Prognostic role of clinical and biological factors and parameters of hormonal profile in patients with primary inoperable HER2-negative breast cancer

Full Text

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место как в структуре онкологической заболеваемости (25,2% всех злокачественных опухолей), так и статистике мировой смертности у женщин (14,7% смертей от злокачественных новообразований) [1, 2]. В настоящее время РМЖ представляется не единообразным заболеванием, а гетерогенной опухолью с различными биологическими подтипами, которые характеризуются разными эпидемиологическими факторами риска [3–5]. У молодых женщин по сравнению с женщинами в менопаузе РМЖ развивается в условиях другого гормонального фона. У них наблюдаются высокие концентрации стероидных гормонов, цикличное изменение их соотношения и больший процент эпителиальных клеток молочной железы, не прошедших все этапы своего онтогенеза. Проводя анализ гормональной насыщенности опухолевой ткани у больных РМЖ различного возраста, можно выделить общую направленность изменений в сторону гиперпролактинемии, абсолютной или относительной гиперэстрогении, гипоандрогении и прогестеронового дефицита [6, 7]. Стероидные гормоны являются главными стимуляторами роста и развития РМЖ. Как известно, около 70% злокачественных опухолей молочной железы содержат рецепторы стероидных гормонов, что является основанием для проведения гормонотерапии у большинства больных РМЖ [8, 9]. Эндокринотерапия является основным видом лечения больных с гормоночувствительным РМЖ; однако эта терапия не всегда оправдывает надежды врача-онколога, и в ряде случаев мы видим развитие эндокринорезистентности. Резистентность к гормональной терапии может быть первичной или вторичной. Первичая резистентность проявляется прогрессированием в течение первых 2 лет адъювантной эндокринной терапии либо в течение первых 6 мес 1-й линии эндокринной терапии по поводу метастатического РМЖ. Под вторичной резистентностью понимается прогрессирование после 2 лет от начала адъювантного лечения, но до 12 мес после окончания адъювантной эндокринной терапии либо после 6 мес эндокринной терапии по поводу метастатического РМЖ [8, 9]. Для пациенток с гормон-позитивным HER2-негативным РМЖ в менопаузе, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после эндокринотерапии тамоксифеном через 2 года, появилась новая опция лечения с применением препаратов группы высокоселективного ингибитора киназ CDK4/6 и ингибиторов ароматазы. У больных, получавших указанную выше комбинацию противоопухолевых лекарственных препаратов, по данным литературы, достигнут длительный ответ на терапию 27 мес, с достижением полного ответа на лечение в течение 8 мес [10].

В настоящее время активно изучаются молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе резистентности к эндокринной терапии; некоторые исследования уже выявили потенциально новые терапевтические стратегии для преодоления эндокринной резистентности при РМЖ [11–14]. Поиск новых маркеров, позволяющих наиболее полно и в ранние сроки выявить особенности развития опухолевого процесса с возможностью в дальнейшем подобрать персонализированные подходы к терапии, является одной из актуальных задач современной онкологии [15]. Индивидуальный подход к лечению каждой пациентки, основанный на молекулярно-биологических особенностях опухоли, позволяет не только улучшить качество жизни, но и увеличить показатели общей выживаемости (ОВ) у женщин с РМЖ.

Цель исследования – изучить и проанализировать прогностическое значение клинико-биологических факторов и параметров гормонального фона у больных первично неоперабельным HER2-негативным РМЖ, получивших неоадъювантную химиотерапию (НАХТ).

Материалы и методы

Проанализированы данные о 162 больных местно-распространенным HER2-негативным РМЖ, которые получили противоопухолевое комплексное лечение, включающее: НАХТ (последовательное применение 4 курсов по схеме АС, 4 курса препаратами таксанового ряда), радикальное хирургическое лечение (РХЛ) и лучевую терапию согласно клиническим рекомендациям. В дальнейшем пациентки с люминальными подтипами РМЖ получали гормонотерапию согласно общепринятым стандартам.

В соответствии с течением заболевания больные разделены на 2 группы. В 1-ю группу включены 58 больных, у которых наблюдалось раннее прогрессирование заболевания (местный рецидив или отдаленное метастазирование) в сроки от 6 до 12 мес после РХЛ. Во 2-ю группу вошли 104 пациентки с отсутствием прогрессирования в течение 2 лет после РХЛ. Наибольшее число женщин в обеих группах находились в менопаузе: в 1-й группе их количество составило 50 (86,2%) человек, во 2-й группе – 89 (85,6%) человек. Все пациентки имели III стадию заболевания, наиболее часто отмечена IIIB стадия: в 1-й группе – у 35 (60,34%) больных, во 2-й группе – у 69 (66,34%) больных. Самая частая установленная распространенность опухоли по клинической классификации cTNM в обеих группах – T4N1M0 [23 (39,66%) пациентки в 1-й группе и 41 (39,42%) – во 2-й группе].

Изучены клинико-биологические факторы прогноза, ассоциирующиеся с течением заболевания; морфологические и иммуногистохимические исследования выполнялись на базе патоморфологической лаборатории ФГБУ «НМИЦ онкологии» согласно стандартному алгоритму с использованием антител Ki-67 (SP6) SpringBio – 1:200; ER (SP1) Cell Marque – 1:250; PR (Y85) Cell Marque – 1:100; HER2/neu (4B5) Ventana Med. Systems-RTU. Радиоиммунным методом определяли уровень пролактина, прогестерона, эстрадиола, лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тестостерона и кортизола (стандартные тест-наборы фирмы «Иммунотех», Чехия; анализатор «Ариан», Россия). В качестве референсных значений использованы показатели маркеров в крови – образцы плазмы 20 здоровых доноров. Обработка полученных данных выполнялась с использованием пакета программ Statistica 7.0 и MedCalc (версия 9.3.5.0).

Результаты

Одним из главных факторов, определяющих эффект от комплексного лечения РМЖ и ответ на НАХТ, оказался биологический подтип опухоли. Пациентки с тройным негативным подтипом в обеих группах имели достоверную разницу в достижении полного (23,5% против 59,1%, р=0,0072) и общего ответа на лечение (61,8% против 100%, р=0,001). Больные, достигшие полного клинического ответа на лечение, имели благоприятный прогноз. У женщин с люминальным В подтипом зафиксировано отличие в частоте достижения частичного ответа на проведенную НАХТ (20,8% в 1-й группе против 52,5% во 2-й группе, р=0,0124), достижение общего ответа достоверно больше наблюдалось во 2-й группе (87,5% против 58,3%, р=0,001); табл. 1.

 

Таблица 1. Непосредственные результаты лекарственной терапии после курсов НАХТ в зависимости от биологического подтипа опухоли, абс. (%±SE) Table 1. Immediate results of drug therapy after courses of neoadjuvant chemotherapy, depending on the biological subtype of the tumor, abs. (%±SE)
Ответ на лечение (клинический)	Общее число больных (n=162)
	1-я группа (n=58)		2-я группа (n=104)
	Люм В HER2/neu (-) (n=24)	ТНР (n=34)	Люм А (n=42)	Люм В HER2/neu (-) (n=40)	ТНР (n=22)
ПО	9 (37,5±9,9)	8 (23,5±7,3)*	15 (35,7±7,4)	14 (35,0±7,5)	13 (59,1±10,5)* (р=0,0072)
ЧО	5 (20,8±8,3)*	12 (35,3±8,2)	20 (47,6±7,7)	21 (52,5±7,9)* (р=0,0124)	9 (40,9±10,5)
Общий ответ (ПО+ЧО)	14 (58,3±10,1)*	20 (61,8±8,3)*	35 (83,3±5,8)	35 (87,5±5,2)* (р=0,0076)	22 (100,0)* (р=0,001)
Стабилизация	7 (29,2±9,3)	10 (29,4±7,8)*	7 (16,7±5,8)	5 (12,5±5,2)	0*
Прогрессирование	3 (12,5±6,8)	4 (11,8±5,5)	0	0	0
Примечание. SE – стандартная ошибка, Люм А – люминальный А подтип, Люм В HER2/neu (-) – люминальный В HER2/neu (-) негативный подтип; ПО – полный ответ, ЧО – частичный ответ. *Разница показателей достоверна по отношению к аналогичной подгруппе 1-й группы (p≤0,05). *The difference in indicators is significant in relation to a similar subgroup of the 1st group (p≤0.05).

 

Проанализирована ОВ и бессобытийная выживаемость (БВ) у больных в зависимости от биологического типа опухоли в общих группах. В 1-й группе больных (прогрессирование до 1 года после радикальной операции) медиана БВ при люминальном В подтипе – 9 мес, при тройном негативном раке (ТНР) – 8 мес. Полугодовая БВ при люминальном В подтипе составила 87,5%, при ТНР – 79,4%, p=0,37985 (Log-Rank test). Одногодичная БВ не зависела от биологического подтипа и составила 1,72±1,7%. Медиана ОВ при люминальном В подтипе составила 25 мес, при ТНР – 26 мес. При этом 1-летняя выживаемость при люминальном В подтипе составила 100%, при ТНР – 93,9%, р=0,138 (Log-Rank test). Двухлетняя ОВ при люминальном В подтипе составила 54,2%, при ТНР – 55,9%, р=0,697 (Log-Rank test). Трехлетняя выживаемость при люминальном В подтипе составила 37,5%, а при ТНР – 41,2%, р=0,639 (Log-Rank test); табл. 2.

 

Таблица 2. ОВ и БВ в группе с ранним прогрессированием (до 1 года после радикальной операции) Table 2. Overall survival and event-free survival in the group with early progression (up to 1 year after radical surgery)
Показатель	1-я группа		Достоверность, р
	Люминальный B	ТНР
БВ
Медиана, мес	9	8	–
6-месячная	87,5%	79,4%	0,37985
1-летняя	1,7%	1,7%	–
ОВ
Медиана, мес	25	26	–
1-летняя	100%	93,9%	0,138
2-летняя	54,2%	55,9%	0,697
3-летняя	37,5%	41,2%	0,639

 

При анализе ОВ и БВ у больных 2-й группы (без прогрессирования в течение более 2 лет после радикальной операции) медиана БВ и ОВ при всех биологических подтипах не достигнута (табл. 3). Трехлетняя БВ и ОВ во всей группе независимо от биологического подтипа составила 100% (см. табл. 3).

 

Таблица 3. ОВ и БВ во 2-й группе (без прогрессирования в течение более 2 лет после радикальной операции) Table 3. Overall survival and event-free survival in group 2 (no progression for more than 2 years after radical surgery)
Показатель	2-я группа			Достоверность
	Люминальный А	Люминальный B	ТНР
БВ
Медиана	Не достигнута	Не достигнута	Не достигнута	–
3-летняя	100%	100%	100%	–
ОВ
Медиана	Не достигнута	Не достигнута	Не достигнута	–
3-летняя	100%	100%	100%	–

 

Таким образом, представленные данные показывают, что течение заболевания у больных, имеющих люминальный рак с первичной резистентностью, аналогично по агрессивности с течением при трижды негативном подтипе. Также изучено влияние химиотерапии на гормональный статус исследуемых больных в менопаузе.

Представлялось интересным оценить изучаемые показатели до лечения в зависимости от биологического подтипа опухоли у больных с последующей ремиссией в течение не менее 2 лет после РХЛ (табл. 4). Так, при люминальном А подтипе повышены следующие показатели по сравнению со здоровыми донорами: эстрадиол – в 1,7 раза (р<0,05), пролактин – в 1,5 раза (р<0,05), также отмечено снижение ФСГ – в 1,8 раза (р<0,05). При люминальном В подтипе отмечено повышение следующих показателей: эстрадиола – в 2,2 раза, пролактина – в 2,3 раза (р<0,05), также отмечено понижение уровня ФСГ в 1,9 раза (р<0,05). При ТНР повышен только эстрадиол – в 1,5 раза (р<0,05), снижены пролактин – в 2,1 раза, тестостерон – в среднем в 1,5 раза (р<0,05), прогестерон – в 2,1 раза и ЛГ – в 2,9 раза.

После проведенных курсов НАХТ при люминальном А подтипе уровень эстрадиола снизился в сравнении с данными до лечения в 1,7 раза (р<0,05), пролактина – в 3 раза, кортизола – в 2,4 раза (р<0,05), повысился уровень ЛГ – в 1,7 раза (р<0,05). При люминальном В подтипе уровень эстрадиола снизился в 1,6 раза (р<0,05), пролактина – в среднем в 3 раза, кортизола – в 1,7 раза (р<0,05), повысился уровень ЛГ в 1,6 раза. У больных ТНР снижался уровень эстрадиола в 1,8 раза и кортизола – в 2 раза (р<0,05), не наблюдалось изменений в уровне пролактина и ЛГ (см. табл. 4).

 

Таблица 4. Уровень гормонов в крови больных РМЖ с последующей ремиссией в течение не менее 2 лет после РХЛ Table 4. The level of hormones in the blood of patients with breast cancer with subsequent remission for at least 2 years after radical surgical treatment
Показатель	Доноры	Люминальный А		Люминальный В		ТНР
		до лечения	после ХТ	до лечения	после ХТ	до лечения	после ХТ
Пролактин, мкМЕ/мл	395,1±77,6	608,7±41,51	200,2±10,32	905,5±67,51	297,3±18,51,2	192,3±13,41	180,2±17,71
Прогестерон, нМ/мл	2,7±0,2	1,1±0,091	1,1±0,051	1,4±0,32	1,6±0,41	1,5±0,061	1,4±0,041
Эстрадиол, пМ/мл	258,4±12,2	447,8±45,41	256,1±10,31,2	566,8±50,91	356,1±20,51,2	395,1±19,61	212,5±11,31,2
ЛГ, мМЕ/мл	40,5±15,4	14,9±1,21	25,2±6,92	12,7±2,31	20,8±1,61,2	14,9±1,11	18,3±3,31,2
ФСГ, мМЕ/мл	72,9±14,6	40,3±9,91	46,2±8,41	37,6±6,51	43,1±2,71	78,8±3,1	64,9±9,2
Тестостерон, нМ/мл	2,5±0,2	1,7±0,31	1,7±0,21	1,6±0,21	1,7±0,071	1,6±0,091	1,7±0,051
Кортизол, нг/мл	480,3±34,6	455,9±11,7	188,6±12,91,2	551,9±24,61	322,3±23,51,2	482,5±19,31	245,5±19,21,2
Здесь и далее в табл. 5: 1достоверно по отношению к показателям доноров; 2достоверно по отношению к этапу «до лечения» (р≤0,05); ХТ – химиотерапия. Here and below in table 5: 1statistically significant difference to donor’s level; 2statistically significant difference to the level before treatment (р≤0.05).

 

Нами также изучены больные с ранним прогрессированием в сроки 6–12 мес после РХЛ (табл. 5). До начала НАХТ в крови больных этой группы большинство показателей было ниже, чем у доноров. При люминальном В подтипе отмечено снижение уровня пролактина в 2,6 раза (р<0,05), уровня прогестерона – в 3,7 раза, уровня ЛГ– в 2,3 раза, тестостерона – в 3,2 раза, только уровень эстрадиола до начала лечения был выше – в 3,3 раза. При ТНР отмечено снижение уровня пролактина и прогестерона в 3 раза, ЛГ – в 1,8 раза (р<0,05), ФСГ – в 2,3 раза (р<0,05), напротив, тестостерон и эстрадиол повышены – в 1,4 и 2,7 раза соответственно (р<0,05).

 

Таблица 5. Уровень гормонов в крови больных РМЖ с последующей прогрессией в течение 6–12 мес после РХЛ Table 5. The level of hormones in the blood of patients with breast cancer with subsequent progression within 6-12 months after radical surgery
Показатель	Доноры	Люминальный В		ТНР
		до лечения	после ХТ	до лечения	после ХТ
Пролактин, мкМЕ/мл	395,1±77,6	151,7±24,31	155,7±21,51	129,7±16,3	148,9±11,91
Прогестерон, нМ/мл	2,7±0,2	0,7±0,051	0,4±0,021,2	0,9±0,11	0,4±0,081
Эстрадиол, пМ/мл	258,4±12,2	857,6±65,51	341,9±23,51,2	695,6±38,81	402,8±0,91,2
ЛГ, мМЕ/мл	40,5±15,4	17,5±2,31	6,5±1,41,2	22,4±3,11	14,9±2,51
ФСГ, мМЕ/мл	82,9±14,6	7,7±0,81	49,3±6,71,2	35,7±7,11	46,6±12,31
Тестостерон, нМ/мл	2,5±0,6	1,6±0,41	0,5±0,031,2	3,4±0,6	2,1±0,4
Кортизол, нг/мл	480,3±34,6	251,0±12,91	284,2±22,51	185,4±14,21	242,8±19,71

 

После проведения НАХТ отмечено снижение практически всех показателей относительно показателей до лечения при люминальном В подтипе: прогестерона – в 1,75 раза (р<0,05), тестостерона – в 3,2 раза (р<0,05), ЛГ – в 2,7 раза, эстрадиола – в 2,5 раза, при этом увеличился уровень ФСГ в 6,4 раза. При ТНР отмеченно снижение прогестерона в 2,5 раза, тестостерона – в 1,6 раза (р<0,05), ЛГ – в 1,5 раза (р<0,05), эстрадиола – в 1,7 раза (р<0,05) [15].

Обсуждение

РМЖ является биологически гетерогенным заболеванием, подтипы которого различаются между собой особенностями течения процесса, прогнозом и лечением, в связи с чем поиск новых значимых факторов прогноза, изучение уже существующих известных биомаркеров у пациенток с HER2-негативным РМЖ представляется важной и современной задачей. По данным некоторых исследований, уровнь экспрессии рецепторов белка р53 при люминальных подтипах различен. При гормон-позитивных опухолях высокий уровень экспрессии р53 ассоциирован с гиперэкспрессией или мутацией HER2/neu [16–21]. Вне зависимости от биологического подтипа опухоли пациентки с ранним прогрессированием (до 1 года после радикальной операции) имеют неблагоприятный прогноз и крайне низкие показатели выживаемости (p>0,05): при люминальном HER2-негативном раке медиана ОВ составила 25 мес, показатели 1-, 2- и 3-летней ОВ – 100, 54,2 и 37,5% соответственно. При ТНР медиана ОВ составила 26 мес, показатели 1-, 2- и 3-летней ОВ – 93,9, 55,9 и 41,2%. Таким образом, несмотря на значительный прорыв в лечении гормонзависимого РМЖ и всеобщее мнение о его благоприятном течении, по результатам нашего исследования можно сделать вывод, что пациентки с ранним прогрессированием (до 1 года после радикальной операции) имеют неблагоприятный прогноз и крайне низкие показатели выживаемости. Полученные данные демонстрируют схожее агрессивное течение заболевания при ТНР и люминальном раке с первичной гормонорезистентностью. Это необходимо учитывать при прогнозировании течения заболевания и выработке дальнейшей лечебной тактики в данной непростой клинической ситуации. Изучение гормонального фона в динамике лечения показало снижение уровня эстрадиола крови в 1,6 раза во всех группах больных. Пациентки с длительной ремиссией заболевания имели снижение уровня кортизола в 2 раза и пролактина – в 3 раза при всех биологических подтипах РМЖ, повышение уровня ЛГ в 1,6 раза при люминальном А и В подтипах. В крови больных при раннем прогрессировании до 12 мес после РХЛ отмечено снижение показателей прогестерона в 2,1 раза, тестостерона – в 2,4 раза и ЛГ – в 2,1 раза при всех биологических подтипах РМЖ (p≤0,05).

Заключение

Результаты нашего исследования показали важность изучения показателей уровней эстрадиола, кортизола, пролактина и прогестерона в крови больных не только люминальным раком, но и раком с тройным негативным фенотипом. Оценка динамики данных показателей гормонального фона у больных первично неоперабельным РМЖ может играть важную роль для прогнозирования дальнейшего течения заболевания и выделения группы риска развития рецидива.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

About the authors

Natalia I. Samaneva

National Medical Research Centre for Oncology

Author for correspondence.
Email: prettyfairy19@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0843-6012

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Rostov-on-Don

Liubov I. Vladimirova

National Medical Research Centre for Oncology

Email: lubovurievna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4822-5044
SPIN-code: 4857-6202

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Rostov-on-Don

Irina V. Kolyadina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: irinakolyadina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1124-6802

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Elena M. Frantsiyants

National Medical Research Centre for Oncology

Email: super.gormon@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3618-6890
SPIN-code: 9427-9928

D. Sci. (Biol.), Prof.

Russian Federation, Rostov-on-Don

Anna E. Storozhakova

National Medical Research Centre for Oncology

Email: maymur@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-0965-0264
SPIN-code: 2804-7474

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Rostov-on-Don

Valeriya A. Bandovkina

National Medical Research Centre for Oncology

Email: valerryana@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2302-8271
SPIN-code: 8806-2641

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Rostov-on-Don

Elena A. Kalabanova

National Medical Research Centre for Oncology

Email: alenakalabanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0158-3757
SPIN-code: 9090-3007

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Rostov-on-Don

Sergei N. Kabanov

National Medical Research Centre for Oncology

Email: introitus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8628-4240
SPIN-code: 6369-0824

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Rostov-on-Don

Iana V. Svetitskaya

National Medical Research Centre for Oncology

Email: tenero_passione@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5371-0709

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Rostov-on-Don

Anna V. Tishina

National Medical Research Centre for Oncology

Email: tishina@sc-te.ru
ORCID iD: 0000-0002-7990-8710
SPIN-code: 7686-3707

oncologist

Russian Federation, Rostov-on-Don

Mariia O. Ezhova

National Medical Research Centre for Oncology

Email: masha-vrach@mail.ru

doctor

Russian Federation, Rostov-on-Don

References

Supplementary files