Treatment of severe nosocomial infections: doripenem - a new carbapenems antibiotic

Full Text

Н есмотря на наличие множества антимикробных препаратов, госпитальные инфекции могут при- нимать тяжелое течение и приводить к летальному исходу. В значительной степени это касается иммуноком- прометированных пациентов, включая онкологических больных. Поэтому в лечении тяжелых инфекций, особен- но если они вызваны резистентными микроорганизмами, все большее место занимают препараты из группы карбапенемов. Дорипенем - новый парентеральный 1-метил-карба- пенем, появившийся на отечественном рынке в 2008 г., обладает высокой активностью in vitro и in vivo в отноше- нии широкого спектра аэробных грамположительных - Грам(+) и грамотрицательных - Грам(-) микроорганиз- мов, включая синегнойные палочки и ацинетобактер, а также анаэробы. Дорипенем появился на рынке, когда наблюдался рост потребности в карбапенемах в связи с увеличением числа энтеробактерий, резистентных к цефалоспоринам III по- коления в результате продукции -лактамаз расширенно- го спектра действия (БЛРС) [1]. При тяжелых инфекциях, вызванных подобными микроорганизмами, часто нет времени на подбор эффективного лечения, так как при бактериемиях, вызванных БЛРС-продуцентами, смертность в результате неадекватной терапии в 1,85 раза пре- восходит таковую у пациентов с бактериемиями, вызван- ными энтеробактериями, не продуцирующими БЛРС [2]. Назначение в 1-й линии лечения препаратов из группы карбапенемов позволяет существенно улучшить результаты лечения больных с инфекциями, вызванными БЛРС-проду- центами. В настоящей статье мы не рассматриваем актив- ность препарата по отношению к БЛРС-продуцентам, так как дорипенем как представитель класса карбапенемов априори активен в отношении этих микроорганизмов. исследования антимикробной активности in vitro Анализ активности дорипенема in vitro (2003-2007 гг.), проведенный в рамках глобальных исследований на более чем 130 тыс. штаммах микроорганизмов, включая 80 485 Грам(+)-изолятов, продемонстрировал высокую ак- тивность препарата в отношении метициллин-чувстви- тельных золотистых и коагулазонегативных стафилокок- ков, пневмококков, -гемолитических и зеленящих стреп- тококков и умеренную активность в отношении Enterococ- cus faecalis [3]. При этом минимальные ингибирующие кон- центрации (МИК) дорипенема для стафилококков и зеле- нящих стрептококков в 2 раза ниже таковых меропенема [3]. Кроме того, подобно имипенему и в отличие от ме- ропенема дорипенем был активен против E. faecalis. В работе R.Jones и соавт. (2009 г.) также была показана активность дорипенема в отношении редко выделяемых Грам(+)-бактерий (Aerococcus spp., Bacillus spp., Corynebac- terium spp., Micrococcus spp. и др.), которые тем не менее могут вызывать инфекции у иммунокомпрометирован- ных больных [4]. В то же время активность дорипенема (так же, как и дру- гих карбапенемов) не распространяется на метициллин- резистентные стафилококки и Enterococcus faecium. Высокой активностью обладает дорипенем в отношении Грам(-)-микроорганизмов, включая Escherichia coli, Klebsiella spp. и другие энтеробактерии. На материале 36 614 штам- мов энтеробактерий, выделенных в 60 медицинских цент- рах по всему миру в 2000-2007 гг., активность дорипенема in vitro составляла 98,7%, а среди БЛРС-продуцирующих Klebsiella pneumoniae, E. coli и Proteus mirabilis - 94,3% [5]. Исследование M.Castanheira и соавт. (2009 г.) подтвер- дило высокую активность дорипенема в отношении Pseudomonas aeruginosa и умеренную активность в отно- шении Acinetobacter spp. и других, более редких нефер- ментирующих Грам(-)-микроорганизмов (Alcaligenes spp., Achromobacter spp., Burkholderia spp. и др.) При этом до- рипенем был в 2 раза активнее имипенема, в 77,2% случа- ев оказывая действие на P. aeruginosa при значениях МИК≤2 мкг/мл [6]. Дорипенем обладает активностью в отношении прак- тически всех видов Грам(+) и Грам(-)-анаэробов, включая группу Bacteroides fragilis [7]. Совокупный анализ чувстви- тельности анаэробных микроорганизмов к дорипенему не выявил различий в его активности в отношении анаэ- робов в сравнении с меропенемом, имипенемом и эрта- пенемом. К сожалению, помимо обладающих природной нечув- ствительностью к карбапенемам Stenotrophomonas mal- tophila и Chryseobacterium spp., наблюдается постепенный рост Грам(-)-аэробных микроорганизмов с пониженной чувствительностью к препаратам этой группы, включая дорипенем. Активность дорипенема в отношении P. aeruginosa и ее мультирезистентных вариантов Наблюдаемый в последние годы рост числа мультире- зистентных (MDR) синегнойных палочек привел к тому, что в США 36 и 45% изолятов, полученных при вентиля- тор-ассоциированных пневмониях (ВАП) и катетер-ассо- циированных инфекциях мочевыводящих путей (ИМП) соответственно, являются мультирезистентными [8]. В проведенном в Бразилии in vitro исследовании карба- пенемов была зарегистрирована высокая резистентность P. aeruginosa к имипенему (53,1%) и меропенему (44,5%). Дорипенем демонстрировал МИК50, равные 16 мкг/мл, в отношении имипенем-резистентных синегнойных пало- чек и ингибировал большее число имипенем-резистент- ных P. aeruginosa (10,5%) при МИК≤4 мкг/мл, чем меропе- нем (0,0%), т.е сохранял некоторую активность против имипенем-резистентных P. aeruginosa [9]. По другим данным, активность дорипенема в отноше- нии имипенем- и меропенем-резистентных синегнойных палочек (МИК≥8 мкг/мл) сохранялась у 32,4 и 48,7% штаммов соответственно, при МИК дорипенема 4 мкг/мл и менее [10]. В Японии в исследовании in vitro на материале 694 штам- мов, выделенных в 1992-2004 гг. в 23 медицинских учреж- дениях, преимущественно из дыхательных (48,6%) и моче- вых путей (22,5%), была продемонстрирована способность дорипенема предотвращать возникновение резистентных мутантов P. aeruginosa. Частота выделения резистентных синегнойных палочек в среднем составляла для дорипене- ма - 7,1%, меропенема - 11,7%, имипенема - 19,9%, цефта- зидима - 16,7%, цефепима - 12,8%, пиперациллина-тазо- бактама - 13,4%, тобрамицина - 13,8%, амикацина - 5,8% и ципрофлоксацина - 21,2% [11]. Причем частота выделения имипенем-резистентных штаммов синегнойной палочки варьировала от 8,8% в 1992 г. до 34,4% в 2002 г., меропенем- резистентных штаммов - от 6,9 до 15,6% соответственно. Резистентность же P. aeruginosa к дорипенему в течение всех 12 лет не превосходила 10% [11]. Этими же авторами был проведен анализ активности дорипенема в отношении цефтазидим-резистентных (МИК≥32 мкг/мл, n=116) и имипенем-резистентных (МИК≥16 мкг/мл, n=138) штаммов P. aeruginosa. Среди цефтазидим-резистентных штаммов от 44,0 до 50,8% были чувствительны к трем карбапенемам, при этом чувствительность к дорипенему была наибольшей (50,8%) среди всех -лактамных антибиотиков. С другой стороны, 44,2-51,4% имипенем-резистентных штаммов были чувствительны к дорипенему, цефтазидиму и це- фепиму, в то время как к меропенему были чувствитель- ны лишь 25,4% имипенем-резистентных штаммов, что являлось наихудшим показателем среди протестирован- ных препаратов [11]. Различия в резистентности синегнойной палочки к трем карбапенемам могут быть объяснены тем, что штам- мы P. aeruginosa с пониженной чувствительностью к ими- пенему и меропенему, могут быть резистентны к дорипе- нему только при наличии двух (а не одного!) механизмов резистентности (потеря порина OprD и нарушение рабо- ты эффлюксных помп), что уменьшает вероятность воз- никновения резистентности при терапии дорипенемом [10, 12]. Кроме того, есть данные, касающиеся разной способно- сти карбапенемов предотвращать рост карбапенем-рези- стентных мутантов P. aeruginosa. Так, при добавлении в агар дорипенема в концентрации, равной 1/2 или 1/4 МИК, рост мутантных колоний P. aeruginosa в каждой кле- точной генерации составлял 10-9, в отличие от имипенема и меропенема, для которых этот показатель был в 10-100 раз выше (от 10-7 до 10-9) [12]. Эти данные подтверждаются клиническим исследова- нием, оценивавшим дорипенем до и после лечения ИМП, и показавшим, что неэффективность лечения в виде от- сутствия эрадикации возбудителя инфекции чаще была связана с заменой первоначального изолята другим мик- роорганизмом (в 65% случаев), чем с развитием рези- стентности [13]. По данным ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», резистент- ность синегнойных палочек к меропенему и имипенему в 2011-2013 гг. составляла 26 и 39% соответственно. Опре- деление же резистентности к дорипенему с помощью микробиологических анализаторов осложняется тем, что будучи новым препаратом он отсутствует в панелях для определения антибиотикорезистентности. Однако, учи- тывая, что дорипенем в клинике практически не исполь- зовался, можно предположить, что частота выделения ре- зистентных к дорипенему синегнойных палочек скорее всего будет ниже указанных показателей. Это согласуется с работами T.Jones и соавт. (2001 г.) и M.Hagihara и соавт. (2012 г.) [14, 15]. T.Jones и соавт. пред- положили, что меропенем или имипенем могут использо- ваться как суррогаты чувствительности к дорипенему, а M.Hagihara и соавт. предложили новый показатель - сур- рогатную прогностическую ценность (surrogate predictive value - SPV), который позволяет предположить, какой процент меропенем- или имипенем-чувствительных изо- лятов чувствительны к дорипенему. И на основании ана- лиза 1494 изолятов показал, что SPV меропенема состав- ляла 94,0-98,6%, имипенема - 90,9-98,6% [15]. Активность дорипенема в отношении Acinetobacter baumannii и других mDR-микроорганизмов В последнее десятилетие A. baumannii стал одним из ве- дущих возбудителей нозокомиальной инфекции [16, 17]. Как и другие карбапенемы, дорипенем обладает лишь умеренной активностью в отношении этого микроорга- низма. Так, в исследовании M.Castanheira и соавт. (2009 г.) дорипенем несколько уступал в активности меропенему и имипенему, хотя МИК50 для дорипенема и меропенема была эквивалентной и составляла 2 мкг/мл [6]. В то же вре- мя в исследовании S.-Х.Dong и соавт. (2012 г.) in vitro ак- тивность всех трех карбапенемов была одинаковой и со- ставляла 56, 60 и 60% при МИК50<0,5 мкг/мл для дорипене- ма, имипенема и меропенема, соответственно [18]. В последнее время среди ацинетобактеров наблюдается значительный рост числа мультирезистентных штаммов. Причиной резистентности к карбапенемам, как правило, является продукция VIM металло--лактамаз, KPC-карба- пенемаз и OXA-карбапенемаз [1]. Тем не менее дорипенем может обладать активностью в отношении некоторых MDR-ацинетобактеров в связи с его относительной ста- бильностью к некоторым карбапенемазам. В частности, в исследовании A.Somily и соавт. (2012 г.) среди MDR-штаммов A. baumannii резистентность к дори- пенему была меньшей (77,4%) в сравнении с имипенемом (90,5%) и меропенемом (90,5%) [19]. А в исследовании S.Marti (2009 г.) было показано, что среди мультирези- стентных A. baumannii, имеющих ген blaOXA-24 (19 изо- лятов), все 100% были резистентны ко всем 3 карбапене- мам (МИК≥мкг/мл), а среди 12 изолятов A. baumannii, имеющих ген blaOXA-58, процент изолятов, резистент- ных к дорипенему, составлял 33%, а резистентных к ими- пенему и меропенему - 100% для каждого из двух препа- ратов [20]. Также малоудовлетворительными можно считать ре- зультаты исследований in vitro дорипенема и других кар- бапенемов при KPC-Klebsiella pneumoniae. Примерно в 1/2 случаев МИК дорипенема составляли 4-8 мкг/мл. Комби- нации с рифампицином демонстрировали умеренный синергизм, который наблюдался в 23, 33 и 35% для изоля- тов KPC-Klebsiella pneumoniae при МИК, равных 2, 4 и 8 мкг/мл соответственно [21]. Пути преодоления резистентности микроорганизмов при лечении дорипенемом Будучи -лактамным антибиотиком, дорипенем облада- ет времязависимой фармакокинетикой, т.е. его макси- мальная бактерицидная активность обеспечивается при поддержании концентраций препарата в очаге инфекции выше МИК для конкретного возбудителя в течение 40% и более интервала дозирования (T>МИК=40%). Фармакокинетические и фармакодинамические (ФК- ФД) исследования позволили предположить, что у боль- ных с нормальной почечной функцией доза дорипенема 500 мг 3 раза в сутки эффективна в отношении Грам(-)- бактерий при МИК≤1 мкг/мл. Для лечения инфекций, вы- званных возбудителями с более высокими значениями МИК дорипенема (2-8 мкг/мл), необходимы пролонги- рованные инфузии препарата [22]. Введение дорипенема в виде 4-часовой инфузии уве- личивает период времени, в течение которого концентра- ция препарата в крови превосходит значение МИК - кри- тический параметр для -лактамных антибиотиков и тем самым способствует расширению терапевтических воз- можностей дорипенема в отношении MDR-Грам(-)-бакте- рий. Это возможно благодаря высокой стабильности рас- твора дорипенема (12 ч при комнатной температуре), что выгодно отличает его от других карбапенемов (для ими- пенема - 4 ч, для меропенема - 6 ч). В настоящее время предполагают, что для лечения наи- более тяжелых инфекций у больных в критическом со- стоянии, имеющих измененные параметры фармакоки- нетики, могут требоваться более агрессивные режимы лечения и дозы, превышающие стандартный дозовый ре- жим, хотя обратной стороной этого может служить воз- растание токсичности лечения. В ряде исследований было отмечено, что высокие дозы препарата, вводимые в виде длительной инфузии, обеспечи- вают повышение Т>МИК до 75-80% и более и могут иметь важное значение для иммунокомпрометированных боль- ных, особенно в состоянии нейтропении [23]. Ранее это бы- ло продемонстрировано на примере меропенема [24]. S.Jaruratanasirikul и соавт. (2012 г.) показали, что вероятность того, что 4-часовая инфузия дорипенема позволит достичь 80% T>МИК, гораздо выше, чем при 1-часовой инфузии, и составляет 91,21% против 56,57% соответственно [23]. Еще одним из путей преодоления резистентности яв- ляется использование комбинированной терапии. Синер- гизм комбинации дорипенема с другими препаратами, такими как левофлоксацин, амикацин и колистин, в отно- шении синегнойной палочки был продемонстрирован в исследованиях in vitro и на моделях животных. Методом Е-тестов было установлено, что комбинации дорипенема с амикацином, колистином или левофлоксацином про- являли синергидный или аддитивный эффект в 67, 31 и 21% случаев соответственно [25]. В борьбе с растущей угрозой - появлением MDR-рези- стентных, карбапенем-резистентных K. pneumonie - на- чато изучение комбинаций, состоящих из двух карбапе- немов. Примером подобного подхода является сочетан- ное использование 4-часовой инфузии высоких доз дори- пенема - 2 г 3 раза в сутки (фармакодинамически опти- мизированный режим) и стандартной 1-часовой инфу- зии эртапенема - 1 г 1 раз в сутки. Эффективность подоб- ного подхода была продемонстрирована in vitro и у имму- нокомпрометированных мышей [26]. клиническая эффективность Широкий спектр и активность дорипенема были пока- заны в ряде регистрационных клинических исследова- ний III фазы при интраабдоминальной инфекции (ИАИ), госпитальной (нозокомиальной) пневмонии (включая ВАП) и осложненных ИМП [27-31]. Так, С.Lucasti и соавт. (2008 г.) сравнили эффективность дорипенема (1-часовая инфузия) и меропенема (стан- дартный режим) при ИАИ. Длительность лечения состав- ляла 5-14 дней. В последующем в обеих группах осу- ществлялся переход на пероральную терапию амокси- циллином-клавуланатом. Частота клинического излече- ния составила 85,9 и 85,3% в группах дорипенема и меро- пенема соответственно. Смертность больных была невы- сока и составила 2,1% против 3,0% при лечении дорипене- мом и меропенемом соответственно [27]. Результаты аналогичного исследования дорипенема и меропенема при ИАИ чуть ранее сообщались О.Malafaia и соавт. (2006 г.). Как и в исследовании С.Lucasti и соавт., до- рипенем проявил не меньшую эффективность, чем меро- пенем. Клинический эффект наблюдался у 83,3% против 83,0% больных при применении дорипенема и меропене- ма соответственно. Смертность была также невысокой - 3,3 и 4,7% при применении дорипенема и меропенема со- ответственно [28]. При осложненных уроинфекциях и пиелонефрите K.Naber и соавт. (2009 г.) сравнили дорипенем и левофлокса- цин. После введения 9 доз внутривенного препарата боль- ных в обеих группах переводили на пероральный левоф- локсацин. Суммарная длительность лечения составляла 10 дней. Эффективность лечения дорипенемом и левофлокса- цином составляла 95,1% против 90,2% соответственно [29]. В Японии у 127 больных с инфекциями желчевыводя- щих путей, которым требовалось билиарное дренирова- ние, было проведено исследование, сравнившее дорипе- нем и имипенем в дозе 500 мг 3 раза в сутки каждый. До- рипенем показал не меньшую эффективность, чем ими- пенем (93,1% против 93,8% соответственно) [32]. В 2 крупных рандомизированных клинических иссле- дованиях при нозокомиальной (НП) и ВАП была проде- монстрирована эффективность дорипенема, не уступаю- щая препаратам сравнения. Так, в исследовании А.Rea-Neto и соавт. (2008 г.) сравнива- ли эффективность дорипенема и пиперациллина-тазобак- тама у больных НП. В соответствии с протоколом при выде- лении у больных MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) добавлялся ванкомицин, а при выделении P. aerugi- nosa - амикацин. Эффективность лечения составила 81,3 и 79,8% в группах дорипенема и пиперациллина-тазобактама соответственно. Умерли от разных причин 13,8 и 14,6% таблица 1. Результаты мета-анализа клинической и микробиологической эффективности дорипенема исследование Больные, получавшие дорипенем (n) Больные, получавшие препараты сравнения (n) Ош 95% Ди p Популяция больных, подлежащих клинической оценке (сe) Chastre, 2008 126 122 1,17 0,69-1,98 - Lucasti, 2008 188 186 1,01 0,56-1,84 - Naber, 2009 286 266 2,10 1,07-4,12 - Rea-Neto, 2008 134 119 1,10 0,59-2,06 - всего... 743 693 1,26 0,93-1,69 0,13 Популяция больных, включенных по принципу «было намерение лечить» и оцениваемая с клинической точки зрения (с-miTT) Chastre, 2008 249 252 1,05 0,73-1,49 - Kollef, 2012 115 112 0,46 0,27-0,79 - Rea-Neto, 2008 213 209 1,27 0,85-1,91 - Tazuma, 2014 58 64 0,90 0,21-3,78 - всего... 635 637 0,88 0,55-1,41 0,60 Популяция больных, подлежащих микробиологической оценке (me) Chastre, 2008 116 110 1,22 0,70-2,12 - Lucasti, 2008 163 156 1,37 0,88-2,12 - Naber, 2009 280 265 0,92 0,59-1,43 - Rea-Neto, 2008 84 83 1,27 0,59-2,74 - всего... 643 614 1,16 0,90-1,50 0,26 Популяция больных, включенных по принципу «было намерение лечить» и оцениваемая с микробиологической точки зрения (m-miTT) Chastre, 2008 206 203 0,97 0,65-1,43 - Kollef, 2012 79 88 0,64 0,35-1,17 - Naber, 2009 195 190 1,27 0,79-2,03 - Rea-Neto, 2008 327 321 1,06 0,73-1,55 - Tazuma, 2014 139 144 1,01 0,62-1,66 - всего... 988 992 0,98 0,81-1,20 0,87 больных в группах дорипенема и пиперациллина-тазобак- тама соответственно [30]. J.Chastre и соавт. (2008 г.) оценили эффективность до- рипенема при ВАП. В этом исследовании дорипенем в от- личие от имипенема вводился в виде 4-часовой инфузии. Клиническая эффективность составляла 68,3% для дори- пенема и 64,2% - имипенема, а при синегнойной палоч- ке - 80,0% для дорипенема и 42,9% - имипенема соответ- ственно. Смертность составила 10,8 и 9,5% в группах до- рипенема и имипенема соответственно [31]. Позднее был проведен еще ряд исследований дорипе- нема, в том числе включавших больных НП. Так, в иссле- довании PROUD 216 больных НП, включая ВАП, а также с осложненными ИАИ и осложненными ИМП получали до- рипенем [33]. У 39 (27,7%) больных исходно была диагно- стирована бактериемия. Основными возбудителями были A. baumannii (30,5%), E. coli (21,3%), K. pneumoniae (21,3%), P. aeruginosa (20,6%). Некоторые больные имели более 1 возбудителя. В 86,6% случаев дорипенем использовался в монотерапии. В 62% случаев дорипенем являлся 2-й лини- ей лечения. Средняя длительность терапии дорипенемом составляла 7,9 дня. Клиническое излечение наблюдалось среди 86,7% из 165 оцениваемых больных. Эффект был наибольшим при ИАИ (93,9%) и наименьшим при ВАП (79,6%). Смертность от всех причин составляла 22,7% [33]. Однако одно из клинических исследований, изучавшее высокие разовые дозы (1000 мг) дорипенема, вводимые в виде 4-часовой инфузии в течение 7 дней у больных ВАП в сравнении со стандартной инфузией имипенема 3 г/сут (10 дней), было досрочно прекращено, так как промежу- точный анализ выявил более низкую эффективность (45,6% против 56,8%) и более высокую смертность от лю- бых причин (21,5% против 14,8%) в группе дорипенема, хотя разница была статистически недостоверна в обоих случаях [34]. На это мог повлиять ряд факторов - в част- ности, наличие (несмотря на рандомизацию) дисбаланса в характеристиках больных в двух группах в пользу ими- пенема, повышенный почечный клиренс у ряда пациен- тов, более короткий (фиксированная длительность) курс лечения дорипенемом (7 дней против 10 дней), недоста- точный для лечения синегнойной и ацинетобактерной инфекции. Авторы сделали вывод, что лечение ВАП, вы- званной неферментирующими Грам(-)-микроорганизма- ми, требует более длительного, чем 7 дней, курса лечения и изучения возможности использования пролонгирован- ной инфузии антибиотиков при ВАП [34]. Кроме того, в ранее упомянутом ФК-ФД исследовании дорипенема S.Jaruratanasirikul и соавт. (2012 г.) у больных ВАП было показано, что важнейшей детерминантой тера- певтической эффективности является концентрация пре- парата в жидкости эпителиальной выстилки легких [23]. Мета-анализ 4 клинических исследований III фазы до- рипенема при вызванных синегнойной палочкой ИАИ и НП, включая ВАП, показал, что частота клинического эф- фекта при ИАИ была сходной и составляла 78,7 и 74,3% соответственно, а результаты лечения НП/ВАП дорипене- мом превосходили результаты лечения препаратами сравнения (59,6% против 32,8%, p<0,05). Взвешенная раз- ница в частоте клинического эффекта среди всех боль- ных (ИАИ+НП/ВАП) была в пользу дорипенема и состав- ляла 16% (95% доверительный интервал - ДИ 3,1-29) [35]. Кроме того, в 2015 г. был опубликован мета-анализ эф- фективности и безопасности дорипенема, объединивший 6 рандомизированных исследований [27, 29-32, 34] и включавший 2542 взрослых пациента [36]. Результаты лечения дорипенемом в популяциях пациентов, подлежа- щих клинической оценке (clinically evaluable - CE) и мик- робиологической оценке (microbiologically evaluable - ME), превосходили таковые в группах компараторов (от- ношение шансов - ОШ 1,26, 95% ДИ 0,93-1,69; p=0,13 в группе CE и ОШ 1,16, 95% ДИ 0,90-1,50; p=0,26 в группе ME), хотя разница в эффективности была статистически недостоверна (табл. 1). Также недостоверными были раз- личия при сравнении дорипенема и компараторов в ко- гортах пациентов, выбранных по принципу «было наме- рение лечить» (modified intent-to treat - m-ITT) [36]. Отдельно в рамках мета-анализа были проанализирова- ны больные пневмониями. В анализ были включены 3 истаблица 2. Результаты мета-анализа безопасности дорипенема исследование Дорипенем Препараты сравнения Ош 95% Ди p число больных количество НЯ или смертельных исходов от любых причин число больных количество НЯ или смертельных исходов от любых причин Популяция больных, у которых оценивались НЯ Chastre, 2008 262 45 263 46 0,98 0,62-1,54 - Lucasti, 2008 235 76 236 63 1,31 0,88-1,95 - Naber, 2009 376 106 372 95 1,14 0,83-1,58 - Rea-Neto, 2008 223 36 221 39 0,90 0,55-1,48 - Tazuma, 2014 60 2 65 2 1,09 0,15-7,96 - всего... 1156 265 1157 245 1,10 0,90-1,35 0,33 Популяция больных, у которых оценивалась смертность от любых причин Chastre, 2008 262 28 263 25 1,14 0,65-2,01 - Kollef, 2012 79 17 88 13 1,58 0,71-3,51 - Lucasti, 2008 235 5 236 7 0,71 0,22-2,27 - Rea-Neto, 2008 217 30 212 31 0,94 0,54-1,61 - всего... 793 80 799 76 1,08 0,77-1,51 0,67 следования [30, 31, 34], 2 из них были посвящены ВАП и 1 - НП. Препаратами сравнения являлись пиперациллин/та- зобактам и имипенем/циластатин. Дорипенем характери- зовался более высокой эффективностью в популяциях СЕ и ME (ОШ 1,1, 95% ДИ 0,59-2,06; p=0,76 в группе CE и ОШ 1,24, 95% ДИ 0,79-1,94; p=0,35 в группе ME), хотя разница была статистически недостоверна. Различия в клиниче- ской и микробиологической эффективности у больных ВАП/НП в анализе по принципу «было намерение лечить» также были недостоверны [36]. Кроме того, в недавнем исследовании S.Merchant и со- авт. (2008 г.) были продемонстрированы меньшая дли- тельность пребывания в стационаре и меньшая длитель- ность проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) у пациентов с ВАП, леченных дорипенемом в дозе 500 мг каждые 8 ч в виде 4-часовой инфузии (249 боль- ных) в сравнении с имипенемом в дозе 500 мг каждые 6 ч в виде 30-минутной инфузии или 1000 мг каждые 8 ч в виде 1-часовой инфузии (252 больных) [37]. Медиана длительности пребывания в стационаре в группе дорипе- нема составляла 22 дня (95% ДИ 20-25 дней) в сравнении с 27 днями (95% ДИ 23-30 дней) в группе имипенема. По- вторные поступления в отделение реанимации и интен- сивной терапии (ОРИТ) имели место в 7,6% случаев при лечении дорипенемом и 8,7% - имипенемом. В подгруп- пе больных с ВАП медиана длительности пребывания в стационаре при применении дорипенема и имипенема составляла 24 и 37 дней, соответственно, медиана дли- тельности пребывания в ОРИТ - 15 и 17 дней и медиана длительности проведения ИВЛ - 7 и 13 дней. Результаты данного исследования показали, что пациенты с ВАП, по- лучавшие лечение дорипенемом, имели большую веро- ятность выписаться раньше, чем пациенты, леченные имипенемом (ОР 1,358; p=0,004) [37]. Безопасность На сегодняшний день во всем мире дорипенем получили более полумиллиона пациентов. Побочные эффекты дори- пенема, по данным клинических исследований включали симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тош- нота - 1,1-12%, диарея - 1,0-11%, рвота - 1,5-6,6%), аллер- гические реакции (1-5%), головные боли (2,1-16,0%), ане- мию (2,0-10,0%), повышение печеночных ферментов (1,0-4,6%), флебиты (1,3-8%), пирексию (1,7-5,8%), бессонницу (3,7%) [38]. Судороги, которые могут осложнять лечение любым карбапенемом, в 5 исследованиях дорипенема по III фазе наблюдались лишь у 3 больных, причем у пациентов, имевших факторы риска (субарахноидальное кровоиз- лияние, наличие эпилепсии в анамнезе) [38]. Ранее в ис- следовании in vivo при сравнении судорожной активно- сти разных -лактамов дорипенем в дозе 400 мг/кг не вызывал изменений на электроэнцефалограмме у крыс [39]. Все это позволяет утверждать, что дорипенем обладает более слабым проконвульсивным действием по сравне- нию с имипенемом или меропенемом. Низкий потенциал индукции судорог, по-видимому, связан с более низкой аффинностью препарата к рецепторам -аминомасляной кислоты. В мета-анализе X.-Y.Qu и соавт. (2015 г.) также показана одинаковая безопасность дорипенема и препаратов сравнения. При совокупном анализе 3313 пациентов ста- тистических различий между дорипенемом и препарата- ми сравнения с точки зрения частоты нежелательных яв- лений (НЯ) и смертности от любых причин (1592 паци- ентов) отмечено не было (ОШ 1,10, 95% ДИ 0,90-1,35; p=0,33 для НЯ и ОШ 1,08, 95% ДИ 0,77-1,51; p=0,67 для смертности от любых причин); табл. 2. Аналогично не бы- ло достоверных различий в безопасности дорипенема при мета-анализе исследований у больных ВАП/НП с точ- ки зрения НЯ (ОШ 0,94, 95% ДИ 0,67-1,31; p=0,72) и смерт- ности от любых причин (ОШ 1,12, 95% ДИ 0,79-1,59; p=0,53) [36]. Дозирование Стандартной дозой дорипенема является доза 0,5 г каж- дые 8 ч, вводимая в виде 1-часовой инфузии. Как уже упо- миналось, у больных с инфекциями, вызванными сине- гнойной палочкой, ацинетобактером, резистентными микроорганизмами, а также у тяжелых больных предпоч- тительным является использование пролонгированной 4-часовой инфузии с использованием более высоких ра- зовых доз препарата (1 г каждые 8 ч). Это отражено в рос- сийской инструкции к препарату, зарегистрированной МЗ РФ 02.06.2015. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency) в письме от 21 июня 2012 г. также сделало заключение о том, что выгоды при приме- нении дорипенема в дозе 1000 мг каждые 8 ч перевеши- вают риск возможных осложнений [40]. Причем безопас- ность этой дозы дорипенема к моменту публикации до- кумента была подтверждена данными исследований примерно 500 больных [40]. Также было сделано за- ключение, что доза дорипенема 1 г каждые 8 ч в виде 4-часовой инфузии может рассматриваться у пациентов с повышенным почечным клиренсом (при котором воз- можна неэффективность антибиотика в связи с субтера- певтическими концентрациями). Кроме того, при лече- нии пациентов с нозокомиальной пневмонией обычно требуется 14-дневное лечение дорипенемом. Эти реко- мендации также отражены в российской инструкции к дорипенему. Также у больных с инфекциями, вызванными нефер- ментирующими Грам(-)-микроорганизмами, целесообразно рассмотреть включение в схему лечения аминогли- козида [40]. Фармакоэкономическое обоснование использования дорипенема На основании совокупного анализа 2 проспективных рандомизированных многоцентровых исследований до- рипенема у пациентов с ВАП T.Kongnakorn и соавт. (2010 г.) разработали фармакоэкономическую модель из расчета на 10 тыс. пациентов. При этом оценивались ответ на лече- ние, смертность больных, длительность стационарного лечения и нахождения в ОРИТ, длительность ИВЛ, частота развития устойчивости P. aeruginosa. В результате в группе дорипенема затраты на лечение в среднем на 7 тыс. дол. США были меньше таковых в группе имипенема, в основ- ном за счет сокращения длительности стационарного лечения [41]. Чуть ранее S.Merchant и соавт. (2008 г.) подсчитали, что уменьшение длительности пребывания в стационаре при лечении дорипенемом (см. выше) cопровождалось эконо- мической выгодой в виде уменьшения затрат на лечение на 19% в пользу дорипенема в сравнении с имипенемом [37]. Если исходить из средних суммарных госпитальных затрат на пациента с ВАП, которые, по данным J.Rello (2002 г.), в 1998 г. составляли 104 983 дол. США [42], то в пересчете на цены 2007 г. 19% уменьшение суммарных за- трат составило бы 26 тыс. дол. США на пациента при лече- нии дорипенемом в сравнении с имипенемом [37]. В российском фармакоэкономическом исследовании дорипенем при лечении ВАП сравнивали с имипенемом и меропенемом методом минимизации затрат [43]. Было выявлено, что суммарные затраты на лечение в группе до- рипенема были в 1,2-1,4 раза ниже, чем затраты на лече- ние в группе меропенема, что выражалось в экономии от 1,7 до 3,5 млн рублей на 100 пролеченных пациентов не- зависимо от региональных различий стоимости меропе- нема. Выводы В Российской Федерации, странах Европы и других стра- нах (кроме США) дорипенем одобрен не только при осложненных ИАИ и ИМП, но и при НП, включая ВАП. При этом согласно российской инструкции к препарату для лечения НП (включая ВАП) одобрены 2 дозы дорипенема - 500 и 1000 мг каждые 8 ч (в виде 1- или 4-часовой инфузии соответственно) и стандартная доза 500 мг в виде 1-часо- вой инфузии для лечения осложненных ИАИ и ИМП. Помимо высокой активности in vitro против большин- ства Грам(+) и Грам(-)-возбудителей инфекции, дорипе- нем обладает низким потенциалом селекции резистент- ных микроорганизмов, хорошей переносимостью и низ- ким судорожным потенциалом (в отличие от имипенема). Кроме того, дорипенем появился в клинической практике в период выхода на рынок множества генериков других карбапенемов (меропенема, имипенема). Дорипенем может использоваться как в эмпирической терапии, так и для целенаправленного лечения MDR- возбудителей. Контингентом для лечения дорипенемом являются в основном больные с тяжелыми госпитальны- ми инфекциями, полимикробными и резистентными инфекциями, которых много среди онкологических больных.

About the authors

I N Petukhova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: irinapet@list.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

N V Dmitrieva

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: prof.ndmitrieva@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files