Pharmacogenetic markers of chemotherapy toxicity in gastrointestinal tumors: a preliminary analysis

Cover Page

Abstract

Aim. To assess the association between the carriage of minor allelic variants of 8 genes that encode key enzymes involved in the metabolism of anticancer drugs (DPYD, GSTP1, MTHFR, UGT1A1) and cell repair (XPC, ERCC1, TYMP, NQO1) and the severity of adverse drug events in patients with common gastrointestinal tumors.

Tasks. To study the frequency of minor allelic variants of the DPYD, GSTP1, MTHFR, UGT1A1, XPC, ERCC1, TYMP, NQO1 genes; to assess the frequency and severity of adverse drug events of chemotherapy treatment in the study population.

Materials and methods. For the period from October 2020 to April 2021, 56 patients (women – 29, men – 27) with verified malignant tumors of the gastrointestinal tract were included in a prospective clinical study as a part of the RSF grant No. 20-75-10158. The mean age was 62.3±11.4 years. Colon cancer was detected in 24 patients, tumors of the esophagus and stomach – in 19 patients, tumors of pancreas and biliary tract – in 13 patients. First-line palliative chemotherapy was given to 27 patients, adjuvant – 19 patients, neoadjuvant – 10 patients. All patients had not previously received cytotoxic or radiation treatment. Point nucleotide variants of genes DPYD, XPC, GSTP1, MTHFR, ERCC1, UGT1A1, TYMPS, NQO1 were determined by hybridization analysis on biological microchips. Differences in the tolerance of cytotoxic therapy (5-fluorouracil, platinum preparations, irinotecan) depending on the genotype were assessed using Fisher’s exact test.

Results. The average number of chemotherapy courses received was 4.2±2.6 (1–12). There was a statistically significant difference in the tolerability of chemotherapy in patients with minor allelic variants of the GSTP1 rs1695 (p=0.03), ERCC1 rs11615 (p=0.01), and UGT1A1 rs8175347 (p=0.003) genes.

Conclusion. The use of hybridization analysis on biological microchips to assess allelic variants responsible for the tolerability of cytotoxic therapy is reasonable and requires further prospective assessment.

Full Text

Введение

Опухоли органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): желудка, поджелудочной железы, печени, толстой кишки – являются важной медико-социальной проблемой. На них приходится немногим более 20% всех случаев заболеваемости, но более 30% всех летальных исходов от онкологических заболеваний в мире и России [1]. Важнейшим компонентом комбинированного лечения опухолей ЖКТ является цитотоксическая лекарственная терапия, проведение которой показано большинству пациентов указанной группы. В настоящее время разработаны и рекомендованы к применению в клинической практике схемы, включающие комбинации от 2 до 4 химиотерапевтических препаратов [2–4].

У большинства пациентов во время проведения терапии развиваются нежелательные токсические реакции, нередко требующие уменьшения доз лекарств (дозолимитирующая токсичность) или их отмены, а также способные привести к летальному исходу. Персонализированные подходы в онкологии направлены на возможность прогнозировать развитие нежелательных явлений и индивидуально определять оптимальную для пациента схему лечения либо дозировку препаратов [5, 6]. Одним из активно развивающихся направлений исследований является фармакогенетика. Предполагается, что фармакогенетическое тестирование пациента перед началом лечения способно выявить индивидуальные аллельные варианты (полиморфизмы), отвечающие за особенности метаболизма лекарственных средств. В то же время клиническое значение выявленных с помощью различных технологий полиморфизмов зачастую остается неясным, что и послужило основанием для проведения нами представленного ниже исследования.

Материалы и методы

С октября 2020 по апрель 2021 г. нами проводится обсервационное клиническое исследование в рамках гранта Российского научного фонда №20-75-10158 «Фармакогенетические и фармакокинетические подходы к химиотерапии опухолей желудочно-кишечного тракта на основе анализа состава тела». Исследование проводится в соответствии с этическим кодексом Всемирной медицинской ассоциации (Хельсинкская декларация), и было одобрено локальным комитетом по этике ФГБОУ ДПО РМАНПО №9 от 07.07.2020. От всех участников исследования было получено письменное информированное согласие. К настоящему моменту в исследование включены 56 пациентов, средний возраст которых составил 62,3±11,4 года, получавших лечение в отделении химиотерапии (ХТ) ГБУЗ ГКОБ №1. Основные характеристики пациентов и используемых схем ХТ представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Основные характеристики пациентов (n=56)

Table 1. Main characteristics of patients (n=56)

Показатель

Абс.

%

Средний возраст, лет ± стандартное отклонение (мин.–макс.)

62,3±11,4 (33–83)

 

Среднее количество курсов ХТ, n ± стандартное отклонение (мин.–макс.)

4,2±2,6 (1–2)

 

Пол, n

мужчины

женщины

27

29

48,2

51,8

Локализация опухоли

Рак пищевода

2

3,6

Рак желудка

17

30,4

Рак поджелудочной железы и желчевыводящих протоков

13

23,2

Рак ободочной кишки

19

33,9

Рак прямой кишки

5

8,9

Стадия заболевания

I

2

3,6

II

10

17,9

III

18

32,1

IV

26

46,4

Вид ХТ

Неоадъювантная

10

17,9

FOLFOX

4

40

FLOT

4

40

FOLFIRINOX

1

10

Паклитаксел + карбоплатин

1

10

Адъювантная

19

33,9

XELOX

8

42,1

FOLFOX

7

36,8

mFOLFIRINOX

2

10,5

Гемцитабин

1

5,3

GemCap

1

5,3

1-я линия

27

48,2

FOLFOX

13

48,1

Гемцитабин

5

18,6

XELOX

4

14,8

GemNab

1

3,7

mDCF

1

3,7

mFOLFIRINOX

1

3,7

XELOX + бевацизумаб

1

3,7

Паклитаксел + карбоплатин

1

3,7

 

Все пациенты ранее не получали цитотоксическое или лучевое лечение. Среднее число курсов ХТ, пройденных пациентами за время наблюдения, составляет 4,2±2,6 (1–12). Осложнения лечения классифицировались по шкале NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 5.0.

Генотипирование. Точечные нуклеотидные варианты генов DPYD, XPC, GSTP1, MTHFR, ERCC1, UGT1A1, TYMPS, NQO1 определялись методом гибридизационного анализа на биологических микрочипах, разработанных в Институте молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта. Венозную кровь пациентов (4 мл) собирали с помощью вакуумной системы VACUETTE (Greiner Bio-One, Австрия) в пробирки с К3-ЭДТА (3-замещенная калиевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты). Подготовку образцов для гибридизации на микрочипе осуществляли путем проведения асимметричной мультиплексной полимеразной цепной реакции с одновременным введением в ампликоны флуоресцентной метки (Cy-5). Полученные флуоресцентно меченные и преимущественно одноцепочечные продукты амплификации вносили в гибридизационную камеру микрочипа, содержащего олигонуклеотидные зонды, комплементарные анализируемым нуклеотидным вариантам указанных выше генов. Pегиcтpацию и интерпретацию результатов после проведения гибридизации оcущеcтвляли на аппаратно-программном комплексе «Чипдетектоp» («Биочип-ИМБ», Россия) при помощи программного обеспечения Imageware, входящего в состав комплекса.

Специализированный микрочип, используемый в исследовании, был валидирован на предварительно секвенированных образцах ДНК, содержащих анализируемые полиморфизмы. Диагностическая тест-система для анализа полиморфизмов указанных генов на основе олигонуклеотидного микрочипа находится на стадии клинической апробации, поэтому полное детальное описание и диагностические характеристики метода будут опубликованы после получения результатов анализа итоговых данных.

Статистическая обработка. Для проверки соблюдения равновесия Харди–Вайнберга применялся критерий χ2 Пирсона. Для установления различий в переносимости ХТ у пациентов в зависимости от генотипа применяли точный критерий Фишера (2-Tailed P). Средние показатели представлены как М±SD, где М – среднее, SD – стандартное отклонение. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Оценка результатов проводилась в программе GraphPad InStat.

Результаты и обсуждение

В качестве объектов фармакогенетического исследования нами было отобрано 8 генов, кодирующих ключевые ферменты, участвующие в метаболизме противоопухолевых лекарственных препаратов (DPYD, GSTP1, MTHFR, UGT1A1) и клеточной репарации (XPC, ERCC1, TYMP, NQO1), при этом проводилась оценка 13 аллельных вариантов, имеющих, по данным литературного анализа, связь с развитием токсичности. Равновесие Харди–Вайнберга соблюдено для всех аллельных вариантов, кроме полиморфизмов DPYD, поскольку малый объем выборки не позволил нам выявить в исследуемой популяции пациентов достаточное число минорных аллелей данного гена.

Дигидропиримидиндегидрогеназа (DPYD) играет ключевую роль в метаболизме фторпиримидинов. Снижение активности DPYD связано с более чем 4-кратным риском тяжелой или смертельной токсичности при применении стандартных доз 5-фторурацила (5-ФУ) [7].

Глутатион S-трансфераза (GSTP1) – важный фермент детоксикации не только потенциально канцерогенных веществ, но и целого ряда лекарственных препаратов, особенно платиновых агентов. M. Lamas и соавт. показали, что генотипы AG+GG связаны с повышенной частотой объективного ответа на 5-ФУ и оксалиплатин у пациентов с колоректальным раком по сравнению с генотипом AA [8].

Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) катализирует промежуточный этап синтеза субстратов для последующего синтеза пуринов de novo и метилирования ДНК и белков [9]. Активность данного фермента может косвенно влиять на эффективность и переносимость препаратов из группы антиметаболитов, в частности 5-ФУ. Так, генотипы AA+AG связаны с повышенным риском возникновения диареи, мукозита и нейтропении при лечении 5-ФУ пациентов с колоректальным раком по сравнению с генотипом GG [10].

УДФ-глюкуронозилтрансфераза (UGT1A1) играет важную роль в глюкуронизации ксенобиотиков, в частности активного метаболита иринотекана SH-38. Мутации в гене UGT1A1, приводящие к снижению активности фермента и, как следствие, замедлению выведения иринотекана, могут приводить к повышению частоты осложнений лечения, в частности нейтропении 3–4-й степени [11, 12].

Xeroderma pigmentosum, группа комплементации C (XPC) – белок, принимающий участие в эксцизионной репарации нуклеотидов. S. Sakano и соавт. установили, что при раке мочевого пузыря пациенты с генотипом CC могут иметь меньший риск развития нейтропении при лечении цисплатином по сравнению с пациентами с генотипами AA или AC [13].

Кросс-комплементирующие ферменты эксцизионной репарации (ERCC1) играют важную роль в восстановлении пространственной структуры ДНК и удалении межцепочечных сшивок, которые образуются под действием препаратов платины. В ряде исследований было показано, что пациенты с генотипом AA (аллельный вариант rs11615) могут иметь повышенный риск развития токсичности при лечении препаратами на основе платины по сравнению с пациентами с генотипом AG или GG [14–16].

Тимидинфосфорилаза (TYMP) – фермент, участвующий в восстановлении пиримидиновых нуклеотидов после повреждения ДНК и РНК. Наличие полиморфизмов в гене данного фермента может приводить к ухудшению переносимости химиопрепаратов из группы фторпиримидинов [17].

НАД(Ф)Н-дегидрогеназа 1 (NQO1) – фермент, который снижает выработку активных форм кислорода, защищая клетки от оксидативного повреждения. R. Geng и соавт. продемонстрировали, что генотипы AA+AG связаны со сниженным ответом на эпирубицин, 5-ФУ и оксалиплатин у людей с метастатическим раком желудка по сравнению с генотипом GG [18].

Результаты генотипирования пациентов представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Частоты полиморфизмов генов DPYD, XPC, GSTP1, MTHFR, ERCC1, UGT1A1, TYMPS, NQO1 у пациентов с опухолями ЖКТ

Table 2. Frequencies of DPYD, XPC, GSTP1, MTHFR, ERCC1, UGT1A1, TYMPS, NQO1 genes polymorphisms in patients with gastrointestinal tract tumors

Характе-ристика

Все пациенты

Осложнения 0–2

Осложнения 3–4

р

DPYD rs3918290, n (%)

GG

25 (100)

22 (88)

3 (22)

GA

0

DPYD rs75017182, n (%)

GG

53 (94,6)

53 (100)

0

GC

3 (5,4)

3 (100)

0

DPYD rs55886062, n (%)

АА

56 (100)

46 (82,2)

10 (17,8)

АС

0

DPYD rs67376798, n (%)

ТТ

27

23 (85,1)

4 (14,9)

ТС

0

DPYD rs2297595, n (%)

ТТ

32 (88,8)

25 (78,1)

7 (21,9)

ТС

4 (11,2)

0

0

XPC rs2228001, n (%)

АА

22 (39,3)

17 (77,3)

5 (22,7)

0,57

АС

29 (51,8)

24 (82,8)

5 (17,2)

СС

5 (8,9)

5 (100)

0

GSTP1 rs1695, n (%)

АА

30 (53,6)

28 (93,3)

2 (6,7)

0,03 (AG+GG)

АG

21 (37,5)

15 (71,4)

6 (28,6)

GG

5 (8,9)

3 (60)

2 (40)

MTHFR rs1801133, n (%)

CC

24 (43,6)

18 (75)

6 (25)

0,3

CT

28 (50,9)

25 (89,3)

3 (10,7)

TT

3 (5,5)

2 (66,6)

1 (33,4)

ERCC1 rs3212986, n (%)

GG

38 (68,0)

29 (76,3)

9 (23,7)

0,14

GT

12 (21,3)

11 (91,6)

1 (8,4)

TT

6 (10,7)

6 (100)

0

ERCC1 rs11615, n (%)

TT

24 (42,9)

15 (62,5)

9 (52,5)

0,001

TC

28 (50)

27 (96,4)

1 (3,6)

CC

4 (7,1)

4 (100)

0

UGT1A1 rs8175347, n (%)

T6/T6

26 (46,4)

17 (65,4)

9 (34,6)

0,003

T6/T7

23 (41,1)

22 (95,7)

1 (4,3)

T7/T7

7 (12,5)

7 (100)

0

TYMPS rs151264360, n (%)

non-del

18 (32,1)

13 (72,2)

5 (27,8)

0,26

ndel/del

30 (53,6)

25 (83,3)

5 (16,7)

del

8 (14,3)

8 (100)

0

NQO1 rs1800566, n (%)

CC

8 (36,4)

6 (75)

2 (25)

0,1

CT

9 (40,9)

8 (88,8)

1 (11,2)

TT

5 (22,7)

2 (40)

3 (60)

 

При сопоставлении результатов фармакогенетического тестирования пациентов с переносимостью ХТ в нашем исследовании было обнаружено статистически значимое увеличение токсичности 3–4-й степени у пациентов с минорным аллельным вариантом гена GSTP1 rs1695 (p=0,03). Снижение метаболической активности фермента у пациентов данной группы может быть ассоциировано с замедлением инактивации химиопрепаратов и потенциально приводить к нарастанию выраженности побочных реакций.

В нашем исследовании было обнаружено статистически значимое ухудшение переносимости ХТ у пациентов с нормальной функцией фермента UGT1A1 (rs8175347), что можно объяснить недостаточным объемом выборки. Всего за время исследования иринотекан получили 4 пациента: 2 пациентки получали mFOLFIRINOX в качестве адъювантной ХТ по поводу рака поджелудочной железы (генотип T6/T6), 1 пациент получал FOLFIRINOX в качестве ХТ 1-й линии рака поджелудочной железы (генотип T6/T6), 1 пациент получал иринотекан в схеме FOLFIRI + афлиберцепт в качестве терапии BRAFmut колоректального рака (генотип T6/T7). Стоит отметить, что первые 2 пациентки крайне тяжело переносили ХТ в связи с развитием астении 3-й степени, тошноты и рвоты 2-й степени, с трудом купировавшихся добавлением оланзапина к двухкомпонентной антиэметической терапии (палоносетрон + дексаметазон). Тяжесть побочных эффектов у данных пациенток может быть связана с мутационным статусом глутатион S-трансферазы (GSTP1), в гене которой у обеих пациенток обнаружены полиморфизмы. Третий из указанных пациентов переносит ХТ без значимой токсичности. Что касается пациента с BRAFmut раком толстой кишки, наличие генотипа T6/T7 может объяснить наличие желудочно-кишечного дискомфорта с учащенным отхождением стула по стоме (эквивалент диареи) в межкурсовом периоде. Более точно вклад каждого из препаратов в природу выявленной токсичности будет изучен в ходе запланированного на дальнейшем этапе исследования фармакокинетического исследования концентрации препарата в плазме крови указанных пациентов.

Наконец, носительство минорного аллельного варианта rs11615 в гене ERCC1 может способствовать снижению частоты развития тяжелых нежелательных лекарственных явлений. В нашем исследовании большая часть токсичности 3–4-й степени развилась у пациентов с генотипом АА (р=0,001).

По данным исследования, статистически значимой разницы в переносимости ХТ для остальных аллельных вариантов не обнаружено, однако требуется дальнейшее накопление результатов исследования.

Заключение

Применение метода гибридизационного анализа на биологических микрочипах позволило нам провести анализ 13 аллельных вариантов в 8 генах, участвующих в метаболизме 5-ФУ, препаратов платины, иринотекана. Выявлены статистически значимые различия в переносимости ХТ у пациентов с носительством минорных аллельных вариантов генов GSTP1 rs1695 (p=0,03), ERCC1 rs11615 (p=0,001) и UGT1A1 rs8175347 (p=0,003).

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант №20-75-10158) «Фармакогенетические и фармакокинетические подходы к химиотерапии опухолей желудочно-кишечного тракта на основе анализа состава тела».

Разработка биологического микрочипа выполнена ранее при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект №16-15-00257).

Financing. This work was supported by the Russian Science Foundation (Grant No. 20-75-10158) «Pharmacogenetic and Pharmacokinetic Approaches to Chemotherapy of Gastrointestinal Tract Tumors Based on Body Composition Analysis».

The development of a biological microchip was carried out earlier with the financial support of the Russian Science Foundation (project No. 16-15-00257).

×

About the authors

Denis S. Fedorinov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; City Clinical Cancer Hospital №1

Author for correspondence.
Email: Fedorinov.denis@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5516-7367

Senior laboratory assistant

Russian Federation, Moscow; Moscow

Rustam N. Geidarov

Engelhardt Institute of Molecular Biology

Email: Fedorinov.denis@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4971-2629

Senior laboratory assistant

Russian Federation, Moscow

Igor A. Shashkov

Engelhardt Institute of Molecular Biology

Email: Fedorinov.denis@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6037-730X

Cand. Sci. (Chem.)

Russian Federation, Moscow

Vladimir M. Mikhailovich

Engelhardt Institute of Molecular Biology

Email: Fedorinov.denis@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4894-1304

D. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Moscow

Marina A. Lyadova

City Clinical Cancer Hospital №1

Email: dr.lyadova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9558-5579

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Ilya A. Pokataev

City Clinical Cancer Hospital №1

Email: Fedorinov.denis@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9864-3837

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Vladimir K. Lyadov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; City Clinical Cancer Hospital №1; Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medical Education – branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: vlyadov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7281-3591

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow; Novokuznetsk

References

  1. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2019 [The state of cancer care for the population of Russia in 2018. Ed. AD Kaprin, VV Starinsky, GV Petrova. Moscow, 2019 (in Russian)].
  2. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2018;379(25):2395-406.
  3. Al-Batran S-E, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet Lond Engl. 2019;393(10184):1948-57.
  4. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-15.
  5. De Man FM, Goey AKL, van Schaik RHN, et al. Individualization of Irinotecan Treatment: A Review of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Pharmacogenetics. Clin Pharmacokinet. 2018;57(10):1229-54.
  6. Abad A, Martínez-Balibrea E, Viéitez JM, et al. Genotype-based selection of treatment of patients with advanced colorectal cancer (SETICC): a pharmacogenetic-based randomized phase II trial. Ann Oncol. 2018;29(2):439-44.
  7. Van Kuilenburg AB, Vreken P, Abeling NG, et al. Genotype and phenotype in patients with dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Hum Genet. 1999;104(1):1-9.
  8. Lamas MJ, Duran G, Balboa E, et al. Use of a comprehensive panel of biomarkers to predict response to a fluorouracil-oxaliplatin regimen in patients with metastatic colorectal cancer. Pharmacogenomics. 2011;12(3):433-42.
  9. Tran P, Leclerc D, Chan M, et al. Multiple transcription start sites and alternative splicing in the methylenetetrahydrofolate reductase gene result in two enzyme isoforms. Mamm Genome. 2002;13(9):483-92.
  10. Nahid NA, Apu MNH, Islam MR, et al. DPYD*2A and MTHFR C677T predict toxicity and efficacy, respectively, in patients on chemotherapy with 5-fluorouracil for colorectal cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2018;81(1):119-29.
  11. Chen Y-J, Hu F, Li C-Y, et al. The association of UGT1A1*6 and UGT1A1*28 with irinotecan-induced neutropenia in Asians: a meta-analysis. Biomarkers. 2014;19(1):56-62.
  12. Han F, Guo C, Yu D, et al. Associations between UGT1A1*6 or UGT1A1*6/*28 polymorphisms and irinotecan-induced neutropenia in Asian cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol. 2014;73(4):779-88.
  13. Sakano S, Hinoda Y, Sasaki M, et al. Nucleotide excision repair gene polymorphisms may predict acute toxicity in patients treated with chemoradiotherapy for bladder cancer. Pharmacogenomics. 2010;11(10):1377-87.
  14. Khrunin AV, Moisseev A, Gorbunova V, Limborska S. Genetic polymorphisms and the efficacy and toxicity of cisplatin-based chemotherapy in ovarian cancer patients. Pharmacogenomics J. 2010;10(1):54-61.
  15. Giovannetti E, Pacetti P, Reni M, et al. Association between DNA-repair polymorphisms and survival in pancreatic cancer patients treated with combination chemotherapy. Pharmacogenomics. 2011;12(12):1641-52.
  16. Pérez-Ramírez C, Cañadas-Garre M, Alnatsha A, et al. Pharmacogenetic predictors of toxicity to platinum based chemotherapy in non-small cell lung cancer patients. Pharmacol Res. 2016;111:877-84.
  17. Castro-Rojas CA, Esparza-Mota AR, Hernandez-Cabrera F, et al. Thymidylate synthase gene variants as predictors of clinical response and toxicity to fluoropyrimidine-based chemotherapy for colorectal cancer. Drug Metab Pers Ther. 2017;32(4):209-18.
  18. Geng R, Chen Z, Zhao X, et al. Oxidative stress-related genetic polymorphisms are associated with the prognosis of metastatic gastric cancer patients treated with epirubicin, oxaliplatin and 5-fluorouracil combination chemotherapy. PloS One. 2014;9(12):e116027.

Statistics

Views

Abstract: 86

PDF (Russian): 19

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies