Создавая историю на страницах книги диффузной В-крупноклеточной лимфомы Объединенный VI Конгресс гематологов России и III Конгресс трансфузиологов. Обзор симпозиума 21 апреля 2022 г., Москва

Полный текст

ПРЕДСЕДАТЕЛЬ:

Поддубная Ирина Владимировна – акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад А.И. Савицкого, проректор по учебной работе и международному сотрудничеству ФГБОУ ДПО РМАНПО

СПИКЕРЫ:

Ковригина Алла Михайловна – д-р биол. наук, проф., зав. патологоанатомическим отд-нием ФГБУ «НМИЦ гематологии»

Тумян Гаяне Сепуговна – д-р мед. наук, проф. каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад А.И. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО, зав. отд-нием химиотерапии гемобластозов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Птушкин Вадим Вадимович – д-р мед. наук, проф., гл. внештат. специалист-гематолог Департамента здравоохранения г. Москвы, зам. глав. врача по гематологии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина»

Открывая симпозиум, академик Ирина Владимировна Поддубная представила актуальные данные, касающиеся распространенности, подходов к диагностике и возможностей терапии диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ).

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), во всем мире отмечается рост и количества случаев злокачественных новообразований (ЗНО), и числа смертельных исходов; прогноз видится неблагоприятным. В 2020 г. специалисты ВОЗ зафиксировали более 544 тыс. новых случаев неходжкинских лимфом, и около 1/2 случаев имели смертельные исходы. Параллельно почти при всех вариантах ЗНО отмечен рост 5-летней общей выживаемости (ОВ): по результатам уникального исследования, в ходе которого анализировали статистические показатели 45-летнего периода наблюдения, ОВ пациентов с ЗНО изменилась с 50,3 до 67% [1]. Наибольшие успехи отмечены в области онкогематологии. Они произошли благодаря расшифровке механизмов канцерогенеза и открытию возможностей таргетной и иммунотерапии. Современные тенденции поиска оптимальной терапии основываются на 2 возможностях: прогнозировании течения болезни с помощью разных оценочных шкал, а также использовании результатов уточнения молекулярных подтипов опухоли у пациента и использовании молекулярных оценочных шкал.

В настоящее время данные о молекулярных особенностях опухоли все больше оказывают влияние на выбор терапии. Особенностью ДВКЛ является чрезвычайная молекулярно-биологическая гетерогенность. Так, иммуногистохимический подтип GCB или non-GCB, экспрессия белков MYС и Bcl-2 (DEL или non-DEL) являются самостоятельными предикторами неблагоприятного течения заболевания, а подтип BN2 ассоциирован с благоприятным прогнозом [2]. Теме уточнения прогноза на основании молекулярно-генетических особенностей опухоли посвящена работа, опубликованная в 2018 г. [3]. Авторы на основании течения болезни выделили 5 кластеров и 1 дополнительную группу (C-MYC+Bcl-2±Bcl-6). Уточнение молекулярно-биологических характеристик первичной опухоли помогает сделать выбор между стандартной и интенсифицированной терапией с момента постановки диагноза. Интенсифицированный вариант лечения, в частности, показан пациентам с выявленной экспрессией белков C-MYC, Bcl-2 и Bcl-6. Информация о характеристиках опухоли в настоящее время также позволяет делать прогноз о 5-летней выживаемости и потенциальных биологических мишенях терапии [4].

В течение долгого времени после введения в практику схемы R-CHOP (ритуксимаб с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизолоном) в терапии неходжкинских лимфом не отмечалось каких-либо прорывов. Исследователи искали новые агенты и разные комбинации, которые бы могли существенно повлиять на прогноз больных ДВКЛ, но истинных изменений в судьбе пациентов получить не удавалось: исследования комбинаций 1-й линии ДВКЛ, включая высокодозные схемы и новые молекулы, не показали преимуществ перед схемой R-CHOP.

Отсутствие новых подходов отмечалось на фоне острой в них необходимости, поскольку только они могли сохранить жизнь значимой части пациентов с ДВКЛ: около 40% рецидивируют или рефрактерны к текущей стандартной терапии ДВКЛ 1-й линии [5], в то время как пациенты с рецидивом и рефрактерным течением ДВКЛ имеют крайне неблагоприятный прогноз – ОВ составляет в среднем 6 мес [6]. Впервые за последние 20 лет об улучшении ОВ и выживаемости без прогрессирования (ВБП) заговорили в связи с появлением результатов применения иммуноконъюгата полатузумаба ведотина. Это знаковое событие, новый препарат с новым механизмом действия.

Полатузумаб ведотин – таргетный препарат, анти-CD79b иммуноконъюгат для терапии ДВКЛ. Он зарегистрирован в России в 2020 г. для лечения в комбинации с бендамустином и ритуксимабом взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной (р/р) ДВКЛ, которые не являются кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. К настоящему времени получены результаты двух исследований – POLARIX и GO29365, в ходе которых исследователи оценивали эффективность и безопасность применения схем с включением полатузумаба ведотина в 1-й и последующих линиях терапии ДВКЛ.

Многообразие ДВКЛ: морфологическая и иммуногистохимическая дифференциальная диагностика

Обзор выступления профессора Аллы Михайловны Ковригиной

Расширение возможностей морфоиммунологических и молекулярных исследований позволило идентифицировать ДВКЛ, неуточненную (NOS), без дополнительного уточнения как самую многообразную, являющуюся источником новых подтипов. Классификация ДВКЛ, в зависимости от используемого диагностического инструмента, включает молекулярные подтипы (GCB-, ABC-, неклассифицируемые), иммуногистохимические подварианты (GCB-, non-GCB-), а также выделяет double-expressor: C-MYC+, Bcl-2+ лимфому.

Кроме того, на сегодняшний день мы знаем, что сущес- твует группа ДВКЛ NOS CD5-позитивных, составляющих 5–10% случаев, и CD30-позитивных ДВКЛ NOS, составляющих 10–20% случаев (MYC-) с достаточно благоприятным прогнозом. Выделена также группа ДВКЛ NOS с экспрессией белка cyclin D1, встречающаяся в 1–15% случаев, значение которой будет уточнено в дальнейшем.

Классификация ВОЗ 2017 г. выделяет как минимум 14 вариантов В-крупноклеточных лимфом (ВКЛ) [7]:

• ДВКЛ, богатая Т-клетками/гистиоцитами;
• первичная ДВКЛ центральной нервной системы;
• первичная кожная ДВКЛ, leg type;
• вирус Эпштейна–Барр (EBV)+ ДВКЛ NOS;
• ДВКЛ, ассоциированная с хроническим воспалением;
• фибрин-ассоциированная ДВКЛ;
• лимфоматоидный гранулематоз III стадии;
• первичная медиастинальная (тимическая) ВКЛ;
• внутрисосудистая ВКЛ;
• ВКЛ, ALK+;
• плазмобластная лимфома;
• первичная лимфома серозных полостей;
• HHV-8+ ДВКЛ, NOS;
• высокоагрессивная B-клеточная лимфома с реаранжировкой MYC и Bcl-2 и/или Bcl-6 (крупноклеточная морфология).

Многообразие и крайне затруднительная дифференциальная диагностика ДВКЛ NOS, требующая использовать разные современные методики, наглядно продемонстрированы на клинических примерах.

Морфологическое, иммуногистохимическое и цитогенетическое исследования в первом представленном случае позволило провести дифференциальную диагностику с мантийноклеточной лимфомой и классифицировать диагноз как ДВКЛ, non-GCB-тип, CD5+, CyclinD1+, комплексный кариотип с делецией гена TP53. Это действительно крайне редкая ситуация, еще в 2008 г. описаны случаи с экспрессией белка CyclinD1, в большинстве клеток без реаранжировки гена CyclinD1. В 2014 г. проанализированы данные по клиническому течению заболевания и не выявлено различий между ДВКЛ CyclinD1+ и CyclinD1-. В последние годы появляются редкие данные о том, что эта проблема действительно актуальна, обсуждается возможное выделение лимфомы серой зоны между плеоморфным вариантом мантийноклеточной лимфомы и ДВКЛ или выделение нового варианта Double-hit лимфомы. Описаны случаи ДВКЛ с реаранжировкой генов bcl-2 и bcl-6, причем это не композитная лимфома, она не содержит новых морфологических участков, это единый субстрат.

Другой клинический случай столь же сложен с позиций дифференциально-диагностического ряда и включал фолликулярную лимфому педиатрического типа, фолликулярную лимфому цитологического типа 3В и ВКЛ с реаранжировкой IRF4. В такой ситуации необходимо проведение FISH-исследования: R-Bcl-6, R-IRF4, R-Bcl-2.

Морфологический субстрат в третьем примере представлен картиной «звездного неба», но при этом исключительно крупноклеточной морфологией. Выявлена реаранжировка гена MYC. Такая лимфома, с беркиттоподобной визуальной картиной, но при этом крупноклеточной морфологией, оказалась ДВКЛ типа GCB, с высокой пролиферативной активностью, single hit MYC-R, которая составляет менее 1% случаев.

Субстрат опухоли четвертого представленного пациента состоял из крупных клеток, с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, активным микроокружением. В этом случае речь шла о ДВКЛ NOS EBV-позитивной, морфологические характеристики которой отличались при первичной диагностике и при повторной биопсии в рецидиве.

Представленные проф. А.М. Ковригиной клинические примеры ярко и наглядно демонстрируют многообразие ДВКЛ NOS, сложности дифференциальной диагностики и открывают возможности дальнейшей систематизации накопленных знаний.

Появление иммуноконъюгатов. Полатузумаб ведотин в терапии на этапе рецидива или рефрактерности ДВКЛ

Обзор выступления профессора Гаяне Сепуговны Тумян

Проф. Г.С. Тумян начала свое выступление с клинического случая.

Пациент 38 лет, в апреле 2017 г. диагностирована ДВКЛ IIIA стадии, тип non-GCB. Коэкспрессия белков не выявлена, индекс пролиферативной активности Ki67 ~70%. По позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) – распространенный процесс по обе стороны диафрагмы. Все укладывалось в картину «классической» ДВКЛ. Пациент входит в группу промежуточного риска, оснований для интенсификации лечения нет.

• 1-я линия терапии (06–10.2017) – стандартное лечение в виде 6 циклов R-CHOP. В марте 2018 г. развился ранний рецидив заболевания.
• 2-я линия терапии (04–05.2018) – 3 цикла R-IGEV. В июне 2018 г. по данным ПЭТ/КТ незначительное уменьшение размеров и метаболической активности и появление нового забрюшинного лимфоузла (л/у).
• 3-я линия терапии (08–09.2018) – 2 цикла R-DHAP. По ПЭТ/КТ от 11.2018 появление новых зон вовлечения в надключичных л/у слева, в печени.
• 4-я линия терапии (01–03.2019) – 2 цикла R-ICE. По ПЭТ/КТ от 04.2019 полный метаболический ответ с наличием резидуальных забрюшинных л/у. В мае 2019 г. провели мобилизацию и сбор гемопоэтических стволовых клеток крови и подготовку к высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ с аутоТГСК). В июне 2019 г. – прогрессирование с поражением забрюшинных л/у.
• 5-я линия терапии (07–09. 2019) – 3 цикла R2 (леналидомид + ритуксимаб). По ПЭТ/КТ от 10.2019 выявлено увеличение размеров и накопление радиофармпрепаратов в забрюшинных л/у.

Выбор дальнейшей тактики лечения в такой ситуации – трудная задача. Применение иммуноконъюгата может рассматриваться в качестве возможной опции.

• 6-я линия терапии (06–10.2020) – 6 циклов полатузумаба ведотина (Pola) + бендамустина + ритуксимаба (Pola+BR). Получен полный метаболический ответ. Далее по решению экспертов пациент получил еще 2 дополнительных введения полатузумаба ведотина в монорежиме в ноябре и декабре 2020 г. В марте 2021 г. проведена ВДХТ с аутоТГСК без значимых осложнений. К апрелю 2022 г. сохраняется полный метаболический ответ (18 мес+).

Иммуноконъюгаты (антитело-лекарственные конъюгаты) – это отдельная группа препаратов, которые состоят из трех основных компонентов – моноклонального антитела (МКА), линкера и цитотоксического агента (рис. 1). Иммуноконъюгаты осуществляют доставку высокоцитотоксических агентов непосредственно к опухолевым клеткам, не затрагивая другие делящиеся клетки в организме. Способ сборки компонентов также имеет решающее значение для эффективности препарата. МКА связывается со специфическими белками, входящими в состав рецептора на поверхности опухолевых клеток, и запускает процесс внедрения в них цитотоксического агента, который обладает выраженным противоопухолевым действием в сочетании с высокой токсичностью, которая не позволяет применять его в монорежиме.

Рис. 1. Структура иммуноконъюгата. Антитело-линкер-цитотоксический компонент.

Благодаря такому процессу достигается максимальная гибель опухолевых клеток, в то время как воздействие на нормальные клетки сводится к минимуму. В отличие от традиционной химиотерапии (ХТ), действующей неизбирательно и поражающей в том числе здоровые клетки, антитело-лекарственные конъюгаты нацелены на конкретные клетки – молекулярные мишени. Целью применения иммуноконъюгатов является значительное увеличение терапевтического окна по сравнению с ХТ и лучевой терапией. Каждый из компонентов структуры иммуноконъюгата, а также соответствующий опухолевый антиген (АГ) должны соответствовать определенным характеристикам.

Требования к АГ:

• Не должен экспрессироваться на других органах и тканях (уменьшение нецелевой токсичности).
• Должен быть опухоль-специфичным.
• Плотность на опухоли должна быть высокой (примерно 10×3–10×9).
• После связывания должна произойти быстрая интернализация АГ – открепление (эндоцитарные свойства мишени).
• Должен иметь минимальную секрецию в кровотоке.
• Может не обладать какой-либо функциональной активностью (хотя такие свойства способны давать дополнительные терапевтические преимущества).

В настоящее время существует несколько АГ-мишеней, являющихся привлекательными для создания к ним МКА и иммуноконъюгатов в контексте терапии злокачественных лимфом. К ним относятся, в частности, CD19, CD22 и CD79b, у которых высока частота экспрессии на поверхности В-клеток при ДВКЛ.

Требования к МКА:

• Должно иметь высокую аффинность.
• Химерное, лучше гуманизированное.
• Желательно, чтобы МКА не относилось к субклассу IgG3 – для обеспечения быстрого клиренса.

Линкер является связующим звеном между МКА и цитотоксическим агентом. Требования к линкеру:

• Должен быть стабильным при циркуляции, эффективно высвобождаться после интернализации, чтобы цитотоксический агент начал работать.
• Расщепляемые линкеры содержат сайт, расположенный между препаратом и местом прикрепления МКА, где происходит расщепление; расщепление может происходить по-разному (гидролиз, ферментативное расщепление амидных связей или восстановительное расщепление дисульфидных связей). Эти процессы происходят в эндосомах или лизосомах.
• Нерасщепляемые линкеры более стабильны при циркуляции, требуют полной лизосомальной протеолитической деградации МКА для высвобождения препарата.

Требования к цитотоксическому агенту:

• Должен обладать цитотоксической активностью в субнаномольном диапазоне.
• Должен содержать функциональную группу, обеспечивающую успешную конъюгацию с АГ.
• Должен быть растворимым и стабильным в физиологических условиях.

Ингибиторы полимеризации тубулина и ДНК-повреждающие агенты – это варианты цитотоксических агентов. К ингибиторам полимеризации тубулина относятся монометил- ауристатин Е (ММАЕ) и F (MMAF). ММАЕ является мембранопроницаемым, что позволяет ему диффундировать в межклеточное пространство и поражать соседние с опухолью клетки («уничтожение свидетеля»). Поскольку MMAF более гидрофилен и плохо проникает через мембраны, его эффективность ниже. К ДНК-повреждающим агентам относятся мощные противоопухолевые синтетические антибиотики – дуокармицин, калихеамицин, пирролобензодиабепин.

В настоящее время ведутся клинические исследования четырех иммуноконъюгатов для лечения В-клеточных опухолей. Мишенью брентуксимаба ведотина является АГ CD30. Этот препарат зарегистрирован для лечения р/р CD30+ лимфомы Ходжкина и р/р анапластической крупноклеточной лимфомы¹. АГ CD19 является мишенью исследуемого препарата лонкастуксимаб тесирин. CD19 относится к привлекательным мишеням, поскольку он экспрессируется на всех этапах дифференцировки В-клеток. В настоящее время этот препарат еще не зарегистрирован. Мишень инотузумаба озогамицина – АГ CD22. Этот препарат зарегистрирован для лечения пациентов с р/р СD22+ В-клеточным острым лимфобластным лейкозом из клеток-предшественников². Мишень CD79b является перспективной для разработки терапии при ДВКЛ, поскольку широко распространена – встречается на более чем 95% В-клеток. Полатузумаб ведотин – иммуноконъюгат анти-CD79b МКА с ММАЕ для лечения ДВКЛ – стал поводом для более развернутого дальнейшего рассказа в ходе симпозиума.

Полатузумаб ведотин – CD79b-таргетный антитело-лекарственный конъюгат, который доставляет мощный антимитотический агент MMAE к В-клеткам, что приводит к гибели опухолевых клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из ММАЕ, ковалентно связанного с гуманизированным МКА (IgG1) посредством расщепляемого линкера. МКА обладает высокой аффинностью и селектив- ностью к CD79b, который расположен на поверхности рецепторов B-клеток (CD79b экспрессируется в более чем 95% случаев ДВКЛ). Механизм действия иммуноконъюгата понятен (рис. 2). Полатузумаб ведотин взаимодействует с CD79b-компонентом В-клеточного рецептора, присутствующим исключительно на В-клетках, и погружается в клетку. Линкер расщепляется, что обеспечивает поступление ММАЕ внутрь клетки, и, в свою очередь, связывается с микротрубочками. ММАЕ ингибирует полимеризацию микротрубочек, что приводит к гибели делящихся клеток путем ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза.

Рис. 2. Механизм действия полатузумаба ведотина³ [8–12].

Проф. Г.С. Тумян представила результаты исследования II фазы GO29365, целью которого явилось сопоставление эффективности и без- опасности комбинации Pola+BR и схемы BR при р/р ДВКЛ. Первые результаты исследования опубликованы в 2020 г. [13]. Первичная конечная точка (II фаза): частота полного ответа по данным ПЭТ в соответствии с модифицированными критериями Лугано.

Пациенты рандомизированы в 2 группы (рис. 3). Полатузумаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг в комбинации с BR в сравнении с терапией только BR увеличил более чем в 2,5 раза ВБП и более чем в 2 раза ОВ (рис. 4, 5). CD79b экспрессируется практически на всех В-лимфоцитах, он является универсальной мишенью. Поэтому иммуноконъюгат с анти-CD79b эффективен как при АВС-, так и при GCB-типе ДВКЛ, т.е. возможность его применения не зависит от клеточного происхождения опухоли и не требует предварительного тестирования или молекулярных исследований. Общий ответ в группе полатузумаба ведотина + BR достоверно выше по сравнению с группой BR (рис. 6).

Рис. 3. GO29365: дизайн исследования II фазы [13].

Рис. 4. GO29365: влияние полатузумаба ведотина на ВБП [13].

Рис. 5. GO29365: влияние полатузумаба ведотина на ОВ [13].

Рис. 6. GO29365: эффективность терапии в зависимости от клеточного происхождения опухоли [13].

В исследовании II фазы GO29365 у комбинации Pola+BR установлен приемлемый профиль безопасности (табл. 1). Имеют место умеренные гематологическая токсичность, фебрильная нейтропения. Собственный опыт применения полатузумаба ведотина экспертом подтверждает эти данные: препарат хорошо переносится, нейтропения хорошо корригируется с помощью применения колониестимулирующих факторов.

В 2022 г. опубликованы данные ответа на терапию Pola+BR в расширенной когорте пациентов (n=152) [14]. Анализ подгрупп в когортном исследовании также показал эффективность комбинации полатузумаба ведотина с BR в разных популяциях пациентов, включая пациентов высокого риска, вне зависимости от количества ранее проведенных линий терапии. Результаты, опубликованные в 2020 и 2022 г., сопоставимы: у группы Pola+BR частота объективного ответа и медиана длительности ответа совпали (табл. 2). По мнению проф. Г.С. Тумян, результаты, полученные в клиническом исследовании, соответствуют реальной клинической практике.

Вернувшись к клиническому случаю пациента 38 лет с р/р ДВКЛ, у которого после применения 6-й линии терапии, включавшей комбинацию полатузумаб ведотин + BR, достигнута стойкая ремиссия и получена возможность аутотрансплантации, проф. Г.С. Тумян отметила, что в настоящее время в рекомендациях Национальной комплексной онкологической сети полатузумаб ведотин также рассматривается в качестве мостика между медикаментозной терапией и аутологичной или аллогенной трансплантацией.

Это связано с эффективностью и низкой токсичностью препарата, он дает возможность выиграть время, для того чтобы подвести больного к следующему этапу лечения. Сейчас полатузумаб ведотин зарегистрирован в комбинации с бендамустином и ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с р/р ДВКЛ, которые не являются кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. И чем раньше, с точки зрения линий терапии, начать использовать полатузумаб ведотин, тем большее число полных ремиссий достигается и длительнее эффект от терапии согласно данным исследований и реальной практики.

Представляют интерес и перспективные будущие возможности в лечении ДВКЛ. К ним относятся:

• иммуноконъюгат лонкастуксимаб тезирин (конъюгат CD19 с пирролобензодиабепином) – еще изучается;
• МКА: анти-CD19(IgG1) гуманизированное МКА тафаситамаб (MOR208) – активно изучается;
• биспецифические антитела: анти-CD3/CD20 МКА мосунетузумаб, глофитамаб, эпкоритамаб;
• CAR-T-клеточная терапия.

Подводя итоги, профессор Г.С. Тумян перечислила следующие важные положения:

• Больные с рецидивом ДВКЛ имеют крайне неблагоприятный прогноз.
• Стандартом 2-й линии терапии у молодых является ВДХТ с аутоТГСК, но выполнить ее удается менее чем у 30% больных, при этом 3-летняя бессобытийная выживаемость в неблагоприятной группе составляет примерно 20%.
• В случае рецидива после аутоТГСК или невозможности ее выполнения реальных терапевтических опций не было долгое время. Новые препараты и клеточные технологии или только проходят исследования, или недос- тупны в Российской Федерации (CAR-T-клеточная терапия).
• Иммуноконъюгаты демонстрируют высокую эффективность и низкую токсичность, что позволяет их рассматривать как платформу для будущих комбинаций в терапии ДВКЛ.
• Полатузумаб ведотин представляется эффективным, обладающим управляемым профилем безопасности и доступным препаратом, который может изменить стандарты лечения рецидивов ДВКЛ.

Первая линия терапии ДВКЛ. Что нас ждет

Обзор выступления проф. Вадима Вадимовича Птушкина

Начало выступления было посвящено ретроспективе терапии ДВКЛ и поиска новых решений, позволяющих улучшить перспективы больных. В истории терапии ДВКЛ за последние десятилетия имели место два крупных успеха: разработка в 1960-х гг. схемы CHOP, на фоне применения которой долговременная выживаемость составляла около 30%, и использование ритуксимаба, дополнение которого к схеме CHOP подняло долговременную выживаемость пациентов еще примерно на 25%.

За последние 20 лет предприняты многочисленные попытки разработать новые препараты и добавить к схеме R-CHOP новые агенты (обинутузумаб, леналидомид, ибрутиниб) в терапии 1-й линии ДВКЛ, однако исследования не продемонстрировали существенных преимуществ. Причина неуспеха кроется в высокой гетерогенности ДВКЛ. Расшифровка большинства поломок стала возможной благодаря современным возможностям исследования структуры ДНК. Было как минимум 3 попытки формирования кластеров из полученных данных: по путям активации, по поломкам, по дефектам конкретных генов. Группы исследователей из Великобритании и США получили сходные результаты по кластеризации основных клеточных поломок и путей активации. Оказалось, что внутри кластеров чувствительность к терапии сильно разнится, есть благоприятные и неблагоприятные подтипы.

Стало также понятно, что применение таргетных препаратов с учетом активации конкретного патологического пути при конкретном подтипе может повысить эффективность терапии. При этом важно не только выбирать препараты исходя из конкретного подтипа опухоли, но и комбинировать их прецизионным образом. Впервые этот подход при ДВКЛ опробован китайскими учеными в исследовании Guidance-01 [15]. Это первое исследование II фазы, учитывающее генетические подтипы и дополняющее стандартную терапию R-CHOP таргетным препаратом, исходя из потенциального эффекта. Полученные результаты сопоставлялись с историческими данными. Пять режимов R-CHOP-Х способны привести к стойкой ремиссии с управляемыми побочными эффектами. Исследование достигло первичной конечной точки – полного ответа, однако подбор терапии был достаточно сложным, поскольку учитывалось множество параметров.

Более простой путь – это, например, использование в перспективе CAR-Т-терапии, направленной на АГ CD19. В исследовании II фазы ZUMA-12 аксикабтагена силолейсела в 1-й линии терапии пациентов с ВКЛ высокого риска удалось достичь почти 90% уровня объективного ответа, 78% полных ремиссий, неплохого результата беспрогрессивной выживаемости и ОВ, при том что в исследование включили пациентов сверхнеблагоприятного прогноза [16]. Часть пациентов погибли в результате прогрессии заболевания и развития нежелательных явлений: CAR-Т-терапия имеет существенную токсичность.

Альтернативный вариант – это применение при ДВКЛ биспецифических антител, которые воздействуют на разные активные иммунные клетки. Особенностью биспецифических антител является способность соединять АГ на опухолевой клетке не только с лимфоцитами, которых недостаточно, но и с макрофагами, Т-лимфоцитами, NK-клетками, гранулоцитами. Важно, что биспецифические антитела могут комбинироваться со стандартной ХТ.

На текущий момент CAR-Т-клеточная терапия и биспецифические антитела не зарегистрированы на территории РФ.

Иммуноконъюгаты в терапии 1-й линии ДВКЛ

Активно обсуждаемый в последние годы вариант 1-й линии терапии – это добавление полатузумаба ведотина к стандартной терапии. Для уточнения эффекта пациентам с ДВКЛ проводят исследование III фазы POLARIX [17]. Это большое (почти 900 пациентов) международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, дизайн которого приведен на рис. 7. Представительство и сопоставимость по факторам риска в группах пациентов одинаковы. Важно, что впервые за долгие годы получено четкое статистически значимое снижение риска прогрессирования, рецидива или смерти на 27% (рис. 8).

Рис. 7. POLARIX: дизайн исследования [17].

Рис. 8. POLARIX: ВБП по оценке исследователей [17].

Ранее при терапии самыми разными таргетными препаратами такого эффекта достичь не удавалось. Очень важно, что переносимость в группе полатузумаба ведотина + R-CHP оказалась лучше, чем в группе R-CHOP, а профиль безопасности в обеих группах сопоставим (табл. 3). Однофакторный анализ исследования POLARIX показал, что все группы пациентов имеют преимущество от комбинации полатузумаб ведотин + R-CHP (Pola-R-CHP): улучшение показателей ответа и выживаемости, независимо от подтипа опухоли и молекулярного профиля.

Основным выводом исследования стало обоснование использования схемы Pola-R-CHP у первичных пациентов с ДВКЛ.

В.В. Птушкин привел мнение главного исследователя POLARIX проф. Херве Тилли: «ДВКЛ является агрессивным заболеванием, и, несмотря на непрерывные исследовательские усилия, за последние 20 лет на передовой достигнуты ограниченные успехи в лечении. Результаты исследования POLARIX представляют собой важный прогресс, дающий надежду людям с этим заболеванием». Преимущества в 1-й линии терапии ДВКЛ, вероятно, более позитивно повлияют на нагрузку, связанную с болезнью, а также исходы дальнейшей терапии.

Заканчивая свое выступление, проф. В.В. Птушкин перечислил следующие ключевые позиции:

• По-прежнему существует значительная неудовлетворенная потребность в 1-й линии ДВКЛ: примерно 60% пациентов излечиваются, но все еще примерно 40% рецидивируют или рефрактерны к текущей терапии.
• Важнейший фактор успеха в достижении целей лечения – использовать наиболее эффективные препараты уже в 1-й линии терапии ДВКЛ.
• POLARIX (Pola+R-CHP) – это первое за 20 лет исследование, показавшее пользу по сравнению с R-CHOP без дополнительной токсичности, что потенциально может переопределить стандарт терапии 1-й лини ДВКЛ.
• Продолжаются исследования новых классов препаратов: иммуноконъюгатов, биспецифических антител, CAR-T-терапии.

Подводя итоги заседания, академик И.В. Поддубная отметила, что многие возможности сегодняшнего дня пока еще находятся на уровне научного и клиничес- кого интереса, в I и II фазах клинических исследований. В то же время существует реальная возможность пересмотреть стандарты терапии ДВКЛ и включить в нее препарат из нового класса иммуноконъюгатов. Полатузумаб ведотин зарегистрирован по показаниям – рецидив и рефрактерные формы ДВКЛ, а результаты исследования POLARIX могут служить основанием для расширения показаний к применению полатузумаба ведотина у ранее нелеченных больных.

¹Согласно инструкции по медицинскому применению препарата Адцетрис в РФ. Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/drugs/adcetris-77098. Ссылка активна на 25.05.2022.

²Согласно инструкции по медицинскому применению препарата инотузумаб озогамицин в РФ. Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/active-substance/inotuzumab-ozogamicin-3932. Ссылка активна на 25.05.2022.

³Инструкция по медицинскому применению препарата полатузумаб ведотин, ЛП-006599. Режим доступа: https://www.roche.ru/content/dam/rochexx/roche-ru/roche_russia/ru_RU/Instructions/polivy-2021-05-25.pdf/ Ссылка активна на 25.05.2022.

Дополнительные файлы

Доп. файлы

Действие

1. JATS XML

Скачать

2. Рис. 1. Структура иммуноконъюгата. Антитело-линкер-цитотоксический компонент.

Скачать (65KB)

Метаданные

3. Рис. 2. Механизм действия полатузумаба ведотина3 [8–12].

Скачать (169KB)

Метаданные

4. Рис. 3. GO29365: дизайн исследования II фазы [13].

Скачать (53KB)

Метаданные

5. Рис. 4. GO29365: влияние полатузумаба ведотина на ВБП [13].

Скачать (141KB)

Метаданные

6. Рис. 5. GO29365: влияние полатузумаба ведотина на ОВ [13].

Скачать (147KB)

Метаданные

7. Рис. 6. GO29365: эффективность терапии в зависимости от клеточного происхождения опухоли [13].

Скачать (94KB)

Метаданные

8. Рис. 7. POLARIX: дизайн исследования [17].

Скачать (247KB)

Метаданные

9. Рис. 8. POLARIX: ВБП по оценке исследователей [17].

Скачать (74KB)

Метаданные