New developments in the treatment of follicular lymphoma/ marginal zone lymphoma (according to the Congress of the American Society of Hematology – 2020)

Cover Page

Abstract

Relevance. Follicular lymphoma (FL) and marginal zone lymphoma (MZL) are the most common variants of indolent non-Hodgkin lymphoma (iNHL). Despite the adequate choice of the first-line therapy, 10 – 15% of affected patients with iNHL develop refractory disease, and in most of the cases the relapse of the disease among the others patients is detected, and each subsequent remission is shorter than the previous. According to the data of the National LymphoCare Study Group, the relapses that can occur during the first 2 years (POD24) after the beginning of the first-line therapy with R-CHOP in patients with FL, as well as with MZL, have a negative impact on the prognosis: 5-year overall survival in these patients decreases from 90 to 50%. The arsenal of therapy options is actively expanding along with a deep understanding of the biological basis of the disease development. At present, the most topical problem remains the choice of the best approach for each patient – the personalization of the therapy. The review includes the data from clinical trials concerning FL and MZL treatment presented at the Congress of the American Society of Hematology in 2020. There are a large number of studies concerning new anticancer drugs in the world, such as monoclonal antibodies to different targets on the surface of B-cells, macrophages, bispecific antibodies, antibody conjugates, immunomodulators, BCR signaling pathway inhibitors (Bruton tyrosine kinase, PI3K inhibitors), immune checkpoint inhibitors and many others.

Conclusion. The development of weighting approach for the choice of therapy will give a chance to patients with FL and MZL to stay alive up to the «next era» of new effective anticancer drugs. Future strategies, according to the current studies, show the trend away from the cytotoxic chemotherapy in iNHL therapy.

Full Text

Фолликулярная лимфома (ФЛ) является вторым по распространенности вариантом неходжкинских лимфом (НХЛ) и наиболее частым – среди индолентных НХЛ (иНХЛ). Течение ФЛ вариабельно, а в принятии решения об индивидуализации лечения учитываются наличие клинических симптомов, сопутствующая патология, наличие цитопении, размер опухолевых очагов и скорость прогрессии. В исследовании A. Yellala и соавт. оценена большая популяция пациентов с ФЛ, получавших лечение в течение 35 лет – 1983–2020 гг. (abs 2955) [1]. Изучены данные 1037 пациентов с медианой возраста на момент постановки диагноза 61 год. У 1/2 (53,3%) пациентов диагностирована ФЛ 1–2-го цитологического типа, оставшаяся группа сочетала ФЛ 3-го цитологического типа и комбинированное поражение. В процессе наблюдения у 7% пациентов были обнаружены вторичные злокачественные новообразования (рис. 1).

 

Рис. 1. 35 лет наблюдения за пациентами с ФЛ (Nebraska Lymphoma Study Group).

Fig. 1. 35 years of observation of patients with follicular lymphoma – FL (Nebraska Lymphoma Study Group).

 

Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) во всех группах составила 4,6 года, а общей выживаемости (ОВ) – 12,1 года со значительным преимуществом в группе, получающей ритуксимаб. Интересным стало наблюдение о лучших показателях ВБП при ФЛ 3В–3А типов (9,2 и 5,2 года) в сравнении с 1–2-м цитологическими типами (4,7 и 4,2 года); р=0,24. А медиана ОВ, напротив, при 3А–3В типах оказалась ниже (10,8 года), чем при ФЛ 1–2-го типов (11,6 и 14,3 года соответственно; р=0,081). Когда пациенты с ФЛ 3A и 3B типов были сгруппированы вместе и стратифицированы в соответствии с режимом лечения, популяция, получавшая комбинацию антрациклина и ритуксимаба, имела самые высокие показатели ВБП и ОВ.

Многолетнее наблюдение показало, что почти 1/3 (27%) пациентов переживают 10-летний период и такое же число – вообще не рецидивируют.

Дебют ФЛ: лечить или не лечить?

Тактика «наблюдай и жди» (watch-and-wait – W/W) по-прежнему актуальна в эру ритуксимаба при бессимптомном течении ФЛ. Исследование клиники Университета Айовы/ Майо (SPORE) оценило частоту начала лечения посредством анализа данных проспективной когорты из ресурса молекулярной эпидемиологии (MER) (abs 2056). С 2002 по 2015 г. 401 пациент с впервые диагностированной ФЛ находился под наблюдением. Исходные характеристики этих пациентов имели благоприятный профиль: нормальный уровень лактатдегидрогеназы – ЛДГ (89%), низкий и средний риск по FLIPI (48 и 35%), отсутствие B-симптомов (97%) и низкую опухолевую нагрузку (72%). При медиане наблюдения 8 (5,9–12) лет только 64% этих пациентов в итоге начали противоопухолевую терапию (рис. 2) [2].

 

Рис. 2. Влияние сроков начала терапии в течение первого десятилетия у пациентов с ФЛ.

Fig. 2. The effect of the time of the start of therapy during the first decade in patients with FL.

 

У пациентов, которые соответствовали критериям начала лечения, оно инициировалось чаще в течение первых 2 лет (33,2% против 21,9%) и чаще диагностировалась трансформация в диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВККЛ) в течение 5 лет (8,7% против 4,5%). Несмотря на это, частота летальных исходов от ФЛ в течение 10 лет не различалась между пациентами, удовлетворяющими критериям начала лечения и без таковых – 6,2% против 7,1%.

Еще одно популяционное исследование включило пациентов с распространенными стадиями из Национальной онкологической базы данных 2011–2016 гг. (NCDB); abs 2941 (рис. 3) [3]. Изучены данные 14 417 пациентов с III/IV стадиями ФЛ, большинство из которых (75%) получали лечение, а 25,4% – находились под наблюдением. Пациенты без лечения были старше, больше женщин, чаще имели предыдущие злокачественные новообразования. ФЛ 1–2-го типа диагностирована в 13 050, а ФЛ 3-го типа – в 4286 случаях. Пациенты с ФЛ 1–2-го типа не имели различий в ОВ в зависимости от того, получали они специфическое лечение или нет, в отличие от популяции с 3-м цитологическим типом ФЛ, для которых отсрочка лечения негативно сказалась на показателях ОВ.

 

Рис. 3. Лечение в сравнении с W/W при поздних стадиях ФЛ в эру ритуксимаба (анализ National Cancer Database – NCDB).

Fig. 3. The treatment in comparison with W/W in the late FL stages during the era of rituximab (the analysis of the National Cancer Database – NCDB).

 

База данных Британской Колумбии по лимфоидным опухолям (BC Cancer Lymphoid Cancer) была использована для анализа, целью которого стало сравнение отдаленных результатов при использовании тактики наблюдения и ритуксимаба в монорежиме у 843 пациентов с 1–3A типом ФЛ с бессимптомным течением. Пациенты, получавшие в период с января 2011 по август 2019 г. моноклональные антитела, составили группу лечения, которая сравнивалась с двумя когортами наблюдения: ретроспективной (OBSE-1) и проспективной (OBSE-2). Ритуксимаб оказался высокоэффективной лечебной опцией для этой категории больных: полная ремиссия (ПР) – 70%, частичная ремиссия (ЧР) – 23% и только 6% остались без ответа. В 10 случаях из 18 при неэффективности терапии развилась трансформация (рис. 4) [4].

 

Рис. 4. Монотерапия ритуксимабом (R-моно) или W/W при распространенных стадиях ФЛ с бессимптомным течением.

Fig. 4. Rituximab monotherapy (R-mono) or W/W in case of asymptomatic advanced-stages FL.

 

Медиана времени до начала следующего лечения (ТТНТ) была улучшена в 2 раза при использовании ритуксимаба в сравнении с группами наблюдения: 6,4 и 3,3–3,6 года соответственно. При многофакторном анализе FLIPI и R-mono остались независимыми предикторами ТТНТ, но без влияния на ОВ (рис. 5) [4].

 

Рис. 5. R-моно или W/W.

Fig. 5. R-mono or W/W.

 

Первая линия лечения ФЛ – иммунохимиотерапия

Диагностическая роль позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при ФЛ остается предметом обсуждения в течение последних лет, при этом наибольший интерес вызывает возможность ранней диагностики трансформации ФЛ (тФЛ). На сегодняшний день нет данных, определяющих выбор терапии у пациентов с ФЛ с высокой метаболической активностью, но без каких-либо документальных подтверждений трансформации. В частности, остается неясным, обеспечивают ли схемы, содержащие антрациклины, такие как R-CHOP, лучший результат, чем R-бендамустин (RB); рис. 6.

 

 

Рис. 6. R-CHOP или RВ с поддержкой ритуксимабом или без у первичных пациентов с ФЛ с высоким SUV при исходной ПЭТ.

Fig. 6. R-CHOP or RB regimens with or without rituximab in initial patients with FL with high initial PET SUVmax.

 

В ретроспективное исследование был включен 261 первичный пациент с ФЛ 1–3A типа и SUVmax≥13, которые получали лечение по схеме R-CHOP (n=183) или RB (n=78) в 7 онкологических центрах (Haematologica 2020; 105: 1907–13. Авs 2041). Медиана возраста составила 59 лет. Исходные характеристики двух групп достоверно различались по возрасту, частоте В-симптомов и исходному уровню SUVmax. Иными словами, в группе R-CHOP пациенты были чуть моложе, но при этом с большей метаболической активностью опухоли и выраженностью В-симптомов (рис. 7).

 

Рис. 7. R-CHOP или RВ с поддержкой R или без у первичных пациентов с ФЛ с высоким SUV при исходном ПЭТ.

Fig. 7. R-CHOP or RВ regimen with or without R in initial patients with high initial PET SUVmax.

 

Несмотря на неблагоприятный профиль со стороны характеристик опухоли, эффективность лечения при использовании режима R-CHOP оказалась значимо выше – ПР 82% против 69% в группе RB (р=0,02). При медиане наблюдения 76 мес достоверной разницы в ВБП не отмечено, но в группе R-CHOP наблюдалась тенденция к улучшению ОВ. Отмечено значительное преимущество в ВБП при использовании поддерживающей терапии ритуксимабом (р=0,02) без отклика со стороны ОВ (р=0,49). Частота ранних рецидивов (POD24) оказалась идентичной в обеих группах: 24 и 28% соответственно. Несмотря на отсутствие разницы в ОВ, создается впечатление о преимуществе использования антрациклинсодержащего режима у молодых пациентов с высокой метаболической активностью опухоли [5].

Новые комбинации 1-й линии терапии

Комбинация леналидомид + ритуксимаб (R2) зарекомендовала себя эффективной схемой лечения пациентов с иНХЛ. Ингибиторы протеасом, такие как бортезомиб, блокируя передачу сигнала пути NF-kB, также проявляют клиническую активность при иНХЛ. Привлекают внимание данные о том, что пероральный ингибитор протеасом иксазомиб обладает меньшей нейротоксичностью, чем бортезомиб, что делает его перспективным комбинаторным агентом для добавления к режиму R2 (рис. 8).

 

Рис. 8. R2 (леналидомид + ритуксимаб) + иксазомиб в 1-й линии терапии ФЛ высокого риска: фаза I.

Fig. 8. R2 (lenalidomide + rituximab) + ixazomib in first-line therapy of high-risk FL: The Phase I.

 

В исследование I фазы B. Hill и соавт. включили всего 20 пациентов, 15 из которых – с ФЛ (abs 2049). Основной идеей работы была возможность лечения пациентов из группы высокого риска без использования химиотерапевтической составляющей. Действительно, комбинация ингибитора протеасом, иммуномодулятора и моноклонального антитела продемонстрировала обнадеживающую активность: частота объективного ответа составила 61,2%, и в большинстве случаев это был стойкий полный ответ (ПО) – 55,6%. Профиль безопасности оказался ожидаемым, без тяжелых, связанных с лечением, нежелательных явлений (НЯ). Таким образом, R2 можно безопасно сочетать с иксазомибом в дозе 4 мг для лечения первичных пациентов с иНХЛ.

Рецидивы/рефрактерность

Существует ли оптимальная терапевтическая последовательность во 2-й и последующих линиях при ФЛ? На этот вопрос в своем пленарном докладе дал ответ профессор G. Salles (рис. 9).

Стратегия терапии отличается у пациентов наивных и предлеченных иммунохимиотерапией (ИХТ). Для когорты, получившей лучевую терапию или монотерапию ритуксимабом и нуждающейся в новом лечении, следующая линия в большинстве случаев состоит из режима ИХТ. На этом этапе приемлемы все режимы, ранее рассмотренные в качестве опций 1-й линии. Недавно одобренная комбинация леналидомид + ритуксимаб (R2) также является возможным вариантом. Для пациентов ослабленных, пожилых или с низкой опухолевой нагрузкой и длительным ответом на монотерапию ритуксимабом (>5 лет) подход ритуксимаб-моно может быть повторен, также может быть использована лучевая терапия (см. рис. 9).

 

Рис. 9. ASH 2020 – Gilles Salles. Варианты лечения пациентов, которые не получали ИХТ в 1-й линии.

Fig. 9. ASH 2020 – Gilles Salles. The treatment options for the patients who did not receive ICT in the first-line therapy.

 

Для пациентов, уже получивших ИХТ в 1-й линии, представляется логичным предложить альтернативный цитотоксический режим, обычно комбинированный с антителом против CD20. В тех случаях, когда CHOP или CVP использовались в качестве основы химиотерапии в первой линии, бендамустин является оптимальным выбором. Обинутузумаб + бендамустин (GB) с последующей поддержкой обинутузумабом были одобрены для пациентов с рефрактерным к ритуксимабу заболеванием со значительным преимуществом в выживаемости. Этот режим является оптимальным для пациентов, рефрактерных к ритуксимабу, которые ранее получали R-CVP или R-CHOP. Следует отметить, что многие схемы, используемые для лечения агрессивных В-клеточных неходжкинских лимфом (В-НХЛ), включающие высокодозный цитарабин, цисплатин/оксалиплатин и др., также могут быть эффективными в условиях рецидива заболевания. Недавно режим R2 был одобрен и для пациентов, не рефрактерных к ритуксимабу. Хотя долгосрочные данные пока отсутствуют, этот режим или его вариант, где обинутузумаб заменяет ритуксимаб, в комбинации с леналидомидом имеют приемлемую переносимость и фиксированную продолжительность лечения и являются привлекательными вариантами в этой клинической ситуации. Многочисленные исследования показали, что высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток (ВДХТ с аутоТГСК) может обеспечить длительные ремиссии у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ, и эта стратегия широко используется некоторыми учреждениями для пациентов с ранней неудачей лечения (рис. 10).

 

Рис. 10. ASH 2020 – Gilles Salles. Варианты лечения пациентов с неудачей после ИХТ.

Fig. 10. ASH 2020 – Gilles Salles. The treatment options for the patients with poor results after ICT.

 

На конгрессе были представлены обновленные результаты исследования MAGNIFI по подгруппе пожилых пациентов ≥70 лет – 152 (39%) из 393 включенных в исследование (рис. 11). Как и в общей популяции, режим R2 у пациентов пожилого возраста с рецидивом/рефрактерностью (Р/Р) ФЛ и ЛМЗ продемонстрировал обнадеживающую эффективность (общий ответ – ОО 75%, ПР – 38%, медиана длительности ответа – ДО не достигнута) в сочетании с приемлемым профилем безопасности: нейтропения (35%) стала единственным осложнением, достигшим 3/4-й степени тяжести (фебрильная нейтропения наблюдалась у 3 пациентов – 2%). Результаты делают эту комбинацию весьма привлекательной для пожилых, представляющих собой наиболее проблематичную в отношении выбора терапии популяцию.

 

Рис. 11. MAGNIFI: R2 в подгруппе пожилых >70 лет.

Fig. 11. MAGNIFI: R2 in the subgroup of older adults >70 years.

 

Трансформация ФЛ

Вопросам тФЛ, основные из которых – каково оптимальное инициальное лечение тФЛ и следует ли пациентам проводить консолидирующую ВДХТ с аутоТГСК, – был посвящен доклад профессора S. Smith (рис. 12).

 

Рис. 12. Алгоритмы при тФЛ.

Fig. 12. The algorithms of treatment in case of FL transformation.

 

Наилучшее инициальное лечение после констатации факта трансформации зависит от предшествующей терапии и морфоиммунологического варианта, полученного при повторной биопсии. Существует несколько клинических сценариев: тФЛ у наивных – нелеченых пациентов с ФЛ (включая одновременную диагностику ФЛ/тФЛ) и тФЛ после предшествующей ИХТ на основе антрациклина, а также тФЛ, развившейся после предшествующей терапии, которая не включала цитотоксическую химиотерапию. Примером сценария, о котором практически нет данных, являются случаи, когда тФЛ возникает после предшествующей ИХТ на основе бендамустина, и неясно, следует ли лечить этих пациентов аналогично пациентам, подвергшимся лечению антрациклинами.

Для пациентов, которые никогда не получали лечения ФЛ или получали нехимиотерапевтические опции, лечение тФЛ следует той же парадигме, что и de novo ДВККЛ или высокоагрессивные варианты НХЛ (в зависимости от гистологии). Ряд исследований показывает, что тФЛ без предварительного лечения антрациклином имеет относительно хороший прогноз, подобный de novo ДВККЛ. Важно отметить, что добавление ВДХТ с аутоТГСК для пациентов, которые ранее не лечились по поводу ФЛ, не улучшает исходы. Таким образом, пациенты с тФЛ без предшествующей химиотерапии по поводу ФЛ должны получать антрациклинсодержащую ИХТ без ВДХТ с аутоТГСК.

Не доказана также роль поддерживающей терапии ритуксимабом при тФЛ, подобно пациентам с ДВККЛ de novo (рис. 12).

Пациенты, которые ранее получали ИХТ, имеют худший прогноз. Основной опцией для этой категории пациентов является химиотерапия спасения с консолидирующей ВДХТ с аутоТСК. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТСК) также может рассматриваться для пациентов с Р/Р тФЛ.

 

Рис. 13. Леналидомид + R-CHOP (R2-CHOP) при нелеченой трансформированной в ДВККЛ ФЛ: исследование MC078E.

Fig. 13. Lenalidomide + R-CHOP (R2-CHOP) application in patients with untreated diffuse large B-cell lymphoma.

 

Высокая непосредственная эффективность была продемонстрирована в небольшом исследовании Н. Desai и соавт. по использованию комбинации леналидомида с R-CHOP (R2-CHOP) у пациентов с ранее не леченной трансформированной ФЛ: частота ОО составила 97%, причем 88% пациентов достигли ПР. Двухлетние ВБП и ОВ составили 84,5 и 96,9% соответственно (рис. 13).

Новые препараты и комбинации при лечении рецидивов ФЛ

Перспективной группой препаратов в лечении рецидивов ФЛ являются ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). PI3K-киназный путь является одним из универсальных сигнальных путей, характерных для большинства клеток человека, и контролирует такие процессы, как апоптоз, рост и пролиферация клеток, метаболизм. Активное расширение арсенала препаратов этой группы, таким образом, является абсолютно закономерным фактом.

Умбралисиб – пероральный двойной ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы дельта (PI3Kδ) и казеин киназы-1ε (CK1e) – использовался в исследовании II фазы UNITY-NHL (NCT02793583) в качестве монотерапии у ранее леченных больных НХЛ. Включены 208 пациентов с иНХЛ (69 – ЛМЗ, 117 – ФЛ и 22 – хронический лимфолейкоз). Препарат использовался у интенсивно предлеченных пациентов, для которых зарегистрированные терапевтические опции были исчерпаны. Это делает полученные результаты еще более ценными: ОО достигнут почти у 1/2 пациентов (45,3%), при этом в большинстве случаев в виде стойкой ПР (40,2%) с медианой длительности ответа – 11,1 мес (abs 2934); рис. 14 [6].

Другим представленным на конгрессе препаратом стал парсаклизиб – высокоселективный ингибитор PI3Kδ следующего поколения, который показал многообещающую активность у пациентов с ранее леченной ФЛ в исследовании II фазы CITADEL-203 (NCT03126019) (abs 2935). Изучались два режима применения препарата: 20 мг 1 раз в день (QD) в течение 8 нед с последующим приемом либо 20 мг 1 раз в неделю (WG), либо 2,5 мг в день (DG) с обязательной профилактикой пневмоцистной инфекции. Большинство активно предлеченных пациентов ответили на терапию (ОО – 69,8%, ПР – 13,5%), при этом эффект был отсроченным – медиана времени до ответа 8 нед, но стойким – медиана длительности ответа не достигнута. С учетом приемлемого профиля безопасности препарат, несомненно, может считаться перспективной опцией для дальнейшего изучения (см. рис. 14).

 

Рис. 14. Новые препараты и комбинации при лечении рецидивов ФЛ.

Fig. 14. New drugs and drug combinations in the treatment of the relapses of FL.

 

В открытом многоцентровом исследовании (NCT01897571) оценивался ингибитор гистон-метилтрансферазы таземетостат в 3-й линии терапии ФЛ в дозе 800 мг перорально 2 раза в день (abs 2047): ОО составил 51%, медиана длительности ответа – 11 мес, медиана ВБП – 12 мес, медиана ОВ не была достигнута. Прогностическое моделирование с использованием 17 базовых переменных выявило возможные предикторы эффективности: для ОО – число предшествующих линий терапии; в качестве возможных предикторов длительности ответа – рефрактерность к ритуксимабу и количество предшествующих линий терапии; для ВБП – рефрактерность к любой терапии, критерии GELF и пол. Несмотря на скромную частоту объективных ответов, возможность получения длительных ремиссий для пациентов в 3+ линии терапии является весьма ценным достижением.

Дополнительное преимущество таземетостата продемонстрировали данные систематического обзора публикаций клинических испытаний иделалисиба, дувелисиба и копанлисиба в сравнении с использованием таземетостата в качестве терапии 3+ линии ФЛ (abs 2064). Была выбрана методология непрямого сравнения с поправкой на соответствие (MAIC) в связи с тем, что все исследования были нерандомизированными. Результаты этого анализа показали, что после корректировки исходных популяционных различий таземетостат удовлетворяет потребность в более безопасном лечении, поскольку он связан с низким относительным риском развития НЯ по сравнению с иделалисибом, дувелисибом или копанлисибом при сопоставимых показателях эффективности (рис. 15).

 

Рис. 15. Таземетостат в 3-й линии терапии ФЛ: фаза II.

Fig. 15. Tazemetostat in the third-line of FL therapy: The Phase II.

 

Открытое рандомизированное исследование фазы II CONTRALTO оценивало безопасность и эффективность комбинаций BCL-2 ингибитора венетоклакса с ритуксимабом (VEN+R), венетоклакса с режимом RB (VEN+RВ) и только RB при рецидивирующей/рефрактерной ФЛ. В целом были проанализированы 163 пациента. По непосредственной эффективности группа без химиотерапии (VEN+R) явно уступила двум остальным (VEN+ВR и ВR), между которыми значимых различий, к сожалению, выявлено не было (ОО 84% vs 84%, ПР 75% vs 69% соответственно); рис. 16, 17 [7].

 

Рис. 16. CONTRALTO II фаза: венетоклакс в комбинации с ритуксимабом и RB при Р/Р ФЛ.

Fig. 16. The II phase CONTRALTO II study: venetoclax in combination with rituximab and RB in case of relapsed/refractory FL.

 

VEN+RB продемонстрировал самую высокую токсичность при более низкой интенсивной дозе RB, в сравнении с дозоинтенсивностью режима RB группе C – без венетоклакса (частота НЯ 3/4-й степени равна 93,9% против 60,0%), но при этом эффективность была сопоставимой. Оптимизация дозы и графика введений может улучшить эффективность и переносимость режима VEN+RB, в то время как данные VEN+R требуют дальнейшего изучения.

 

Рис. 17. CONTRALTO II фаза: венетоклакс в комбинации с ритуксимабом и RB при Р/Р ФЛ.

Fig. 17. The II phase CONTRALTO II study: venetoclax in combination with rituximab and RB in case of R/R FL.

 

Высокую эффективность демонстрируют биспецифические антитела: мосунетузумаб, глофитамаб и эпкоритамаб.

По состоянию на 21 января 2020 г. 62 пациента с рефрактерной, активно предлеченной ФЛ получали мосунетузумаб в дозах 0,4/1,0/2,8 мг и 1/2/13,5 мг – пошаговое повышение. Более 1/2 пациентов (53%) имели двойную рефрактерность, почти 1/2 (48%) отнесены к POD24, а 6% пациентов получали предшествующую терапию CAR-T. Учитывая крайне неблагоприятный профиль включенных в программу пациентов, частота ОО может быть охарактеризована как сверхвысокая – 68%, при этом в 1/2 случаев (50%) это была ПР. Достигнутый эффект оказался достаточно стойким: при медиане наблюдения – 14,4 мес более 1/2 пациентов (62%) оставались в ремиссии. Медиана продолжительности ответа составила 20,4 мес, медиана ВБП – 11,8 мес. Неблагоприятные события часты (97%), но при этом серьезные нежелательные явления (НЯ) зарегистрированы у 1/3 больных (35%): гипофосфатемия (23%; транзиторная и клинически бессимптомная) и нейтропения (21%; с низкой частотой фебрильной нейтропении – 2%); рис. 18. [8]

 

Рис. 18. Мосунетузумаб при Р/Р ФЛ: I фаза, эскалация дозы.

Fig. 18. Mosunetuzumab in case of relapsed/refractory FL: The Phase I, dose escalation.

 

Столь же выразительные для крайне предлеченной категории пациентов результаты были получены при использовании двух других препаратов из этой же группы: глофитамаба и эпкоритамаба.

Представлены промежуточные результаты исследования ELARA II фазы по использованию tisa-cell при Р/Р ФЛ. Несмотря на небольшой период наблюдения и группу пациентов (оценено 52 случая), учитывая крайне неблагоприятную в прогностическом отношении популяцию больных, результаты, несомненно, можно охарактеризовать обнадеживающими: ОО – 84,8%, у 89,7% ДО более 6 мес (рис. 19).

 

Рис. 19. Эффективность и безопасность тисагенлеклейцела (tisagenlecleucel – tisa-cel) при Р/Р ФЛ: промежуточный анализ исследования ELARA фазa II.

Fig. 19. The efficiency and safety of tisagenlecleucel (tisa-cel) in case of relapsed/refractory FL: interim analysis of the Phase II ELARA study.

 

Обсуждалась возможность повторного применения CAR-T-терапии. После первого лечения с использованием Axi-cell в исследовании ZUMA-5 11 пациентов с ФЛ получили повторное введение CAR-T. При этом у 10 пациентов достигнута ЧР, а у 1 пациента – ПР. Интересным наблюдением стала низкая медиана пикового уровня CAR-Т-клеток у пациентов, потребовавших повторного их применения, несмотря на то что повторное введение Axi-cell продемонстрировало высокую частоту ответов у пациентов с Р/Р ФЛ при аналогичном первому лечению профиле безопасности (abs 2036); рис. 20 [9].

 

Рис. 20. Повторное использование аксикабтагена (axicabtagene ciloleucel – axi-cel) у пациентов с Р/Р иНХЛ в ZUMA-5.

Fig. 20. The repeat application of Axi-Cel in patients with relapsed/refractory iNHL in the ZUMA-5 trial.

 

Лимфома маргинальной зоны

ЛМЗ – редкое заболевание с гетерогенной клинической картиной, которая включает три варианта: экстранодальную ЛМЗ (ЭЛМЗ), которая составляет почти 70% всех ЛМЗ, на втором по частоте месте – ЛМЗ селезенки (примерно 20% случаев) и нодальную ЛМЗ, наиболее редко встречающуюся (рис. 21).

 

Рис. 21. ЛМЗ: новости ASH 2020.

Fig. 21. Marginal zone lymphoma (MLZ): ASH 2020 news.

 

Учитывая редкость встречаемости этой нозологии, возникают сложности в проведении клинических испытаний, специально предназначенных для пациентов исключительно с ЛМЗ. Поэтому большинство данных о лечении этого варианта НХЛ экстраполированы из исследований с участием пациентов с индолентными В-НХЛ или из ретроспективных обзоров. В большинстве случаев нынешние руководящие принципы основаны на рекомендациях экспертов, а не на доказательствах, полученных из рандомизированных исследований.

В своем пленарном докладе P. Zinzani отметил, что функциональные и анатомические особенности каждого пораженного органа как первичного очага ЛМЗ должны учитываться при выборе подходов и при планировании лечения, чтобы максимизировать эффективность и уменьшить непосредственные и отдаленные неблагоприятные события.

В международный анализ с участием 11 центров США и Италии были включены 118 пациентов с медианой возраста 61,5 года и преимущественно генерализованным процессом (III–IV стадии – 79,7%). В качестве инициального лечения пациенты получали продемонстрировавшую высокую непосредственную эффективность комбинацию RB – ПР достигнуты у подавляющего большинства пациентов (81,4%). Важным наблюдением стали доказанная морфологически трансформация у 5,9% пациентов и вторичные злокачественные новообразования, развившиеся у 6% больных. Это исследование представляет собой крупнейший на сегодняшний день анализ, оценивающий активность и безопасность режима RB в 1-й линии терапии ЭЛМЗ (рис. 22) [10].

 

Рис. 22. RB в I линии терапии при ЭЛМЗ: международный анализ.

Fig. 22. RB in the first-line therapy in patients with MZL: international analysis.

 

При ЛМЗ экспрессия CD5 является редким явлением. E. Khsu и соавт. изучили результаты терапии ЛМЗ с использованием R-моно или RB в зависимости от экспрессии CD5. В исследование были включены 213 пациентов с медианой возраста 68 лет. Случаи CD5+ характеризовались наличием делеции del(7q) в 9%, трисомии 12-й хромосомы в 17% и экспрессией CD23 в 9% случаев и ассоциировались с неблагоприятными клиническими проявлениями, в том числе вовлечением костного мозга, повышением ЛДГ, анемией, секрецией моноклонального парапротеина, продвинутой стадией. Даже трансформация чаще развивалась среди пациентов с CD5+ опухолью (9% против 2%, р=0,13). Результаты терапии, как непосредственные, так и отдаленные, продемонстрировали лучшие результаты в группе RB по сравнению с R-моно в 1-й линии для CD5+ пациентов, что позволяет рекомендовать более активную терапевтическую тактику для этой категории пациентов (рис. 23) [11].

 

Рис. 23. Экспрессия CD5 при ЛМЗ как фактор плохого прогноза при применении R-моно, но не RB.

Fig. 23. CD5 expression in case of MZL as a poor prognostic factor when using R-mono, but not RB.

 

Профессор P. Zinzani в своем пленарном докладе представил алгоритмы терапии пациентов с ЛМЗ. В основе выбора инициального лечения при MALT-лимфоме желудка должны быть тщательное локорегионарное стадирование с применением эндоскопии с ультрасонографией и определение ассоциации с Нelicobacter рylori. Рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) рекомендуют назначать эрадикационную анти-НР-терапию всем пациентам с НР+ лимфомой желудка независимо от стадии. Комплексные рекомендации Онкологической сети рекомендуют антибактериальную терапию при HP+ MALT-лимфомах, но при отсутствии транслокации t(11;18), которая является предиктором отсутствия ответа на антибиотики. Пациенты с НР+ и t(11;18) должны дополнительно к анти-Нр-терапии получать либо локальную лучевую терапию (ISRT), либо системное лечение ритуксимабом.

Выбор инициального лечения при локальных стадиях внежелудочных MALT-лимфом согласно имеющимся рекомендациям основывается на возможностях локорегионарной терапии (хирургия и лучевая терапия); рис. 24.

 

Рис. 24. Алгоритмы ведения пациентов с ЛМЗ.

Fig. 24. Algorithms for the management of patients with MZL.

 

Распространенные стадии требуют системного подхода при наличии клинических симптомов.

Лечение ЛМЗ селезенки должно быть незамедлительно начато у пациентов с массивной спленомегалией и цитопенией. Аутоиммунные проявления, такие как аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения, нередки у пациентов с лимфомой маргинальной зоны селезенки и могут осложнить течение заболевания. Оптимальным подходом в данной клинической ситуации может быть ритуксимаб в монорежиме с дальнейшим решением вопроса о целесообразности спленэктомии. У пациентов с ассоциацией ЛМЗ селезенки с вирусом гепатита С следует рассмотреть вопрос о противовирусной терапии. ИХТ является опцией выбора в случае неудачи лечения 1-й линии (рис. 25).

 

Рис. 25. Алгоритм терапии при ЛМЗ селезенки.

Fig. 25. Algorithm of therapy in case of MZL.

 

Леналидомид в сочетании с ритуксимабом (R2) показал клиническую активность у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной иНХЛ. В исследование IIIb фазы MAGNIFY были включены 393 пациента, из них 76 (19%) – с ЛМЗ [12]. Медиана возраста пациентов с ЛМЗ составила 68 лет, подавляющее большинство (89%) имели III/IV стадию и 95% – ранее получали ритуксимабсодержащую терапию. Частота ОО в общей популяции составила 68%, для группы варианта MALT эффективность оказалась наиболее высокой – ОО 87%, ПР – 47% без достижения медианы ДО, что позволяет сделать выводы о целесообразности использования режима R2 при Р/Р ЛМЗ – опции, зарегистрированной в Российской Федерации (рис. 26).

 

Рис. 26. Режим R2 при Р/Р ЛМЗ: MAGNIFY фаза IIIb.

Fig. 26. R2 regimen in case of relapsed/refractory MZL: the Phase IIIb MAGNIFY study

 

Занубрутиниб (BGB-3111) – высокоселективный необратимый ингибитор тирозинкиназы Брутона следующего поколения, специально разработанный для минимизации внецелевого ингибирования киназ семейства TEC и EGFR, которые, предположительно, связаны с развитием фибрилляции предсердий, тромбоцитопенией и кровотечениями. В исследовании MAGNOLIA приняли участие 68 интенсивно предлеченных пожилых пациентов с медианой возраста 70 лет. При медиане наблюдения 6,8 мес частота ОО составила 60%, большей частью в виде ЧР – 45%. Треть пациентов прекратили лечение, в основном в связи с прогрессированием заболевания. Учитывая благоприятный профиль безопасности и проявленную активность в группе активно предлеченных пожилых пациентов, занубрутиниб заслуживает дальнейшего изучения в качестве одной из возможных опций терапии Р/Р ЛМЗ (рис. 27) [13].

 

Рис. 27. 339: Занубрутиниб при Р/Р ЛМЗ: исследование MAGNOLIA (BGB-3111-214).

Fig. 27. 339: Zanubrutinib in relapsed/refractory MZL: the MAGNOLIA study (BGB-3111-214)

 

В настоящее время мы переживаем сложный период и приобщаемся к новым условиям специализированной помощи пациентам с иНХЛ. Профессор G. Salles в заключении своего пленарного доклада отметил повышенный риск фатальных осложнений при инфицировании COVID-19, акцентировал внимание на подходы мониторинга с минимальным количеством визитов и переходом на дистанционные формы консультирования, призвал к активному применению тактики «наблюдай и жди» при отсутствии показаний к лечению, а при их наличии – воздержанию в период пандемии от использования бендамустина и анти CD-20-моноклональных антител. Активно обсуждались вопросы вакцинации для пациентов с иНХЛ, многие из которых на сегодняшний день остаются без ответа. Исключением являются пациенты в ремиссии, которые в течение минимум 6 мес не получали иммуносупрессивную терапию, в том числе анти-CD-20-моноклональные антитела, для которых вакцинация от COVID-19 может принести наибольшую пользу (рис. 28).

 

Рис. 28. COVID-19 и индолентные лимфомы: часто задаваемые вопросы (Gilles Salles. ASH 2020).

Fig. 28. COVID-19 and indolent lymphomas: frequently asked questions (Gilles Salles. ASH 2020).

 

×

About the authors

Lali G. Babicheva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: lalibabicheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8290-5564

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

  1. Yellala A, Lyden ER, Nutsch H, et al. Thirty-Five Year Follow-up Analysis of Follicular Lymphoma Patients Treated through the Nebraska Lymphoma Study Group: Prognostic Factor Analysis and Outcomes. Blood 2020; 136 (1): 7–8. doi: 10.1182/blood-2020-142743
  2. Khurana A, Mwangi R, Ansell SM, et al. Estimates and Timing of Therapy Initiation during the First Decade for Patients with Follicular Lymphoma Who Were Observed at Diagnosis. Blood 2020; 136 (1): 7–8. doi: 10.1182/blood-2020-141011
  3. Dong N, Saeed H, Isenalumhe L, et al. Initial Treatment Vs Watch and Wait in Advanced-Stage Follicular Lymphoma in the Rituximab Era - an Analysis of the National Cancer Database (NCDB). Blood 2020; 136 (1): 44. doi: 10.1182/blood-2020-138749
  4. Perri S, Lee DG, Freeman CL, et al. Rituximab Monotherapy Compared to Observation in Patients with Newly Diagnosed Asymptomatic Advanced Stage Follicular Lymphoma: A Retrospective Population-Based Analysis. Blood 2020; 136 (1): 23–4. doi: 10.1182/blood-2020-136457
  5. Mondello P, Strati P, Merryman RW, et al. R-CHOP Versus R-Bendamustine with or without Rituximab Maintenance in Newly Diagnosed Follicular Lymphoma Patients with High SUV at Baseline PET. Blood 2020; 136 (1): 39–40. doi: 10.1182/blood-2020-136438
  6. Zinzani PL, Samaniego F, Jurczak W, et al. Umbralisib, the Once Daily Dual Inhibitor of PI3Kδ and Casein Kinase-1ε Demonstrates Clinical Activity in Patients with Relapsed or Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma: Results from the Phase 2 Global Unity-NHL Trial. Blood 2020; 136 (1): 34–5. doi: 10.1182/blood-2020-134851
  7. Zinzani PL, Flinn IW, Yuen SLS, et al. Venetoclax-rituximab with or without bendamustine vs bendamustine-rituximab in relapsed/refractory follicular lymphoma. Blood 2020; 136 (23): 2628–37. doi: 10.1182/blood.2020005588
  8. Assulin S, Kim WS, Sehn LH, et al. Mosunetuzumab Shows Promising Efficacy in Patients with Multiply Relapsed Follicular Lymphoma: Updated Clinical Experience from a Phase I Dose-Escalation Trial. Blood 2020; 136 (1): 42–4. doi: 10.1182/blood-2020-135839
  9. Chaves Kh, Jacobson CA, Sehgal AR, et al. Retreatment With Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) in Patients With Relapsed/Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma in ZUMA-5. Blood 2020;136 (1): 34.doi: 10.1182/blood-2020-135871
  10. Alderucco JP, Beaven AW, Shouse G, et al. Frontline Bendamustine and Rituximab in Extranodal Marginal Zone Lymphoma: An International Analysis. Blood 2020; 136 (1): 2–3. doi: 10.1182/blood-2020-137620
  11. Hsu A, Zayac A, Kurt H, et al. CD5 Expression in Marginal Zone Lymphoma (MZL) Predicts Worse Outcomes with Rituximab (R) but Not with Bendamustine/Rituximab (BR). Blood 2020; 136 (1): 50–1. doi: 10.1182/blood-2020-134498
  12. Coleman M, Andorsky DJ, Yacoub A, et al. Patients with Relapsed/Refractory Marginal Zone Lymphoma in the MAGNIFY Phase IIIb Interim Analysis of Induction R2 Followed By Maintenance. Blood 2020; 136 (1): 24–5. doi: 10.1182/blood-2020-134363
  13. Opat S, Marcus Robert, Portell CA, et al. Phase 2 Study of Zanubrutinib (BGB-3111) in Patients with Relapsed/Refractory Marginal Zone Lymphoma. Blood 2019; 134 (1): 5256.doi: 10.1182/blood-2019-122629.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. Fig. 1. 35 years of observation of patients with follicular lymphoma – FL (Nebraska Lymphoma Study Group).

Download (127KB)
2. Fig. 2. The effect of the time of the start of therapy during the first decade in patients with FL.

Download (117KB)
3. Fig. 3. The treatment in comparison with W/W in the late FL stages during the era of rituximab (the analysis of the National Cancer Database – NCDB).

Download (87KB)
4. Fig. 4. Rituximab monotherapy (R-mono) or W/W in case of asymptomatic advanced-stages FL.

Download (649KB)
5. Fig. 5. R-mono or W/W.

Download (235KB)
6. Fig. 6. R-CHOP or RB regimens with or without rituximab in initial patients with FL with high initial PET SUVmax.

Download (175KB)
7. Fig. 7. R-CHOP or RВ regimen with or without R in initial patients with high initial PET SUVmax.

Download (122KB)
8. Fig. 8. R2 (lenalidomide + rituximab) + ixazomib in first-line therapy of high-risk FL: The Phase I.

Download (330KB)
9. Fig. 9. ASH 2020 – Gilles Salles. The treatment options for the patients who did not receive ICT in the first-line therapy.

Download (126KB)
10. Fig. 10. ASH 2020 – Gilles Salles. The treatment options for the patients with poor results after ICT.

Download (178KB)
11. Fig. 11. MAGNIFI: R2 in the subgroup of older adults >70 years.

Download (258KB)
12. Fig. 12. The algorithms of treatment in case of FL transformation.

Download (146KB)
13. Fig. 13. Lenalidomide + R-CHOP (R2-CHOP) application in patients with untreated diffuse large B-cell lymphoma.

Download (240KB)
14. Fig. 14. New drugs and drug combinations in the treatment of the relapses of FL.

Download (265KB)
15. Fig. 15. Tazemetostat in the third-line of FL therapy: The Phase II.

Download (509KB)
16. Fig. 16. The II phase CONTRALTO II study: venetoclax in combination with rituximab and RB in case of relapsed/refractory FL.

Download (464KB)
17. Fig. 17. The II phase CONTRALTO II study: venetoclax in combination with rituximab and RB in case of R/R FL.

Download (284KB)
18. Fig. 18. Mosunetuzumab in case of relapsed/refractory FL: The Phase I, dose escalation.

Download (435KB)
19. Fig. 19. The efficiency and safety of tisagenlecleucel (tisa-cel) in case of relapsed/refractory FL: interim analysis of the Phase II ELARA study.

Download (263KB)
20. Fig. 20. The repeat application of Axi-Cel in patients with relapsed/refractory iNHL in the ZUMA-5 trial.

Download (268KB)
21. Fig. 21. Marginal zone lymphoma (MLZ): ASH 2020 news.

Download (310KB)
22. Fig. 22. RB in the first-line therapy in patients with MZL: international analysis.

Download (280KB)
23. Fig. 23. CD5 expression in case of MZL as a poor prognostic factor when using R-mono, but not RB.

Download (486KB)
24. Fig. 24. Algorithms for the management of patients with MZL.

Download (217KB)
25. Fig. 25. Algorithm of therapy in case of MZL.

Download (174KB)
26. Fig. 26. R2 regimen in case of relapsed/refractory MZL: the Phase IIIb MAGNIFY study

Download (445KB)
27. Fig. 27. 339: Zanubrutinib in relapsed/refractory MZL: the MAGNOLIA study (BGB-3111-214)

Download (400KB)
28. Fig. 28. COVID-19 and indolent lymphomas: frequently asked questions (Gilles Salles. ASH 2020).

Download (194KB)

Statistics

Views

Abstract: 198

PDF (Russian): 59

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies