с ответствене н з а тра нсформаци ю ми ело моноци тар ны х ге мопо этичес - ки х клеток in vivo и in vitro. С ущ ествует достаточно е числ о данн ы х для предположения , чт о пролиферация , та к ж е ка к и ди фф еренцировк а ге мопо этически х клеток, ассоциирована с c-myb. Э тот протоонкоге н экспрессируетс я не зрел ым и ге- мопо этически м и клетками все х направлени й ге мопо эз а и , очевидно , су щ ествене н для и х пролифераци и [30]. Бол е е того, стабильна я экспресси я c- myb блокируе т тер мин альну ю ди фф еренцировк у клеток всех направлени й ге мопо эз а [30]. Э ти набл ю дени я свидетельствую т о то м , чт о ка к онкоген - ные , та к и клеточн ы е ф орм ы m yb-белка игра ю т существенну ю рол ь в поддержани и недифференцированно г о статуса ге мопо этически х клеток, по-видимому , з а сче т блокад ы ди ф - ф еренцировочн ы х сигналов . О дновре м енн о это т бело к являетс я сти м уляторо м пролиферативных процессов . Н а основани и субклеточно й локализации, ДНК -связ ы ва ющ е й активнос ти , характер а экспресси и и тра нсак тивацио нны х свойст в M . Tom pson и RR a m sa y [30] идентифицировал и c- myb ка к тра нскрипционный ф актор , необходимый для пролифера ци и не зрел ы х ге мопо этически х клеток. Он и показали, чт о экспресси я c- myb сни ж аетс я во вре м я ди фф еренцировк и гемопо этически х клеток, индуцированно й ретиноево й кислото й [30]. Э то наводи т на мы сль, чт о RAR мож е т down-регулироват ь экспресси ю c- myb протоонкогена . Бол е е того, недавни е исследования показали, чт о активация тра нскрипци и m yb-респонсивног о репортерног о ген а мож е т б ы т ь ингиби - рован а ретиноево й кислотой. О тс ю д а следует, чт о RAR так ж е мож е т ингибироват ь тра нскрипционну ю активност ь са мо г о myb. Н аконец , интродукци я RARa в v- m yb тра нсформирован ны е моноб ласт ы тор мо зи т сам процес с тра нсформаци и и делае т воз можно й ди фф еренцировк у клеток по д влияние м ретиноево й кислот ы в м акро ф агоподобн ы е клетки [31]. Напротив , m y b ингибируе т биологические э фф ект ы ретиное во й кислот ы и тиреоид но г о гор мон а н а клетки-предш ественник и эритроидног о ряд а [32]. Таким образом, RAR и m y b несу т ф ункци ю антагонистических регуляторов пролифера ци и и ди фф еренцировки . Как показал и E.Pfitzner и соавт. [33], m y b непосредстве нн о взаи мо действуе т с RAR, но не с RXR in vivo и in vitro. ДНК -связ ы ва ющ и й до м е н RAR ка к необходим, та к и достаточе н для этог о взаи мо действия . О чевидно , чт о связ ы вани е m y b с RAR ле жи т в основ е блокад ы ди фф еренци ровк и ми елобластн ы х клеток, в ы з ы вае мо й эти м вирусо м . Заключение Х отя действие ретиноево й кислот ы н а ди фф еренцировк у в последне е вре м я изучается интенсивно , однак о м еханиз м , с помо щ ь ю которог о он о реализуется, остаетс я е щ е м ал о поня т ным . Бол е е того, несмо тр я н а то, чт о в ы явлено относитель н о боль ш о е числ о генов , котор ы е индуциру ю тс я ил и репрессиру ю тс я ретиноево й кислотой, однак о в строго м смысле слов а в качеств е ге нов - миш ене й RAR и RXR идентифици рован о крайн е м ало. Э то особенн о справедлив о в отнош ени и ми елоидно й ди фф еренцировки . С писок литературы можно посмотреть на нашем сайте в Интернете: www. consilium-medicum. com