Ftorafur®. Perspektivy primeneniya v sovremennoy klinicheskoy onkologii

Full Text

Идея создания или достижения постоянной максимально высокой концентрации 5-фторурацила (5-ФУ) в клетках опухоли привела к клинической разработке метода его длительных инфузий. В настоящее время доказано, что, по сравнению с болюсным, инфузионное введение 5-ФУ сопровождается снижением частоты и тяжести гематологической и гастроинтестинальной токсичности и, по данным ряда исследований, увеличением эффективности лечения [1, 2]. К недостаткам метода следует отнести необходимость катетеризации центральной вены, использование оборудования для инфузий, повышенный риск развития инфекционных осложнений. Как было показано в ряде исследований, прием внутрь производных 5-ФУ является адекватной альтернативой его длительным инфузиям. Использование таблетированных форм более перспективно, так как при сохранении лечебной активности в этом случае существенно снижается частота побочных реакций, экономится время медицинского персонала, появляется возможность безопасно проводить химиотерапию в амбулаторных условиях и, при прочих равных условиях, таблетированную форму наиболее предпочитают больные. В настоящее время в режимах химиотерапии применяют капецитабин, Фторафур (Тегафур), его комбинацию с урацилом – UFT и др. Первым, в 1980-е гг., в клиническую практику вошел Фторафур. Препарат был синтезирован в 1967 г. в СССР и в настоящее время используется неоправданно редко. После покупки лицензии инициативу перехватили японские исследователи. В странах Юго-Восточной Азии широко применяют Тегафур (Фторафур) и значительно чаще – UFT; интенсивно изучается препарат S1 (комбинация Фторафура с блокатором дигидродипиридимин-дегидрогеназы (ДПД) и оксонатом калия). В последнее время благодаря позитивным результатам, полученным в крупных международных исследованиях, и агрессивной маркетинговой политике компании наиболее популярен в лечебной практике капецитабин (Кселода). Уникальный механизм его внутриопухолевой активации позволяет воспроизвести лечебные результаты продленных инфузий 5-ФУ при существенно более низкой системной токсичности. Последнее послужило основанием для включения капецитабина в современные стандарты химиотерапии рака молочной железы, толстой и прямой кишки и др. Учитывая родство механизмов противоопухолевого действия, можно считать, что не только капецитабин, но и другие лекарственные формы фторпроизводных для приема внутрь способны заменить длительные инфузии 5-ФУ. Целью настоящего сообщения является обзор ряда перспектив применения Фторафура в клинической практике. Фторафур® (Тегафур, компания "Grindeks") [R,S-1–1(tetrahydrofuran-2-yl)-5-FU] представляет собой транспортную форму 5-ФУ. После приема внутрь превращение неактивного Фторафура в активный метаболит (5-ФУ) осуществляется двумя путями. Первый реализуется в печени за счет окисления при участии цитохрома Р450, второй – за счет внутриклеточной активации гидролиза Фторафура под действием тимидинфосфорилазы (ТФ) и уридинфосфорилазы [3, 4]. Механизм образования 5-ФУ под действием ключевого фермента ТФ представляет наибольший интерес. Известно, что концентрация ТФ в опухоли (рак молочной железы, толстой кишки, почки, области головы и шеи, поджелудочной железы и др.) существенно выше, чем в неизмененной ткани. Поэтому образование активного метаболита – 5-ФУ происходит в значительно больших концентрациях именно в опухолевых клетках. Это обстоятельство, как и при применении капецитабина, должно определять низкую системную токсичность и высокую противоопухолевую активность Фторафура. Образовавшийся 5-ФУ превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, который ингибирует тимидилатсинтетазу, что лежит в основе противоопухолевого эффекта. Фармакокинетика Фторафура обеспечивает наличие постоянной невысокой концентрации 5-ФУ подобно таковой при длительной инфузии 5-ФУ [5]. Результаты нескольких исследований позволяют предположить, что при низкой системной концентрации Фторафура образование 5-ФУ происходит в печени (влияние цитохрома Р450), а при высоких концентрациях – за счет внутриклеточной активации (действие ТФ) [6]. При этом оба механизма теоретически могут срабатывать последовательно, обеспечивая длительное сохранение концентраций 5-ФУ. Препарат инактивируется под действием фермента ДПД. Дефицит последнего может лежать в основе развития ДПД-синдрома. Период полувыведения Фторафура составляет от 5 до 12 ч [7]. Эта трудно прогнозируемая вариабельность концентрации определяет нелинейность фармакокинетики, что можно отнести к существенным негативным свойствам препарата. Была установлена высокая липофильность Фторафура, обусловленная наличием в молекуле липофильной тетрагидрофурановой группы, способствующей проникновению препарата через клеточные мембраны и гематоэнцефалический барьер [8]. Было показано, что после приема внутрь препарат в высоких концентрациях накапливается в тканях различных опухолей головного мозга [9]. Это свойство изучено мало, хотя потенциально возможно его успешное влияние (особенно в сочетании с лучевой терапией) в случаях метастазов в головной мозг, при раке молочной железы, желудка, толстой кишки, почки и др. Наиболее значимые побочные эффекты Фторафура – неврологическая и гастроинтестинальная токсичность. Частота развития всех степеней диареи составляет 17–24%, тошноты – 6–30%, рвоты – 6–28%, мукозита – 6–10%, болей в животе – 11%; головокружения – 8–24%, головной боли – 6–9%. Описаны единичные случаи развития специфической неврологической токсичности, манифестирующей изменением ментального статуса, церебральной атаксией, вплоть до комы. Эти изменения являются результатом аккумуляции психоактивных продуктов деградации 5-фторурацила-g-гидроксибутирата в головном мозге [10]. Развитие этого дозолимитирующего осложнения в свое время повлияло на американских исследователей, ранее рекомендовавших Фторафур к широкому применению [11]. Угнетение кроветворения встречается редко: лейкопения всех степеней развивается в 9–10%, из них III степени – в 3%; тромбоцитопения – в 2% случаев. Как правило, миелосупрессия сочетается с мукозитом и диареей и, возможно, является следствием ДПД-синдрома. В целом при применении стандартных доз Фторафура частота развития побочных эффектов III–IV степени не превышает 8–9%. Лейковорин не улучшает лечебную эффективность Фторафура в отличие от 5-ФУ, где их совместное применение имеет явные преимущества [12–14]. Тем не менее при одновременном применении с Фторафуром считаются оптимальными дозы Лейковорина порядка 45–60 мг/сут [15]. Результаты ряда проведенных клинических исследований показали, что лечебная эффективность Фторафура при ряде злокачественных новообразований как минимум эквивалентна таковой 5-ФУ [16–18]. Учитывая синергизм производных 5-ФУ и лучевой терапии, Фторафур был исследован при опухолях области головы и шеи. В I линии лечения 36 из 39 больных получали Фторафур 1000 мг/м2 1–21-й дни и Цисплатин 100 мг/м2 в 1-й день каждого 4-недельного курса. После двух курсов выполняли оперативное лечение и/или лучевую терапию. Общий объективный эффект составил 94%, включая достижение полной регрессии опухоли у 22% больных. Побочные явления режима были умеренными [19]. Проведено сравнение режимов UFT (Тегафур и урацил в сочетании 1:4) 300 мг/м2, ежедневно, дни 2–20-й и Цисплатин 100 мг/м2, день 1-й против классической комбинации 5-ФУ (1000 мг/м2, длительные инфузии, дни 2–6-й) + Цисплатин в I линии лечения. Циклы повторяли каждые 3 нед, всего – 4 курса. В случаях достижения эффекта проводили стандартную лучевую терапию в дозе 50–70 Гр. При медиане наблюдения, достигшей 84 мес, частота достижения объективного эффекта была сопоставимой 79 и 73% соответственно при равных медианах безрецидивной выживаемости [20]. Сходные лечебные результаты были получены при применении комбинации капецитабина и лучевой терапии. Таким образом, лечение опухолей области головы и шеи с включением фторпроизводных (как Фторафура, так и UFT) не имело принципиальных отличий ни по частоте достижения лечебного эффекта, ни по развитию осложнений. Заслуживают пристального внимания результаты небольшого исследования, свидетельствующие о высокой активности комбинации лучевой терапии и Фторафура в предоперационном лечении рака поджелудочной железы. При потенциально резектабельной опухоли больные перед операцией в качестве радиосенсибилизатора получали Фторафур 1200 мг/сут внутрь одновременно с лучевой терапией РОД 1.8 Гр, СОД 45–50 Гр и интраоперационное усиление электронами (10–15 Гр). Осложнения лечения были минимальными: наблюдалось кратковременное снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов к моменту завершения лечения. После химиолучевой терапии хирургическое лечение было выполнено 9 из 15 больных, при этом в 7 случаях в объеме радикальной (R0) резекции, в 3 из них была установлена полная патоморфологическая ремиссия. Средний период наблюдения во всей группе достиг 21 мес, медиана общей выживаемости составила 17 мес, годичная выживаемость – 45% и трехлетняя – 24%. Медиана выживаемости у оперированных больных была 23 мес, у неоперированных – только 8 мес, разница была статистически достоверна (p=0,02). После выполнения радикальных операций медиана выживаемости достигла 28 мес. Полученные результаты соответствовали эффективности стандартной химиотерапии в комбинации с облучением при значительно меньшей частоте возникновения побочных эффектов [21]. Сопоставимые данные были получены при исследовании лучевой терапии в комбинации с UFT или капецитабином при проведении неоадъювантного лечения. Как активный и удобный для применения препарат Фторафур изучали в составе химиотерапии рака желудка. При диссеминированной форме 20 больным в I линии было проведено лечение, включающее Идарубицин 25 мг (в 1, 8 и 15-й дни), Лейковорин 90 мг/сут и Фторафур 600 мг/сут, оба препарата с 14 по 21-й дни. Лечение повторяли каждые 4–5 нед. Частичный эффект был достигнут у одного больного, стабилизация болезни – у 7, у 12 – наблюдалось прогрессирование на фоне лечения. Медиана времени до прогрессирования составила 2.5 мес, (1,5–8,5 мес), медиана общей выживаемости – 5,5 мес. Умеренная тошнота и/или рвота имели место в 55%, алопеция – в 45% случаев. Гематологическая токсичность II–III степени была зарегистрирована только у 3 больных [22]. При проведении прямого сравнения результатов лечения 169 больных, которые получали либо Фторафур (500 мг/м2 ежедневно в течение 28 дней) и Митомицин С (5 мг/м2 в неделю) или UFT (375 мг/м2) и Митомицин С в аналогичном режиме, была показана большая частота достижения объективного эффекта (25 против 8%) и лучшая выживаемость при терапии UFT. При этом не было отмечено разницы в частоте развития побочных явлений [23]. В целом эффективность комбинации UFT и Митомицина С в I линии химиотерапии рака желудка достигает 23–60% [24, 25], в свою очередь, эффективность UFT в комбинации с Цисплатином, Вепезидом, Эприрубицином достигает 19–58% [26]. Установлена лечебная активность Фторафура в адъювантной терапии рака желудка. В исследовании, включившем 148 больных III степени, 76 пациентам через 28 дней после хирургического лечения проводили химиотерапию Митомицином С 20 мг/м2 в 1-й день, затем, через 30 дней назначали Фторафур 400 мг 2 раза в день внутрь в течение 3 мес; за 72 больными велось только наблюдение. Авторы отметили минимальную токсичность режима. Медиана наблюдения в общей группе составила 37 мес. У больных, получавших химиотерапию, медиана безрецидивного периода (63 против 22 мес, p=0,01) и общей выживаемости (74 против 29 мес, p=0,04) была достоверно выше, чем в группе наблюдения. Общая 5-летняя выживаемость и 5-летняя безрецидивная выживаемость составили 56 и 51% соответственно у больных, получивших адъювантное лечение, и 36 и 31% – в контрольной группе [27]. Таким образом, Фторафур может быть позиционирован как препарат выбора для удобного, безопасного и, главное, эффективного адъювантного лечения рака желудка. Несмотря на столь перспективные результаты, судя по доступной литературе, продолжения исследований не последовало. В Японии эстафету подхватил UFT, обладавший, на первый взгляд, рядом преимуществ при раке желудка. Статистически достоверная разница в 5-летней выживаемости была получена в одной работе при прямом сравнении результатов адъювантной терапии Фторафуром или UFT в комбинации с Митомицином С: 52,1 и 68,7% (p=0,04) [28]. Но в целом следует отметить, что вопрос о замене одного препарата другим скорее зависит от предпочтений клинициста. В ранних исследованиях была продемонстрирована равная 5-ФУ активность Фторафура при колоректальном раке. Выполнено сравнение режимов химиотерапии Фторафуром 1000 мг/м2, дни 1–21 и 5-ФУ 500 мг/м2, дни 1–5 каждого 6-недельного курса. Лейкопения развивалась чаще после введения 5-ФУ с надиром на 15-й день; при лечении Фторафуром минимальные значения были зарегистрированы на 28-й день. Достоверно чаще у больных, получавших 5-ФУ, возникал стоматит. С равной частотой встречалась тошнота, рвота и диарея. Медианы выживаемости и непосредственная эффективность лечения были одинаковы при обоих режимах [29]. В другом исследовании больные колоректальным раком в I линии лечения получали Фторафур 1000 мг/м2, дни 1–21-й (35 больных), или 5-ФУ 500 мг/м2, дни 1–4-й, затем 250 мг/м2, дни 6, 8, 10 и 12-й (32 больных). Курсы повторяли каждые 4 нед. При отсутствии лечебного эффекта больным, получавшим 5-ФУ, во II линии назначали Фторафур. Частичный эффект при лечении 5-ФУ зафиксирован у 19% (6/32) больных, Фторафуром – у 20% (7/35). При этом у 1 из 20 пациентов, получавших 5-ФУ в I линии, был получен частичный эффект. Нейтропения чаще встречалась при лечении 5-ФУ (32 против 1%), тошнота наблюдалась у 50% больных и рвота – у 22% в обеих группах. Мукозит и диарея чаще осложняли введение 5-ФУ. Неврологические нарушения наблюдались при 10% курсов и только на фоне приеме Фторафура. Таким образом, было показано, что при метастатическом колоректальном раке Фторафур и 5-ФУ являются одинаково эффективными препаратами, но при лечении Фторафуром существенно реже развивается миелосупрессия [30]. Последнее, на наш взгляд, особенно важно при планировании комбинаций с препаратами, вызывающими миелосупрессию. Представлены финальные результаты IV фазы мультицентрового сравнительного анализа эффективности химиотерапии I линии в режиме Клиники Мейо и приема Фторафура и Лейковорина внутрь. В 1-й группе 123 больных получали 5-ФУ (450 мг/м2, дни 1–5-й) и Лейковорин (20 мг/м2 внутривенно, дни 1–5-й) каждые 4 нед – 3 курса, затем лечение повторяли каждые 5 нед. Во 2-й группе 114 пациентов принимали Фторафур (750 мг/м2 внутрь, дни 1–21-й) и Лейковорин (15 мг/м2 внутрь каждые 8 ч) каждого 4-недельного цикла. Частота достижения объективного эффекта и стабилизации болезни была достоверно (р=0,001) выше у больных, принимавших Фторафур: 33,7 против 16% и 42,7 против 39% соответственно. Общая выживаемость была одинаковой: 12,5 и 12,6 мес в 1-й и 2-й группе соответственно. Медиана времени до прогрессирования составила 6,3 и 6 мес в 1-й и 2-й группе. Побочные эффекты III/IV степени: нейтропения – 4,1% против 0, астения – 5 против 10,5%, диарея – 14 против 18%, стоматит – 7,4 против 6,1%, тошнота – 0,8 против 3,5%, рвота – 2,5 против 4,4% у больных 1-й и 2-й группы соответственно. Таким образом, было показано, что прием Фторафура внутрь является эффективной альтернативой внутривенным введениям 5-ФУ и Лейковорина [31]. Похожие результаты были получены в исследовании с аналогичным дизайном, в котором вместо Фторафура применяли UFT. В исследованиях III фазы UFT в комбинации с Лейковорином при сравнении с 5-ФУ и Лейковорином в I линии лечения метастатического колоректального рака достоверной разницы в частоте достижения объективного эффекта получено не было: 12 и 15%, при медиане времени до прогрессирования порядка 3 мес и медиане общей выживаемости, равной 12 мес. При равной лечебной эффективности комбинация UFT с Лейковорином была менее токсичной [32, 33]. Таким образом, непрямое сравнение свидетельствует о равной эффективности комбинаций с включением Фторафура или UFT при колоректальном раке. Для определения режима, которому отдают предпочтение пациенты, было выполнено перекрестное исследование. Больные были разделены на 2 группы: в 1-й группе сначала получали UFT/ЛВ (оба препарата для приема внутрь), во 2-й – 5-ФУ/ЛВ (оба – внутривенно); при проведении второго курса вариант лечения меняли (методика "crossover"). При последующем опросе было установлено, что 31 из 34 больных предпочитал прием препаратов внутрь, так как в этом случае реже развивались стоматит и диарея, не требовалась венепункция и была возможность принимать лекарства дома [34]. Дальнейшего исследования Фторафура в комбинации с современными противоопухолевыми препаратами, активными при колоректальном раке, не проводилось. Однако о лечебном потенциале Фторафура в режимах современной химиотерапии можно судить по данным I/II фаз клинических исследований, в которых комбинации UFT и Иринотекана индуцировали объективный эффект у 21–30% больных; UFT и Оксалиплатина – у 23–35%; UFT и Ралтитрекседа – у 21% [35]. Лечебная активность Фторафура (особенно в комбинации с Лейковорином) при диссеминированном раке прямой и толстой кишки составляет 18–27%. Эти результаты вполне сопоставимы с частотой достижения объективного эффекта при приеме Кселоды (20–30%), UFT (20–27%) или Томудекса (14–22%). Последнее может служить основанием для изучения Фторафура в составе лекарственных комбинаций с Элоксатином, Иринотеканом, Ралтитрекседом, препаратами "таргетной" группы. Интересные результаты были получены при применении "фармакокинетически смоделированной химиотерапии" (pharmacokinetic modulating chemotherapy – PMC), когда больным 1 раз в неделю вводили 5-ФУ (600 мг/м2), затем в течение 5–7 дней назначали UFT внутрь в низкой дозе (200–400 мг/сут). Данный режим у 56 больных нерезектабельным колоректальным раком в I линии лечения позволил добиться феноменально высокой общей выживаемости: 26,6 против 9,2 мес в контрольной группе. Авторы рекомендуют проводить лечение более 6 мес. Эффективность лечения, возможно, основана на целевом воздействии на две разные фазы клеточного цикла [36, 37]. Обнадеживающие результаты при применении данной методики были получены при послеоперационном лечении после резекции печени по поводу метастазов колоректального рака. Если больные получали внутриартериальное регионарное введение 5-ФУ с одновременным приемом UFT, то кумулятивная 5-летняя выживаемость после резекции печени составила 62%, если больные получали только UFT, – 27% (p=0,00001). Медиана времени до появления рецидива в печени составила 31,6 и 18,4 мес соответственно [38]. В качестве адъювантной химиотерапии Фторафур изучали и в составе комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого. Больные были разделены на две группы: 35 больных 1-й группы получали адъювантную химиотерапию Циклофосфаном 300 мг/м2 1-й день, Винкристином 1,4 мг/м2 1-й день, Доксорубицином 50 мг/м2, 1-й день, Ломустином 50 мг/м2 1-й день и Цисплатин 20 мг/м2 ежедневно (дни 1– 5-й, лечение повторяли каждые 4–6 нед, всего 4 курса), затем в течение года назначали ежедневный прием Фторафура 600–900 мг/м2. Больным 2-й группы было выполнено только хирургическое лечение. Общая 5-летняя выживаемость составила в 1-й группе 48,6%, во 2-й – 31,4%, разница была достоверной (χ2=3,09, p>0,05); при ранних стадиях – 60 и 54,5% соответственно (разница недостоверна). Данное исследование показало скорее не эффективность, а безопасность приема Фторафура в течение года, хотя возможно и позитивное влияние адъювантной химиотерапии на выживаемость больных немелкоклеточным раком легких [39]. Рак молочной железы – другая нозологическая единица, имеющая перспективы для лечения фторпроизводными. При диссеминированном раке молочной железы было выполнено двойное слепое сравнительное исследование эффективности UFT (400 мг Тегафура + 896 урацила) или Фторафура (800 мг/сут). В обе ветви исследования были включены по 28 больных. Объективный ответ составил 39% при UFT и 21% при Фторафуре, разница была статистически недостоверной (p=0,25). Не установлена разница в медианах времени до прогрессирования и общей выживаемости. Частота развития и характер побочных эффектов были одинаковы в обеих группах [40]. Полученные результаты свидетельствовали об отсутствии принципиальной разницы в клинической эффективности Фторафура и UFT при диссеминированном раке молочной железы. Все последующие исследования, с учетом маркетинговой политики компаний-производителей, включали UFT. Комбинации UFT с Доксорубицином, Эпирубицином, Циклофосфамидом, таксанами, Навельбином и другими препаратами в настоящее время изучаются и, по предварительным данным в I линии лечения имеют объективный эффект порядка 30–87%. В пременопаузе 187 больным проводили адъювантную терапию UFT (400 мг/сут в течение 6 мес) и Преднимустин (60 мг/м2, ежедневно 7 дней каждого 28-дневного цикла) или 6 курсов в режиме CMF. Медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости были одинаковыми в обеих ветвях при большей токсичности режима CMF [41]. В двух других крупных исследованиях, проведенных в Японии, определили роль UFT в комбинации с тамоксифеном в течение 2 лет в сравнении с одним тамоксифеном у женщин в пременопаузе и позитивным статусом рецепторов эстрогенов. Не было установлено достоверной разницы как в 5-летней безрецидивной (83 и 91%), так и в общей выживаемости (93 и 91% соответственно) [42, 43]. Эти данные могут свидетельствовать лишь об адекватности применения только эндокринотерапии и о безопасности длительного приема UFT. В Аргентине у 30 больных ранними стадиями рака молочной железы после оперативного лечения в качестве адъювантной химиотерапии назначали Фторафур 500 мг/м2 ежедневно в 1–10-й дни и Тио-ТЭФ 20 мг/м2 внутримышечно в 1 и 8-й день каждого 28-дневного курса. Всего было выполнено 259 курсов (в среднем 10 курсов каждой больной). Токсичность комбинации была низкой; обычно наблюдали лейкопению I–II степени (14%) и нейтропению I–II степени (6%) при минимальных проявлениях гастроинтестинальной токсичности. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 55% и общая 84% соответственно. Таким образом, была продемонстрирована хорошая переносимость режима, который потенциально может стать альтернативой режимам адъювантной терапии, включающей препараты для внутривенного введения [44]. Остается непонятной причина назначения столь продолжительного лечения, т.к. к моменту публикации статьи было показано, что адъювантное лечение более 4–6 мес не улучшает безрецидивную и общую выживаемость. В целом режим очень интересен, так как наряду с адекватными лечебными результатами и низкой токсичностью является полностью амбулаторным без регулярных пункций вен. На наш взгляд, для адъювантной химиотерапии наиболее перспективны (или крайне актуальны) режимы, включающие только препараты для приема внутрь, например: Фторафур в комбинации с Навельбином, Циклофосфамидом, Вепезидом и др. В целом интерес к использованию Фторафура возрастает в связи с возможностью его применения в комбинации с препаратами последних генераций, включающих Оксалиплатин, Иринотекан, Томудекс, таксаны, препараты таргетной группы; лучевой терапией при раке желудка, прямой и толстой кишки, раке молочной железы. Фторафур (Тегафур) был подробно исследован в России (ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН), в Японии, США, широко используется в Латвии, Венгрии, Чехии и странах СНГ.

About the authors

S L Gutorov

References

Supplementary files