Diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma: problem state in Russia

Full Text

Введение

Тенденция к неуклонному росту заболеваемости неходжкинскими лимфомами (НХЛ) во всем мире и быстро меняющийся ландшафт лечения с внедрением инновационных опций требуют актуализации эпидемиологических данных. В 2022 г. в России число взрослых пациентов, взятых на учет с впервые в жизни установленным диагнозом НХЛ, достигло 14 798 с уровнем одногодичной летальности 17,4% [1]. Ежегодно в России диагностируется примерно 3 тыс. первичных случаев диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) [2]. После проведения стандартной иммунохимио- терапии (ИХТ) 1-й линии (R-CHOP) около 60% пациентов с ДВККЛ достигают длительной ремиссии (ДР) с потенциалом излечения [3]. К сожалению, возникновение рецидива или констатация рефрактерности заболевания у оставшихся 40% больных обусловливает крайне неблагоприятный прогноз с медианой общей выживаемости (ОВ) около 6 мес, с тенденцией к ее уменьшению с каждой последующей линией терапии (ЛТ) [4]. Так, например, медиана ОВ на 3-й и последующих ЛТ у пациентов с ДВККЛ составляет 4,4 мес [5].

Количество впервые выявленных случаев фолликулярной лимфомы (ФЛ) в России составляет до 2 тыс. в год. К сожалению, биология приведенного индолентного варианта НХЛ подразумевает непрерывно рецидивирующее течение у подавляющего большинства пациентов. При этом анализ реальной практики терапии ФЛ показывает, что число пациентов, получающих каждую последующую ЛТ, значительно сокращается. Так, 1-ю линию получают 92% всех первично диагностированных пациентов с ФЛ, 2-ю - 37% популяции, получившей 1-ю, каждую последующую линию терапии проводят половине больных от предыдущей ЛТ (например, 3-ю – 49%, 4-ю – 52%, 5-ю – 54%). В итоге 3 и более линий терапии получают всего 17% от общей популяции [6].

Инициальная терапия ФЛ включает использование моноклональных анти-CD20-антител в монорежиме или, как правило, в комбинации с цитостатическими агентами (CVP, CHOP, бендамустином) и/или лучевой терапией при локальных стадиях. Длительность первой ремиссии определяет дальнейший прогноз для пациента. Так, в случае развития рецидива в первые 24 мес (POD24) от начала 1-й ЛТ 5-летняя ОВ снижается с 90 до 50% [7]. Терапия пациентов с рецидивами ФЛ также представляет большую проблему, особенно в 3-й и последующих ЛТ, где полного ответа удается достичь только у каждого 5-го пациента, а медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составляет около 10 мес [8]. Возможности стандартной ИХТ уже ко 2-му рецидиву зачастую исчерпаны, прогноз заболевания неблагоприятен, а эффективных лечебных опций крайне мало.

Следует отметить, что в России отсутствует централизованный регистр лимфопролиферативных заболеваний, позволяющий детально анализировать эпидемиологические данные по отдельным нозологическим единицам.

Цель исследования – получение объективных данных по заболеваемости, клиническому течению, эффективности терапии при наиболее частых вариантах НХЛ в повседневной практике в России.

Материалы и методы

С февраля по март 2023 г. в онлайн-анкетировании приняли участие 130 медицинских специалистов из 30 регионов Российской Федерации. Исследование, посвященное вопросам эпидемиологии и терапии НХЛ (ДВККЛ и ФЛ) в России, проведено путем онлайн-анкетирования с помощью системы CAWI (Computer Assisted Web Interviewing) компанией Mar Consult при активном участии общества онкогематологов.

Критериями включения медицинских специалистов в анкетирование являлись подтвержденная специальность в области гематологии или онкологии, стаж работы от 5 лет, наличие опыта в терапии пациентов с ДВККЛ и ФЛ.

Анкетирование осуществлено для получения данных о текущих тенденциях в диагностике и лечении НХЛ, а также в целях анализа взглядов медицинских экспертов на современные методы терапии. С учетом обширного объема информации, собранного за указанный период, применены различные статистические методики обработки полученных данных.

Для анализа параметров использованы методы описательной статистики, включая оценку распределения признака и расчет медианы. Кроме того, проведен анализ наиболее часто назначаемых опций терапии с последующей визуализацией полученных результатов с применением диаграммы Sankey plot для иллюстрации сложных взаимосвязей и потоков между различными переменными в исследовании. Приведенный метод позволяет эффективно демонстрировать динамику и взаимодействие факторов, подчеркивая ключевые составляющие в полученных данных. Методы статистического анализа позволили выявить важные закономерности и тенденции в представленных результатах, обеспечивая основу для интерпретации данных и формирования выводов.

Результаты

Среди 130 медицинских специалистов гематологами являлись 64%, онкологами – 36%. Средний стаж работы респондентов составил 15 лет, почти 1/2 (49%) опрошенных работали врачами круглосуточного стационара, 26% – врачами дневного стационара, а 1/4 (25%) представляли амбулаторное звено специализированной помощи пациентам с НХЛ.

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома

Согласно полученным 130 интервью за последние 12 мес под наблюдением врачей находились 5689 пациентов с НХЛ, из которых на долю ДВККЛ приходилось 3158 (56%) больных. Из всех пациентов с ДВККЛ диагноз впервые установлен в 1990 (63%) случаях, а 1168 (37%) больных наблюдались по поводу рецидива заболевания или рефрактерного течения (р/р); рис. 1.

 

Рис. 1. Структура пациентов с ДВККЛ, %: а – распределение пациентов в зависимости от статуса заболевания на момент проведения опроса; b – распределение вновь выявленных пациентов в зависимости от инициальной тактики ведения; c – распределение пациентов с р/р заболевания в зависимости от ЛТ. Под наблюдением участников опроса за последние 12 мес находились 3158 пациентов с ДВККЛ.

Fig. 1. Structure of patients with DLBCL, %: A – distribution of patients depending on the disease status at the time of the survey; b – distribution of newly diagnosed patients depending on the initial management tactics; c – distribution of patients with relapse/refractory disease (RD) depending on LT. Over the last 12 months, 3,158 patients with DLBCL were observed by the survey participants.

 

В результате исследования диагностического материала в реальной российской клинической практике (КП) только у 119 (21%) пациентов установлен диагноз неспецифицированной ДВККЛ (ДВККЛ NOS). При ДВККЛ NOS в 37% с помощью иммуногистохимии (ИГХ) установлен подтип GCB, в 32% случаев – подтип non-GCB, без уточнения ИГХ-подтипа ДВККЛ NOS остались 1/3 (31%) пациентов. Так, 8 врачей из разных городов констатировали, что в их лечебном учреждении больным не уточняется тип ДВККЛ из-за проблем с диагностикой.

Для оценки прогноза течения ДВККЛ и выбора адекватной терапии подавляющее большинство (92%) опрошенных российских врачей используют прогностические шкалы оценки риска раннего прогрессирования (РРП), при этом в 88% случаев предпочтение отдается стандартному международному прогностическому индексу (МПИ), включающему 5 факторов РРП: возраст старше 60 лет, III–IV стадии, статус ECOG 2 и более, повышение уровня лактатдегидрогеназы, вовлечение 2 экстранодальных зон и более [9]. По количеству неблагоприятных факторов почти 1/2 (48%) первичных пациентов с ДВККЛ отнесены к промежуточному/высокому РРП (3–5 баллов по МПИ).

Интересным представляется анализ портрета пациента с первым рецидивом ДВККЛ. Респонденты заполнили 97 дневников больных, получающих терапию по поводу р/р ДВККЛ в течение последних 12 мес.

Отмечается незначительное превалирование женщин над мужчинами – 53 и 47% соответственно. Популяция пациентов старше 60 лет составляет 40%, что говорит о небольшом преобладании лиц молодого возраста, при этом 37% больных приходится на возрастной диапазон 40–60 лет. На момент развития рецидива подавляющее большинство больных имеют генерализованный процесс (у 81% – III–IV стадии), почти в 1/2 (44%) случаев выявлены экстранодальные локализации, более чем у 1/2 (56%) этих пациентов исходный прогностический индекс соответствует промежуточному/высокому РРП (3–5 баллов по МПИ).

При развитии рецидива заболевания после 1-й ЛТ повторную биопсию с целью подтверждения рецидива ДВККЛ проводили только у 1/2 (55%) пациентов.

Сопутствующие заболевания присутствовали у 70% больных: на первом месте в перечне коморбидности – артериальная гипертензия (54%), на втором – сахарный диабет (26%), а также хроническая сердечная недостаточность (13%), заболевания печени (10%), почек (5%).

Перед началом лечения каждый врач совместно с пациентом должен определить цели предстоящей терапии. Для ДВККЛ целью 1-й ЛТ должно быть достижение полного ответа длительностью не менее 2 лет, что позволяет говорить о возможном излечении. И действительно, более 1/2 респондентов видят цель в излечении (37%) или в достижении ДР (19%). Достижение полного ответа в качестве цели 1-й ЛТ отметили 1/3 (33%) опрошенных гематологов и онкологов. Следует еще раз обратить внимание на то, что помимо достижения важно удержание полного ответа в течение не менее 2 лет. Только при таком сценарии вероятность возникновения рецидива ДВККЛ составляет всего порядка 5–6%, а выживаемость сопоставима с общепопуляционными данными [10, 11]. Для 2-й ЛТ превалирующим ответом стало достижение длительной безрецидивной выживаемости (27%), лишь 20% врачей рассчитывают на получение полного ответа. В корне меняются цели 3-й ЛТ пациентов с ДВККЛ, которые обусловлены нашей реальностью: большинство врачей видят цель лечения в стабилизации заболевания (28%) или в достижении любого ответа на проводимое лечение (23%); рис. 2.

 

Рис. 2. Цели, которые ставят перед собой врачи, при проведении 1, 2 и 3-й ЛТ ДВККЛ, %.

Fig. 2. Goals set by the doctors during the 1st, 2nd, and 3rd LTs for DLBCL, %.

 

Спектр наибольших сложностей в терапии больных ДВККЛ, по мнению респондентов, зависит от ЛТ. Так, при возможности мультивыбора в 1-й ЛТ 65% врачей наибольшую сложность видят в выборе варианта лечения для пациентов с высоким РП ДВККЛ. Примерно с такой же частотой (60%) респонденты отмечают низкую вероятность достижения полного ответа на доступных опциях. В 55% случаев специалисты считали низкой возможность проведения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) в случае развития рецидива заболевания. На 2-й ЛТ ситуация некоторым образом меняется: 68% респондентов видят проблему в низком уровне достижения полного ответа, 52% – в неблагоприятном прогнозе выживаемости, 50% врачей отмечают невозможность достижения ДР на доступных методах терапии. Для 3-й ЛТ на первый план выходит накопленная за предшествующие ЛТ токсичность, которую выделили 62% врачей, низкую вероятность достижения полного ответа считают проблемой 56% респондентов, а невозможность достижения ДР – 55% (рис. 3).

 

Рис. 3. Наибольшие сложности в терапии пациентов с ДВККЛ, которые видят врачи в 1, 2 и 3-й ЛТ, %.

Fig. 3. The greatest challenges in the treatment of patients with DLBCL in the 1st, 2nd, and 3rd LTs, %.

 

Согласно проведенному опросу за последние 12 мес среди пациентов с ДВККЛ 1-ю ЛТ получили 62%, 2-ю – 22%, 3-ю –10%, до последующих ЛТ дошли лишь единицы.

При анализе вариантов системной терапии (СТ), которую получают большинство пациентов с ДВККЛ на различных этапах лечения, следует отметить, что чуть больше половины (56%) в 1-й ЛТ получали классический режим R-CHOP, еще около 16% больных – R-CHOP-подобные режимы (R-CHOEP, R-miniCHOP, R-CNOP, R-CEOP и др.), высокоинтенсивные опции назначались всего лишь в 15% случаях, а оставшиеся 13% пациентов получали паллиативные схемы или лечение без моноклональных антител.

Несмотря на относительно молодую возрастную популяцию, 62% пациентов, находящихся на 2-й ЛТ, расцениваются лечащими врачами как не кандидаты для аутоТГСК. В 3-й ЛТ к не кандидатам для аутоТГСК респонденты относят подавляющее большинство больных – 78%.

Анализ вариантов назначаемого лечения во 2 и 3-й ЛТ для не кандидатов на аутоТГСК говорит об отсутствии стандарта терапии для данной популяции. Наиболее часто назначаемыми режимами во 2-й ЛТ являются BR, R-DHAP и R-GemOX, около 13% пациентов и в рецидиве продолжают получать R-CHOP-подобные режимы. Для 3-й ЛТ наиболее часто назначают схемы BR, R-GemOX и Pola-BR. Следует отметить, что в 12% случаев врачи отдают предпочтение таргетным препаратам off-label (рис. 4).

 

Рис. 4. Распределение режимов терапии ДВККЛ в зависимости от ЛТ, %.

Fig. 4. Distribution of DLBCL therapy regimens depending on LT, %.

 

При оценке реального времени развития рецидива/прогрессирования ДВККЛ наибольший риск приходится на первый год после окончания 1-й ЛТ. Так, по результатам опроса, 75% всех рецидивов зарегистрированы в первые 12 мес после окончания лечения, а 57% можно отнести к рефрактерности заболевания, поскольку они возникли в первые полгода после завершения 1-й ЛТ. При этом у подавляющего большинства (94%) прогрессирование произошло в течение 2 лет. Длительность ремиссии после 2-й ЛТ значительно короче, а у 95% пациентов она составляла не более одного года. У 33% возникла рефрактерность к выбранной схеме лечения, у 37% рецидив развился менее чем через 6 мес после завершения 2-й ЛТ (табл. 1), что может свидетельствовать о низкой эффективности стандартных опций 2-й ЛТ.

 

Таблица 1. Распределение пациентов с р/р ДВККЛ в зависимости от времени развития рефрактерности или наступления рецидива, %

Table 1.Distribution of patients with relapse/RD DLBCL by the time of refractory disease or relapse onset, %

Время наступления прогрессирования (рецидив/рефрактерность)	1-я ЛТ	2-я ЛТ
Рефрактерность к терапии	23	33
Рецидив до ٦ мес	34	37
Рецидив через ٦–١٢ мес после окончания терапии	18	25
Рецидив через ١–2 года после окончания терапии	19	5
Рецидив более чем через ٢ года после окончания терапии	4	0
Рецидив более чем через ٥ лет после окончания терапии	2	0

 

Одним из наиболее важных параметров, определяющих успех лечения, является длительность ремиссии. Подавляющее большинство (85%) опрошенных врачей считают, что по окончании 1-й ЛТ длительность ремиссии должна быть не менее 2 лет. После 2-й ЛТ 42% респондентов воспринимают длительность ремиссии в 1,5 года как достаточную, 41% опрошенных считают, что после 3-й ЛТ ремиссия должна длиться не менее года, а 32% врачей довольствуются 6-месячным периодом без признаков прогрессирования заболевания (рис. 5).

 

Рис. 5. Ожидаемая длительность ремиссии пациентов с ДВККЛ после разных ЛТ, %.

Fig. 5. The expected duration of remission in patients with DLBCL after different LTs, %.

 

Обсуждение ДВККЛ

Согласно международным данным пик заболеваемости ДВККЛ приходится на возраст старше 60 лет [12, 13]. Опрос врачей гематологов/онкологов показал, что отечественная популяция пациентов относительно молодая – превалируют лица <60 лет. На момент установления диагноза генерализованный процесс диагностируется у большинства (81%) пациентов, а в каждом четвертом случае выявляются экстранодальные очаги.

К сожалению, на диагностическом этапе в реальной российской КП всего в 21% первичных случаев установлен диагноз ДВККЛ NOS, что в корне отличается от мировых данных, которые свидетельствуют о тотальном превалировании данного варианта ВККЛ, составляющем >80% всех случаев [14]. Кроме того, следует отметить, что в 1/3 случаев иммуногистохимическое заключение не включает определение подтипа ДВККЛ NOS (GCB или non-GCB). Полученные данные свидетельствуют о том, что в реальной практике не уделяется должного внимания выделению пациентов с ДВККЛ NOS либо уровень диагностических процедур при анализе первичного биопсийного материала недостаточно высок. При рецидиве ДВККЛ повторную биопсию выполняют лишь 1/2 больных, хотя ее должны проводить всем.

Анализ эффективности проводимой терапии на основании опроса российских специалистов показал, что у 1/3 (33%) первичных пациентов развивается рецидив или выявляется рефрактерность к выбранным режимам терапии, что коррелирует с мировыми данными. К сожалению, опрос не включал в себя показатели летальности, что может искажать реальную оценку эффективности и безопасности проводимого лечения.

Наибольшую сложность в 1-й ЛТ подавляющее большинство (65%) врачей видят в выборе варианта лечения для пациентов с высоким РП ДВККЛ. Согласно мировым подходам МПИ действительно сохраняет свою актуальность и является прогностическим инструментом при ДВККЛ, применяемым большинством российских специалистов, согласно которому почти 1/2 (48%) наших пациентов может быть отнесена к промежуточному/высокому РРП. Кроме того, важно помнить о пациентах с double expressor лимфомой: наличие двойной гиперэкспрессии белков MYC (>40%) и BCL2 (>50%) ассоциируется с худшим прогнозом.

Аналогично реальной КП большинства стран мира R-CHOP является наиболее часто назначаемой опцией 1-й ЛТ. Однако ввиду неутешительного прогноза для пациентов с рецидивами ДВККЛ современный подход к инициальной терапии требует перехода от единого стандарта к риск-адаптированной стратегии. Так, для пациентов с высоким РП (МПИ 3–5 баллов) или с double expressor лимфомой независимо от МПИ опцией терапии может являться режим Pola-R-CHP (полатузумаб ведотин, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизолон). В исследовании POLARIX данный режим позволил снизить РП и смерти на 30% у больных с МПИ 3–5 баллов, на 40% – у пациентов с double expressor лимфомой [15].

Согласно проведенному опросу среди пациентов с ДВККЛ за последние 12 мес 1-ю ЛТ получили 62%, 2-ю – 22%, 3-ю – 10%. В единичных случаях использовались 4, 5-я и последующие ЛТ. Подобное распределение в очередной раз подтверждает крайне неблагоприятный прогноз, низкую выживаемость и отсутствие эффективных опций, которые можно предложить пациентам с рецидивами/рефрактерностью ДВККЛ.

Большинство пациентов с р/р ДВККЛ в России оцениваются как не кандидаты на проведение аутоТГСК, кроме того, доступность данной процедуры в реальной практике крайне ограничена – ее получают не более 10% больных [2]. У не кандидатов для аутоТГСК наиболее часто применяют Гемзар/платиносодержащие режимы, которые, к сожалению, не отличаются достаточной эффективностью. Кроме того, около 13% пациентов и в рецидиве продолжают получать R-CHOP-подобные режимы, что недопустимо в отношении р/р ДВККЛ и не соответствует ни международным, ни отечественным клиническим рекомендациям. Новый вариант терапии для не кандидатов на аутоТГСК – режим Pola-BR – вошел в тройку наиболее активно применяемых опций лишь в 3-й ЛТ ДВККЛ. При таком подходе невозможно рассчитывать на оптимальную эффективность данного режима, т.к. его использование во 2-й ЛТ может в 2 раза увеличить ОВ (18,4 мес против 9,5 мес при применении в 3-й и последующих ЛТ) [16]. Факт применения в российской практике в 12% случаев таргетных препаратов off-label в очередной раз подтверждает острую необходимость в инновационных, высокоэффективных подходах для 3-й и последующих ЛТ у пациентов с ДВККЛ.

Фолликулярная лимфома

Среди 5689 пациентов с НХЛ, которые находились под наблюдением участников анкетирования за последние 12 мес, у 1309 (23%) выявлена ФЛ. Чуть более 1/2 этих пациентов – 738 (56%) – были первичными или впервые выявленными, а 571 (44%) человек находился на этапе лечения по поводу рецидива заболевания. Большинство (80%) вновь выявленных пациентов с ФЛ получили СТ, в то время как тактику «наблюдай и жди» предлагали лишь 17% (рис. 6).

 

Рис. 6. Распределение пациентов с ФЛ, находившихся под наблюдением респондентов за последние 12 мес, %: а – распределение пациентов в зависимости от статуса заболевания на момент проведения опроса; b – распределение вновь выявленных пациентов в зависимости от инициальной тактики ведения; c – распределение пациентов с р/р заболевания в зависимости от ЛТ. Под наблюдением участников опроса за последние 12 мес находились 1309 пациентов с ФЛ.

Fig. 6. Distribution of patients with FL managed by respondents over the past 12 months, %: a – distribution of patients depending on the disease status at the time of the survey; b – distribution of newly diagnosed patients depending on the initial management tactics; c – distribution of patients with relapse/RD depending on LT. Over the last 12 months, 1,309 patients with FL were observed by the survey participants.

 

По ЛТ все пациенты с рецидивами ФЛ распределены следующим образом: 69% получили 2-ю ЛТ, 24% – 3-ю, 6% – 4-ю, тогда как 5-ю ЛТ получили единичные пациенты (см. рис. 6).

В отличие от 1-й ЛТ, где ИХТ является стандартом лечения большинства больных с распространенными стадиями, терапия рецидивов ФЛ отличается большей гетерогенностью. Анализ распределения различных вариантов лечения в зависимости от ЛТ ФЛ представляет особый интерес. Согласно проведенному анализу в терапии рецидивов превалируют стандартные режимы ИХТ на основе ритуксимаба и обинутузумаба, однако доля подобных опций закономерно сокращается с каждой последующей ЛТ, составляя 68% во 2-й ЛТ, 51% – в 3-й, 33% – в 4-й. Монотерапию ритуксимабом применяют редко – в 1–6% случаев, что зависит от ЛТ. При этом с возрастанием ЛТ отмечается четкий тренд к увеличению применения chemo-free режимов: от 12% во 2-й ЛТ до 45% в 4-й. Кроме того, стоит также отметить значительную вариативность подходов к терапии начиная с 3-й ЛТ (рис. 7).

 

Рис. 7. Распределение режимов терапии рецидивов ФЛ в зависимости от ЛТ, %.

Fig. 7. Distribution of FL relapse treatment regimens depending on LT, %.

 

Прежде чем назначить тот или иной вариант лечения, целесообразно определить цели терапии с учетом клинических проявлений заболевания, характеристик и предпочтений пациента. В результате проведенного опроса удалось определить приоритетные цели врачей-респондентов для каждой планируемой линии. Так, при назначении лечения по поводу первого рецидива или прогрессирования большинство (58%) врачей рассчитывают на получение полного ответа, а к 4-й ЛТ качество жизни (КЖ) становится приоритетом для 56% опрошенных гематологов и онкологов. Что же касается 3-й ЛТ, то на этом этапе мнения врачей разделились в равных пропорциях: улучшение ОВ назвали 31%, получение любого ответа в виде полной или частичной ремиссии – 30%, увеличение времени до следующей терапии – 28% (рис. 8).

 

Рис. 8. Цели терапии рецидивов ФЛ в зависимости от этапа лечения, %.

Fig. 8. Relapse FL treatment goals depending on the treatment lines, %.

 

Высокая гетерогенность в выборе тактики для ≥3-й ЛТ ФЛ, а также указанные цели могут быть отчасти связаны с низкой удовлетворенностью эффективностью существующих подходов. Все респонденты отметили наличие трудностей при терапии ФЛ после второго рецидива. При этом среди ключевых проблем респонденты выделили низкую вероятность достижения полного ответа – 68%, большую долю пациентов с плохим прогнозом – 60%, неэффективность существующих опций – 51%, накопленную токсичность – 50% (рис. 9).

 

Рис. 9. Наибольшие сложности в ≥3 ЛТ ФЛ, %.

Fig. 9. The greatest challenges in ≥3 LTs FL, %.

 

С целью более глубокого анализа причин недостаточной эффективности терапии после второго рецидива интересным представляется анализ профиля пациента, получающего ≥3 ЛТ. В рамках проведенного опроса врачи заполнили дневники по 262 реальным пациентам с ФЛ, которые получали лечение в течение последних 12 мес по поводу второго и последующих рецидивов (≥3 ЛТ). Все пациенты были старше 18 лет, имели ФЛ 1-3A цитологического типа и получали лечение в рамках рутинной практики вне клинических исследований.

Для ФЛ характерна трансформация заболевания в более агрессивные гистологические варианты, поэтому согласно рекомендациям каждый рецидив/прогрессирование необходимо подтверждать морфоиммуногистохимическим исследованием опухолевой ткани. Согласно нашему опросу повторную биопсию после каждого рецидива ФЛ выполняли менее чем в половине (44%) случаев.

Среди пациентов с ФЛ, получивших ≥3 ЛТ, превалируют лица женского пола (62%) с медианой возраста на момент постановки диагноза 55 лет (старше 60 лет – 41%). В дебюте заболевания у данной категории пациентов часто выявляются генерализованные стадии – у 75% (III стадия – у 46%, IV – у 29%), В-симптомы – у 59%, большая опухолевая масса bulky – у 36%. Весьма интересен факт частого выявления 3A цитологического типа ФЛ у этих пациентов, который определялся в половине (50%) случаев. Согласно международному прогностическому индексу, разработанному для ФЛ (FLIPI), 3/4 (78%) этих больных отнесены к промежуточному/высокому РРП (50% – к промежуточному, 28% – к высокому).

Подавляющее большинство (77%) больных ФЛ, получивших ≥3 ЛТ, имеют ранний рецидив (POD24) в анамнезе. Кроме того, данная группа пациентов характеризуется достаточно быстрым развитием заболевания: медиана времени от постановки диагноза до начала 3-й ЛТ составляет всего 26,4 мес. Соответственно, это говорит о крайне неблагоприятном прогнозе больных ФЛ, которым требуется более 2 линий СТ.

Клиническая характеристика заболевания и самого пациента усугубляется с возрастанием ЛТ. Так, длительность периода между 3 и 4-й ЛТ составляет менее полугода, между 4 и 5-й ЛТ – менее 2 мес (рис. 10). Если к началу 3-й ЛТ ECOG 3–4 имеют 14% пациентов, то к началу 4-й ЛТ данный показатель составляет уже 40%.

 

Рис. 10. Время между этапами лечения ФЛ.

Fig. 10. Time between FL treatment lines.

 

Двойная рефрактерность (к ритуксимабу и алкилирующим препаратам, включая циклофосфамид и бендамустин) к началу 3-й ЛТ констатируется у 1/3 (33%) пациентов, к началу 4-й ЛТ – уже у 1/2 (50%) больных. Данная характеристика косвенным образом говорит об отсутствии реальных эффективных опций для предлеченных пациентов с ФЛ, что подтверждается анализом режимов терапии, применяемых в российской КП (рис. 11).

 

Рис. 11. Распределение схем лечения ФЛ по ЛТ, %. Все пациенты, вошедшие в анализ, получили как минимум 3 ЛТ.

Fig. 11. Distribution of FL treatment regimens by LT, %. All patients in analysis received ≥ 3 lines of treatment.

 

Среди 262 пациентов с ФЛ, получивших ≥3 ЛТ, отмечается высокая гетерогенность в применяемых вариантах терапии, которая становится все нагляднее с каждой последующей ЛТ. Если в 1-й ЛТ прослеживаются четкие правила и тенденции в выборе СТ, то при анализе лечения по поводу рецидивов напрашивается вывод об отсутствии строгой последовательности опций. Так, во 2-й ЛТ более 1/2 (56%) пациентов получили R-ИХТ, 18% – высокоинтенсивные режимы химиоиммунотерапии, 13% – G-ИХТ. Для 3-й и последующих ЛТ вообще не существует приоритетных опций: примерно равные доли пациентов получили ритуксимаб или обинутузумаб с ХТ (21 и 20% соответственно), по 15% пациентов – высокоинтенсивную ХТ или режим без цитостатиков вообще – ритуксимаб + леналидомид, 6% – PI3K-ингибитор – дувелисиб (в настоящее время недоступен в Российской Федерации). Суммарно по всем линиям наиболее часто используемой опцией стали моноклональные анти-CD20-антитела + ХТ, независимо от ЛТ (см. рис. 11).

Одновременно с отсутствием четкой последовательности в выборе терапевтических опций при рецидивах ФЛ также отмечается достаточно низкая их эффективность в реальной КП. С каждой последующей линией шансы на получение глубокого полного ответа заметно снижаются. Так, частота общего ответа (ЧОО) в 3-й ЛТ составила 56–62%, из них полных – 13–19%, в 4-й ЛТ ЧОО достигала 25–37%, полные ответы – до 13%.

Обсуждение ФЛ

ФЛ традиционно относят к индолентным вариантам, при этом ее клиническое течение может варьировать от вялотекущего с периодами ДР до агрессивного, при котором 1/2 пациентов умирают в течение первых 5 лет от постановки диагноза [7]. Согласно отечественным клиническим рекомендациям в 1-й ЛТ в зависимости от распространенности процесса и опухолевой нагрузки возможно применение различных лечебных опций, включая иммунотерапию, ИХТ, лучевую терапию и тактику наблюдения. По данным опроса, подавляющее большинство (80%) пациентов в 1-й ЛТ получают СТ, тактику «наблюдай и жди» предлагают 17% пациентов, что соответствует практике применения динамического наблюдения в других странах [17].

Распределение пациентов с ФЛ по ЛТ в опросе отражает природу данного заболевания. Доля пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом ФЛ составила чуть более 1/2 (56%), в остальных случаях проводили терапию по поводу рецидива заболевания. Преобладание в структуре заболеваемости ФЛ первичных пациентов описано и для реальной практики других стран [6, 18, 19].

Несмотря на широкий выбор вариантов ведения пациентов с ФЛ в дебюте заболевания, 80% отечественных пациентов в 1-й ЛТ подвергают СТ. При этом в подавляющем большинстве (84%) случаев назначают ритуксимаб-содержащую химио- иммунотерапию, и лишь каждый десятый больной получает ритуксимаб в монорежиме. Наиболее эффективную в настоящее время опцию для пациентов с большой опухолевой массой и/или неблагоприятным прогнозом по FLIPI – обинуту- зумаб + ХТ (G-ИХТ) – назначают крайне редко – в 2% случаев.

Опрос ярко продемонстрировал отсутствие приоритетных и эффективных вариантов для 3-й и последующих ЛТ. В примерно равных пропорциях пациенты получают ХТ с ритуксимабом или обинутузумабом. Очерчена популяция кандидатов для аутоТГСК, которым предпринимаются попытки проведения высокоинтенсивных режимов. Небольшое число пациентов получали режимы без ХТ, например ритуксимаб + леналидомид или дувелисиб, который в настоящее время недоступен в Российской Федерации.

Несмотря на то что ИХТ преобладает во всех ЛТ ФЛ, в данном исследовании прослеживается четкий тренд к сокращению частоты применения цитостатиков и увеличению распространенности использования chemo-free режимов с каждой последующей линией, что может говорить как о недостаточной эффективности ИХТ для сильно предлеченных пациентов, так и о невозможности ее применения в силу выраженной накопленной токсичности. Высокая степень вариативности в выборе терапии рецидивов, особенно начиная с 3-й ЛТ, говорит об отсутствии стандарта лечения данной категории пациентов.

Еще одна особенность ФЛ, которая ярко прослеживается по результатам нашего исследования, – это ухудшение прогноза и усугубление течения заболевания с каждым последующим рецидивом. Вероятно, уже к 3-й ЛТ ФЛ происходит селекция пациентов с преобладанием прогностически неблагоприятной популяции. У подавляющего большинства этих пациентов уже в дебюте заболевания имел место генерализованный процесс (75%), промежуточный/высокий РРП по шкале FLIPI (78%), присутствовали В-симптомы (59%), больше чем у 1/3 отмечалось наличие большой опухолевой массы (36%). У 1/2 этих больных диагностирован 3A цитологический тип ФЛ, который может предполагать процесс возможной трансформации опухоли. Короткий анамнез до начала 3-й ЛТ (26,4 мес) и высокая доля (77%) пациентов с POD24 также говорят о крайне неблагоприятном прогнозе больных ФЛ, которым требуется более 2 линий СТ.

Цели терапии пациентов в 3-й и последующих ЛТ продиктованы нашей реальностью, в частности невозможностью достижения глубоких ДР, неблагоприятными характеристиками заболевания и накопленной к этому времени токсичностью. Действительно, в реальной КП, согласно опросу, в 3-й ЛТ объективный ответ зафиксирован у 56–62% больных, из них полный – в 13–19% случаев, а в 4-й ЛТ при ЧОО 25–37% полный ответ достигнут лишь у каждого десятого пациента.

Недостаточная эффективность ≥3 ЛТ ФЛ отмечена практически во всех зарубежных исследованиях реальной КП [20–23]. Данный анализ подчеркивает актуальность проблем в терапии рецидивов ФЛ в России.

Заключение

Р/р ДВККЛ представляет собой сложную клиническую ситуацию, при которой приоритетной задачей терапии становится контроль над заболеванием ввиду невозможности достижения стойких ремиссий при использовании существующих вариантов лечения. Определенные возможности возлагают на проведение высокодозной ХТ с аутоТГСК при химиочувствительном рецидиве ДВККЛ, однако большинство пациентов оценивают как не кандидатов на проведение аутоТГСК, а доступность данной процедуры в реальной практике крайне ограничена. Наиболее часто применяемыми вариантами лечения являются комбинации ритуксимаба и ХТ, которые демонстрируют крайне низкую эффективность при рецидивах ДВККЛ. Самую эффективную в настоящее время комбинацию с включением иммуноконъюгата полатузумаба ведотина откладывают на более поздние ЛТ в ущерб ожидаемой эффективности. Накопленная токсичность и низкий процент достижения полных ответов в 3-й ЛТ свидетельствуют об острой необходимости инновационных решений. Неблагоприятный исход в случае р/р диктует ключевую стратегию терапии ДВККЛ – увеличение числа пациентов, излечившихся после 1-й ЛТ.

Р/р ФЛ представляет собой не менее сложную задачу отечественной КП. Клинические характеристики заболевания и короткая медиана времени до начала 3-й ЛТ (25,9 мес) позволяют отнести этих пациентов к неблагоприятной прогностической группе, для которой не существует общепринятой терапевтической стратегии. Среди основных проблем терапии предлеченных больных следует отметить низкую эффективность существующих опций, низкую вероятность достижения полной ремиссии и накопленную токсичность. Поиск новых подходов к терапии рецидивов ФЛ может изменить исходы данной группы пациентов.

Таким образом, в терапии рецидивов ДВККЛ и ФЛ по-прежнему остается много нерешенных проблем. Клиницисты с большой надеждой смотрят на появление новых классов препаратов, которые смогут улучшить прогноз для данной сложной популяции пациентов.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Irina V. Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: lalibabicheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Russian Federation, Moscow

Lali G. Babicheva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: lalibabicheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8290-5564

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files