Modern approaches to the therapy of invasive mycoses in cancer patients

Full Text

Введение

Candida spp. являются основными грибковыми патогенами, вызывающими инвазивные микозы у пациентов как с нейтропенией, так и без нее. Количество C. fluco-R (флуконазол-резистентных) увеличивается из года в год. Большинство пациентов с инвазивным кандидозом имеют кандидемию без признаков поражения тканей или органов. Клиническая картина инвазивных микозов отличается отсутствием специфических симптомов, а также своевременной диагностики (быстрого определения вида и чувствительности к нему). В популяции онкологических пациентов отмечается увеличение случаев инвазивного кандидоза/кандидемии, обусловленных non-аlbicans-штаммами, что определяет увеличение инфекционной летальности, а также рост процента флуконазол-резистентных штаммов. Инвазивный кандидоз ассоциирован с развитием сепсиса, септического шока и полиорганной недостаточности, что определяет высокие фармакоэкономические затраты. Несмотря на улучшение диагностики и лечения, летальность при инвазивном кандидозе/кандидемии остается по-прежнему на высоком уровне 30–60% [1–10].

Летальность от кандидемии напрямую коррелирует с задержкой начала адекватной противогрибковой терапии [11, 12] (рис. 1).

 

Рис. 1. Зависимость уровня летальности (%) от времени начала противогрибковой терапии [11].

Fig. 1. Dependence of the mortality rate (%) on the time of initiation of antifungal therapy [11].

 

Таким образом, одним из наиболее важных условий для достижения оптимальных клинических результатов является максимально раннее назначение адекватной терапии надежным, активным (фунгицидным) и безопасным препаратом. Это достаточно проблематично ввиду отсутствия методов раннего выявления инфекции, а также ряда недостатков азольных и полиеновых противогрибковых средств, которые раньше были препаратами выбора в терапии инвазивного кандидоза (покрывают не весь спектр грибов рода Candida, лекарственные взаимодействия для азолов и нефротоксичность для полиенов).

Статистика

Вероятность развития инвазивного кандидоза/системного микоза оценивается по клинической картине, а также тяжести состояния пациентов (SOFA>6 баллов и APACHE>16 баллов), и, главное, диагноз подтверждается ретроспективно. До постановки микробиологического диагноза не проводится либо проводится профилактическая терапия, что ведет либо к увеличению летальности в условиях отсутствия терапии, либо к появлению fluco-R штаммов [2–4].

Начиная с 2002 г. применение трех противогрибковых средств группы эхинокандинов значительно расширило исторически ограниченный арсенал препаратов, доступных для лечения инвазивного кандидоза. Благодаря действию на клеточную стенку грибов эхинокандины – анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин – характеризуются превосходной противогрибковой активностью против Candida spp. и Aspergillus spp., низкой токсичностью, незначительными лекарственными взаимодействиями и фармакокинетической независимостью от функции почек и печени. Таким образом, эхинокандины быстро стали препаратами выбора при инвазивных и системных микозах.

В исследовании EPIC II, проведенном в 667 европейских отделениях интенсивной терапии, Candida spp. были вовлечены в 18,5% случаев с нозокомиальными инфекциями [13]. Согласно еще одному исследованию в отделениях интенсивной терапии 310 немецких больниц [14] грибы рода Candida составляли 24% инфекций.

В большом обследовании 24 тыс. случаев инфекций кровотока в американских больницах [8] Candida spp. были 4-м наиболее распространенным патогеном инфекций кровотока с частотой 4,6 случая на 10 тыс. госпитализаций. Исследование, проведенное Европейской конфедерацией медицинской микологии в нескольких европейских странах, показало, что число случаев кандидемии составляет 2,0–3,8 на 10 тыс. человек и 0,30–0,41 на 10 тыс. койко-дней. Большинство случаев было диагностировано в отделениях хирургии и интенсивной терапии (48,2 и 40,2% соответственно), 22,5% пациентов имели солидные опухоли, 17,4% получали стероиды, а 12,3% больных были гематологическими пациентами [15].

Факторы риска

Это распределение отражает факторы, предрасполагающие к развитию инвазивного кандидоза/кандидемии, определенные несколькими авторами [16]. Эти факторы включают в себя нейтропению, химиотерапию, колонизацию Candida spp., применение антибиотиков широкого спектра действия, наличие центрального венозного катетера, гемодиализ или почечную недостаточность, высокий балл по шкале APACHE II, искусственную вентиляцию легких, абдоминальную хирургию, перфорацию полого органа и возраст [17].

Другой важной группой риска являются реципиенты после трансплантации органов, получающие иммуносупрессивную терапию [18]. Для пациентов интенсивной терапии риск развития инвазивных грибковых инфекций возрастает после пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) более 7 дней [19].

Особенности противогрибкового иммунитета

Иммунитет онкологических пациентов определяется вторичным иммунодефицитом по причине обширной лимфодиссекции, массивной эксфузии, онкологического заболевания, спленэктомии. Противогрибковый иммунитет также определяется клеточным иммунитетом в силу низкой иммуногенности антигенов грибов рода Candida, т.е. он определяется завершенным фагоцитозом, который подразумевает под собой функциональный (здоровый) нейтрофил/фагоцит. В свою очередь, онкологические пациенты имеют либо незрелые нейтрофилы (зачастую несмотря на нейтрофилез), либо нейтропению, либо недостаточно функциональные нейтрофилы. Таким образом, ввиду клеточного иммунодефицита онкологических пациентов для лечения инвазивного/системного микоза требуется не фунгистатический, а фунгицидный препарат [2–4].

Вследствие большого количества факторов риска наличия у онкологических больных резистентных к флуконазолу штаммов, а также его фунгистатического эффекта флуконазолопрофилактика является неэффективной. Соответственно, в случае онкологических и онкохирургических больных современной антимикотической терапией является назначение эхинокандинов, обладающих фунгицидной активностью как in vivo, так и in vitro, а также имеющих хороший профиль безопасности.

Когда начинать противогрибковую терапию?

Существует несколько прогностических шкал начала противогрибковой терапии. У онкологических пациентов видится перспективным использование следующих критериев назначения противогрибковой терапии:

• отсутствие динамики состояния пациента при максимальной хирургической санации очага инфекции и адекватной антибиотикотерапии;
• отсутствие положительной динамики уровня прокальцитонина на 2-е сутки (более 30%);
• сохраняющийся субфебрилитет;
• APACHE II >16 баллов;
• SOFA>6 баллов;
• дыхательная недостаточность (острое поражение легких/ острый респираторный дистресс-синдром);
• наличие 5 и более факторов риска [2–4].

При наличии 3 и более критериев назначается лечебная доза флуконазола до получения результатов микробиологического исследования. В случае роста грибов рода Candida по результатам микробиологического исследования проводится смена флуконазола на один из препаратов группы эхинокандинов. Профилактическое назначение антимикотической терапии не проводится [2–4].

Основные характеристики эхинокандинов

Эхинокандины представляют собой полусинтетические липопептиды, полученные из природных метаболитов, продуцируемых тремя различными грибами [20].

В отличие от азольных и полиеновых противогрибковых препаратов эхинокандины ингибируют синтез 1,3-β-D-глюкана, необходимого полисахаридного компонента клеточной стенки в Candida spp. и Aspergillus spp. В Candida spp. отсутствие этого основного структурного элемента приводит к нарушению клеточной стенки и последующему клеточному лизису, что объясняет фунгицидную активность препаратов против многих изолятов Candida при адекватных концентрациях [21]. Эхинокандины проявляют довольно сходную противогрибковую активность in vitro с преимущественно перекрывающимися минимальными диапазонами ингибирующей концентрации для клинически значимых видов [22]. Минимальная подавляющая концентрация против C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis и C. krusei обычно значительно ниже, чем против C. parapsilosis или редкого вида C. guilliermondii. Однако это расхождение, по-видимому, не приводит к явно значимым различиям в клинической активности [23].

Несмотря на все более широкое использование эхинокандинов в течение последнего десятилетия, устойчивость к ним по-прежнему остается редкой и в значительной степени ограничивается возникновением de novo у пациентов с длительной продолжительностью лечения [24]. Это обнадеживает, учитывая тот факт, что точечные мутации в целевой субъединице фермента могут быть достаточными для индукции резистентности [25]. У эхинокандинов отсутствует перекрестная резистентность, т.е. резистентные к каспофунгину изоляты остаются чувствительны к анидулафунгину и/или микафунгину [26, 27].

Эхинокандины являются исключительно парентеральными препаратами (пероральные формы отсутствуют).

Всем эхинокандинам свойственно накапливаться в органах, часто являющихся субстратами инвазивного кандидоза (печень, почки, селезенка, легкие). Например, в доклинических исследовательских моделях микафунгин имеет в 2–3 раза более высокую концентрацию в этих органах, чем в кровотоке [28], каспофунгин преимущественно накапливается в печени и, в меньшей степени, почках [29]. Анидулафунгин обладает довольно однородным распределением: его концентрация в 9–12 раз выше во всех четырех исследованных органах-моделях [30]. Анидулафунгин подвергается медленной химической деградации до неактивных пептидных продуктов [31], тогда как другие эхинокандины в некоторой степени метаболизируются в печени посредством N-ацетилирования или катехол-О-метилтрансферазы [32]. Это определяет необходимость корректировки дозы, ограничения использования при печеночной недостаточности, а также взаимодействии с лекарственными средствами.

Ни один из эхинокандинов не достигает адекватных концентраций в спинномозговой жидкости, глазном яблоке или моче, что определяет отсутствие показаний к их применению при кандидозном менингите, эндофтальмите и мочевой инфекции [33–35].

Анидулафунгин применяется в дозировке 100 мг/сут (с первой насыщающей дозой 200 мг/сут) [36] для всех пациентов независимо от массы тела, функций органа, возраста или расы [37–39]. Из-за отсутствия какого-либо печеночного метаболизма не было обнаружено клинически значимых взаимодействий для анидулафунгина [40–42], поэтому препарат можно использовать в фиксированной дозе независимо от печеночной функции.

Дозировка каспофунгина должна регулироваться в зависимости от массы тела и функции печени. Кроме того, пациенты, получающие лечение индукторами печеночного обмена, должны принимать более высокие дозы [43]. Стандартная доза составляет 50 мг/сут (после начальной нагрузочной дозы 70 мг в день 1). Пациенты весом >80 кг должны получать 70 мг/сут в качестве поддерживающей дозы. Большие дозы (150 мг/сут) каспофунгина были использованы в клиническом исследовании по инвазивному кандидозу. Не было отмечено существенных различий в токсичности или эффективности против стандартных доз [44]. Умеренная печеночная недостаточность (показатель Child-Pugh 7–9) требует сокращения поддерживающей дозы до 35 мг/сут [45]. Каспофунгин не должен использоваться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (показатель Child-Pugh >9) [40].

Дозировка микафунгина зависит от цели лечения (терапия или профилактика) и массы тела. Терапевтическое использование требует удвоенной дозы по сравнению с профилактической. У пациентов с весом ≤40 кг микафунгин должен быть дозирован на килограмм массы тела (2 мг/кг или 1 мг/кг для профилактики), тогда как более тяжелые пациенты получают фиксированную дозу 100 мг/сут (или 50 мг/сут для профилактики). Доза может быть удвоена у пациентов с недостаточным начальным ответом. Дозы микафунгина не зависят от функций органов, однако препарат не должен использоваться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью из-за отсутствия данных.

Как правило, эхинокандины характеризуются низким потенциалом лекарственных взаимодействий, что является крайне важным фактором для противогрибковых средств, которые, как известно, включали множественные фармакокинетические (азолы) или проблематичные фармакодинамические (полиены) взаимодействия. Поддерживающую дозу каспофунгина из-за его метаболизма в печени нужно увеличивать до 70 мг/сут у пациентов, одновременно получающих индукторы ферментов, такие как рифампицин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин [43]. Другие потенциальные взаимодействия каспофунгина включают иммунодепрессанты [46]. Микафунгин увеличивает экспозицию амфотерицина В, требуя анализа риска/пользы и тщательного мониторинга токсичности амфотерицина В. Кроме того, микафунгин увеличивает экспозицию итраконазола, сиролимуса и нифедипина, требуя мониторинга и, соответственно, снижения дозы [47].

Эхинокандины имеют в целом благоприятный профиль безопасности и переносимости. Наиболее частыми побочными эффектами являются инфузионные реакции (преимущественно флебит и лихорадка), дисфункция печени, умеренная гипокалиемия, кожная сыпь и головная боль [46, 47].

Когда назначать эхинокандины?

Вопрос профилактического назначения эхинокандинов остается отрытым. Исследования указывают на их потенциальную полезность в профилактике кандидозной инфекции у гематологических пациентов с высоким риском ее развития, однако данные исследований у негематологических пациентов не доказывают необходимость профилактического назначения эхинокандинов. Их профилактическое использование будет подвергать большое число пациентов возможным побочным эффектам этих препаратов, а также способствовать формированию резистентных к эхинокандинам штаммов в будущем. Учитывая ограниченные возможности лечения пациентов после применения эхинокандинов, широкое применение этих средств с целью профилактики инвазивного кандидоза представляется необоснованным, не говоря уже о высоких экономических затратах. Профилактическое использование эхинокандинов в настоящее время является вариантом для отдельных гематологических пациентов, у которых азолы не применяются из-за проблем с переносимостью или неуправляемых лекарственных взаимодействий.

Эхинокандины являются фунгицидными препаратами против большинства штаммов Candida в отличие от азолов [21], что потенциально позволяет более быстро и качественно воздействовать на грибы этого рода. Фунгицидность эхинокандинов имеет крайне высокое значение при терапии пациентов с сепсисом/септическим шоком, когда на счету каждый час. Будучи полностью активными против C. glabrata и C. krusei, эхинокандины обеспечивают важную меру дополнительной терапевтической надежности в ситуациях, когда лечение следует начинать в отсутствие идентификации видов или даже до получения результатов культурального исследования крови, особенно у пожилых пациентов [48], а также у гематологических/онкологических пациентов, у которых были описаны очень высокие показатели резистентности к флуконазолу [49]. К тому же это особенно актуально у пациентов с сепсисом или септическим шоком с узким временным окном возможности для начала эффективной терапии для сохранения оптимальных шансов на выживание [50, 51].

При развитии инвазивных грибковых инфекций у пациентов часто возникают дисфункции органов (вплоть до полиорганной недостаточности). Будучи фармакокинетически независимыми от функции почек, эхинокандины не нуждаются в корректировке дозы у пациентов со всеми степенями почечной недостаточности или заместительной почечной терапии, в то время как дозировка флуконазола нуждается в корректировке у пациентов с нарушенной функцией почек, а также при проведении гемодиализа или гемофильтрации [52].

Низкая склонность эхинокандинов к взаимодействию с лекарственными средствами может обеспечить значительное упрощение лечения у тяжелобольных пациентов, имеющих множественные побочные эффекты. Будучи ингибиторами и субстратами печеночных ферментов, азолы связаны со множеством лекарственных взаимодействий [53], осложняющих терапию пациентов и потенциально угрожающих успеху лечения. Эту проблему следует нивелировать с помощью перевода пациентов на терапию эхинокандинами.

Активность против биопленок – еще одна особенность, которая отличает эхинокандины и азолы. Именно эхинокандины являются препаратами выбора у онкологических пациентов с кандидемией, особенно в ситуациях, когда раннее удаление катетеров представляется неосуществимым. Даже у пациентов, у которых катетеры удаляются в течение первых 2 дней терапии, эхинокандины могут более эффективно действовать на грибы рода Candida, учитывая их фунгицидное действие.

Степ-терапия инвазивных микозов

В 2017 г. профессор Куллберг опубликовал данные метаанализа 6 клинических исследований одного из эхинокандинов у различных групп пациентов с инвазивным кандидозом. Пять проанализированных исследований из шести включали пациентов без нейтропении. Пациенты получали самую разную сопутствующую терапию, около 18,7% были в тяжелом состоянии: >20 баллов по APACHE II. Средний балл по шкале APACHE II составил 14,9. Медиана возраста 57,5 года. Главными факторами риска развития инвазивного кандидоза/кандидемии у пациентов были: системное назначение антибиотиков широкого спектра действия (88,4%), наличие центрального венозного катетера (79,2%), пребывание в ОРИТ более 4 сут (49,6%), парентеральное питание (45,25%) и наличие в ближайшем анамнезе хирургического вмешательства (44,7%). Терапия назначалась эмпирически, однако позже было получено лабораторное подтверждение наличия инвазивного кандидоза/кандидемии, причем в 75,5% случаев наблюдалась изолированная кандидемия, в 20,6% – только инвазивный кандидоз и в 3,7% случаев – смешанная кандидозная инфекция. В 92% случаев был получен только один изолят Candida, в 45,8% – albicans и 54,2% – non-albicans внутри этой подгруппы. В 8% случаев было получено более одного изолята (из них 72,1% – albicans + non-albicans и 27,9% – 2 и более non-albicans). Общий ответ на терапию составил 76,4%, клинический ответ – 80,3%, микробиологический ответ – 82,4%. На момент окончания внутривенной терапии микробиологическая эффективность при C. albicans составила 77,5%, а non-albicans – от 66,2 (C. tropicalis) до 78,8% (C. glabrata).

Важно отметить, что во всех исследованиях, кроме одного (в которое включались пациенты в состоянии нейтропении), использовалась так называемая степ-терапия. Ее суть состоит в том, что пациент получает эхинокандин эмпирически, до стабилизации клинического состояния (от 5 до 10 дней от начала терапии). После этого возможен перевод на пероральную терапию антимикотиком другого класса (как правило, назначались азолы: флуконазол или вориконазол, применяемый при наличии флуконазол-резистентных штаммов или риске сочетанной грибковой инфекции). Степ-терапия имеет под собой как фармакоэкономическое, так и фармакоэкологическое обоснование: снижение риска формирования эхинокандин-резистентных штаммов [54].

Выводы:

1. Наблюдается рост распространенности Candida fluco-R, происходит переход от штаммов C. albicans к C. non-albicans.
2. Необходим постоянный инфекционный мониторинг ввиду увеличения доли C. non-albicans и C. albicans fluco-R.
3. Диагностика инвазивных микозов, как и раньше, основывается на клинической картине и оценке факторов риска с последующим ретроспективным подтверждением диагноза микробиологическим методом. Это значит, что терапия должна назначаться эмпирически, с параллельной диагностикой, для уточнения вида возбудителя.
4. Эхинокандины – препараты выбора в терапии инвазивных/системных микозов у онкологических пациентов.
5. Использование степ-терапии позволяет оптимизировать терапию инвазивного кандидоза/кандидемии в ОРИТ.

Заключение

По всему миру из года в год растет количество инвазивных грибковых инфекций. Особому риску кандидемии подвергаются пациенты в ОРИТ по причине их тяжелого состояния и таких факторов риска, как наличие центральных венозных катетеров, длительность пребывания в ОРИТ, почечная недостаточность (гемодиализ), вторичный иммунодефицит (онкология, состояние после химиотерапии), антибактериальная терапия широкого спектра действия или парентеральное питание. Последние исследования кандидемии указывают на изменения в эпидемиологии и переход к видам C. non-albicans, в частности C. glabrata и C. krusei.

Эта информация заставляет задуматься над изменением мер по профилактике и принципов лечения грибковых инфекций с учетом резистентности к флуконазолу штаммов non-albicans. К тому же растет число C. fluco-R в целом. Количество C. fluco-R in vivo значительно возрастает в силу особенностей противогрибкового иммунитета и вторичного иммунодефицита пациентов в критических состояниях. Септический шок у пациентов с онкологическим заболеванием чаще всего вызван бактериями, а в 1/4 случаев ассоциирован с грибами рода Candida. Системные микозы часто наблюдаются у пожилых больных с факторами риска развития системных микозов, у которых скомпрометирована функция почек и печени или которые получают нефро- и гепатотоксичные препараты (химиотерапия и т.д.), что может привести к почечной и печеночной недостаточности.

Ведущим методом для определения Candida spp. все еще является микробиологическая диагностика. К сожалению, в условиях интенсивной терапии она подтверждает диагноз исключительно ретроспективно.

Максимально раннее начало антифунгальной терапии снижает летальность пациентов. Вследствие увеличения количества штаммов C. non-albicans и роста количества C. fluco-R в последние годы препаратами выбора для лечения инвазивных и системных микозов становятся эхинокандины. Удаление центрального венозного катетера способствует достоверному увеличению выживаемости при системных микозах.

Возможности степ-терапии позволяют оптимизировать терапию эхинокандинами. Очень важно проводить противогрибковую терапию не менее 14 дней с момента отрицательного результата посева.

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Aleksey O. Prikhodchenko

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: evpatii2004@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4770-0034

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Valentina M. Nechuskina

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: evpatii2004@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1855-9692

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Pavel V. Vyatkin

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: evpatii2004@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2976-2562

anesthesiologist-resuscitator

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files