Результаты применения таргетной терапии ленватинибом в качестве первой линии терапии при распространенном гепатоцеллюлярном раке

Полный текст

Введение

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) является агрессивной опухолью печени, которую выявляют у пациентов в большинстве случаев на фоне цирроза, заболеваемость и смертность от которого с каждым годом неуклонно растут. Возможно, это связано с тем, что нередко ГЦР диагностируют на поздних стадиях заболевания, когда пациенты уже не подлежат специфическому лечению. Несмотря на достижения в лекарственной противоопухолевой терапии ГЦР, показатели летальности на первом году по-прежнему остаются высокими [1]. На протяжении более десяти лет ингибиторы тирозинкиназ (ИТК) являлись основным методом лечения нерезектабельного ГЦР. Появление иммунотерапии расширило возможности лечения ГЦР, а результаты исследований позволили внести комбинации противоопухолевых препаратов с иммунотерапией в клинические рекомендации в качестве предпочтительных опций [2]. В исследовании IMBRAVE-150 впервые продемонстрировано преимущество комбинации атезолизумаба с бевацизумабом в отношении общей выживаемости (ОВ) по сравнению с таргетной терапией сорафенибом в монорежиме, в котором медиана ОВ в группе атезолизумаба с бевацизумабом составила 19,2 мес против 13,4 мес в группе сорафениба (относительный риск – ОР 0,66 [95% доверительный интервал – ДИ 0,52–0,85]; p = 0,0009), а частота объективного ответа (ЧОО) составила 35% по данным независимой оценки с помощью модифицированного критерия оценки ответа при солидных опухолях (mRECIST) [3]. Другой комбинацией, доказавшей преимущество над монотерапией сорафенибом, стало сочетание тремелимумаба с дурвалумабом в исследовании HIMALAYA. Медиана ОВ для тремелимумаба и дурвалумаба составила 16,4 мес, а для сорафениба – 13,8 мес (ОР 0,78 [95% ДИ 0,67–0,92]; p = 0,0037), ЧОО для комбинации тремелимумаба с дурвалумабом составила 20,1% по оценке ответа при солидных опухолях (RECIST1.1) [4]. В первых регистрационных исследованиях группа ИТК ограничивалась только сорафенибом, однако в последнее время мы наблюдаем включение в эту группу сравнения и ленватиниба. Например, в исследовании CheckMate 9DW комбинация ниволумаба с ипилимумабом оказалась эффективнее, чем монотерапия сорафенибом или ленватинибом. Медиана ОВ составила 23,7 и 20,6 мес для ипилимумаба с ниволумабом или для сорафениба/ленватиниба соответственно (ОР 0,79 [95% ДИ 0,65–0,96]; p < 0,018). Выбор исследователей в 85% случаев пал на ленватиниб, который применяли 275 человек из 333. ЧОО доказала превосходство комбинированной иммунотерапии – 36,1 и 13,2% в группе монотерапии ИТК по оценке RECIST 1.1 [5]. Обращает на себя внимание увеличение продолжительности медианы ОВ в группе монотерапии ИТК с 13 до 20 мес. В этом контексте следует упомянуть исследование LEAP-002, в котором не доказана первичная гипотеза, сравнивающее ленватиниб в комбинации с пембролизумабом с ленватинибом в монотерапии. Медиана ОВ в группе монотерапии ленватинибом составила 19,0 мес (95% ДИ 17,2–21,7), а ЧОО – 34,1%, что значительно превосходило ранее полученные результаты в рандомизированных проспективных и ретроспективных исследованиях [6]. Комбинированная терапия ленватинибом и ингибиторами контрольных точек иммунитета показала обнадеживающие результаты у пациентов с распространенным ГЦР в ранних исследованиях [7]. Кроме регистрационного исследования REFLECT с медианой ОВ 13,6 мес [8] схожая медиана ОВ продемонстрирована и в ретроспективных исследованиях, в которых изучали ленватиниб у пациентов с ГЦР в 1-й линии терапии. Например, в исследовании реальной клинической практики ELEVATOR у пациентов с ГЦР в Германии и Австрии зафиксирована медиана ОВ 12,8 мес (95% ДИ 10,9–14,7) [9]. В российском наблюдательном исследовании с участием 58 пациентов, опубликованном в 2022 г., медиана ОВ составила 14,3 мес [10]. Показатель медианы ОВ в исследовании LEAP-002 мог бы остаться единичным инцидентом, но последующие исследования в европейских, а затем и в азиатских странах показали медиану ОВ, близкую и даже превышающую 19 мес. Так, в исследовании с участием 36 центров из 4 стран (Италии, Японии, Республики Кореи, Великобритании) медиана ОВ в группе ленватиниба у пациентов, получавших последующую терапию, составила 20,6 мес (16,1–22,8), а в группе пациентов, прошедших только терапию 1-й линии – 10,7 мес (9,0–12,0) [11]. В исследовании, опубликованном в 2025 г. с участием 703 пациентов из Японии, медиана ОВ составила в общей популяции 16,6 мес (95% ДИ 15,4–18,5), а в группе, соответствующей критериям включения в регистрационное исследование REFLECT, – 18,0 мес (15,8–21,3) [12]. Следовательно, основываясь на результатах клинических исследований и данных мировой литературы, стоит отметить немаловажную роль ленватиниба в лечении распространенного ГЦР, которая требует дальнейшего изучения.

Цель исследования – оценка эффективности ленватиниба в реальной клинической практике у пациентов с нерезектабельным ГЦР в 1-й линии терапии.

Материалы и методы

Нами ретроспективно проанализированы данные пациентов с неоперабельным ГЦР, получивших терапию ленватинибом в качестве лекарственной противоопухолевой терапии 1-й линии с 1 января 2018 по 1 ноября 2024 г. в онкологических клиниках Российской Федерации и наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина».

Основным критериями оценки эффективности терапии ленватинибом стали ОВ, выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также ЧОО и нежелательные явления (НЯ).

В исследование включен 41 пациент. Условиями включения в исследование стали подтвержденный диагноз ГЦР (морфологически верифицированный или с типичной для ГЦР васкуляризацией при проведении контрастной компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии в цирротически измененной печени), предшествующая системная терапия с наличием хотя бы одного измеряемого очага по mRECIST, возраст 18 лет и старше. Использованные режимы дозирования согласно инструкции ленватиниба составили 8 мг 1 раз в сутки для пациентов с массой тела < 60 кг и 12 мг 1 раз в сутки для пациентов с массой тела ≥ 60 кг.

Для оценки характеристики пациентов использовали методы описательной статистики. Для формирования выборок, соответствующих отсутствию влияния препарата, использованы данные от пациентов до начала применения ленватиниба либо гипотетические значения, основанные на неблагоприятном исходе заболевания, что соответствовало отсутствию терапии. Ввиду равных рассматриваемых гипотез и получаемых значений индекса p в Z-тесте и тесте хи-квадрат данные тесты являются равнозначными и взаимозаменяемыми. Соответственно, расчеты показателей с заданными значениями проведены с использованием хи-квадрата. ВБП, медиану ВБП, ОВ и медиану ОВ оценивали путем построения графика Каплана–Мейера. ВБП определяли как время от начала терапии до прогрессирования заболевания по критериям mRECIST или смерти пациента по любым причинам. ОВ определяли временем от начала терапии до наступления смерти по любым причинам. Пациенты без подтвержденного прогрессирования, а также те, кто оставались живы на момент последнего наблюдения, были цензурированы. Все данные по безопасности зафиксированы ретроспективно на основании медицинской документации в виде электронных таблиц. НЯ считался любой неблагоприятный симптом или заболевание, а также увеличение интенсивности ранее имевшихся симптомов, которые возникли после начала лечения. Фиксация и стадирование токсичности осуществлялись докторами по системе классификации, разработанной Национальным институтом рака США для классификации НЯ при онкологических заболеваниях − Common Terminology criteria for adverse events (CTCAE), version 5.0. Коррекция дозы препарата или его отмена производилась на усмотрение лечащего врача при достижении у пациента 2–3-й степени НЯ, не поддающейся снижению после назначения соответствующей симптоматической терапии.

Результаты

Медиана продолжительности наблюдения в исследовании составила 19,4 мес. Средний возраст пациентов – 54,5 года (19–85 лет); 73,2% пациентов были мужчинами. Более подробная характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование

Table 1. Characteristics of patients included in the study

Оцениваемая характеристика	Значение показателя
Пол, абс. (%)
Мужской	30 (73,2)
Женский	11 (26,8)
Возраст, лет
Минимальный	19
Максимальный	85
Средний	54,5
Стадия рака по UICC, абс. (%)
III
IIIA	7 (17)
IIIB	8 (20)
IV
IVA	11 (27)
IVB	15 (36)
Стадия рака по BCLC (при поступлении), абс. (%)
А	0 (0)
B	16 (39,0)
C	25 (61,0)
Статус ECOG, абс. (%)
0–1	39 (95)
2	2 (5)
Оценка по Чайлд-Пью, абс. (%)
Без цирроза	16 (39)
А	16 (39)
В	9 (22)
Вирусный гепатит, абс. (%)
Да	18 (44)
Нет	23 (56)
Инвазия ствола воротной вены, абс. (%)
Да	9 (22)
Нет	32 (78)
Альфа-фетопротеин, абс. (%)
< 200 МЕ/мл	30 (73,1)
≥ 200 ME/мл	11 (26,9)
2-я и последующие линии, абс. (%)
Да	20 (49)
Нет	21 (51)

 

Медиана ВБП на фоне терапии ленватинибом составила 13,9 мес, одногодичная ВБП – 56%, двухгодичная ВБП – 32% (рис. 1).

 

Рис. 1. Кривая ВБП среди пациентов в исследовании в течение всего срока наблюдения.

Fig. 1. Progression-free survival curve among patients in the study throughout the follow-up period.

 

Медиана ОВ у исследуемых пациентов составила 27,3 мес, одногодичная ОВ – 80%, двухгодичная ОВ – 56% (рис. 2).

 

Рис. 2. Кривая ОВ среди пациентов в течение всего срока наблюдения.

Fig. 2. Overall survival curve among patients during the entire follow-up period.

 

Стабилизация опухолевого процесса на фоне терапии ленватинибом достигнута в 67% случаев. Прогрессирование наблюдали в 23% случаев.

Нами проанализированы данные пациентов в зависимости от распространенности опухолевого процесса по Барселонской системе стадирования рака печени (BCLC), с наличием цирроза печени и без него, в зависимости от наличия тромбоза Vp4. Проведена межгрупповая сравнительная оценка на ОВ и ВБП. Результаты представлены в табл. 2. Доказано, что клинически значимая разница получена только в группе сравнения ВБП между «BCLC B» и «BCLC C» (p = 0,028). В некоторых группах сравнения наблюдали тенденцию к статистически значимой разнице.

 

Таблица 2. Межгрупповая сравнительная оценка ОВ и ВБП

Table 2. Intergroup comparative assessment of overall survival and progression-free survival rates

Характеристика	Результат, абс. (%)	Медиана ВБП, мес (95% ДИ)	p; log-rank test	Медиана ОВ, мес (95% ДИ)	p; log-rank test
BCLC
BCLC B	16 (39,0)	10,6 (1,8–16,1)	0,028	15,2 (5,6–37,5)	0,332
BCLC C	25 (61)	6 (2,3–15,7)		12,7 (7,4–27,4)
Без цирроза	16 (39)	7,4 (1,8–16,1)	0,995	15,1 (5,6–32,7)	0,581
С циррозом	25 (61)	6,1 (2–15,7)		10,2 (7,6–43,8)
Тромбоз Vp4
Есть	9 (22)	12,7 (7,6–21,7)	0,566	6 (2,3–12,7)	0,108
Нет	32 (78)	15,1 (3,9–43,8)		10,6 (1,8–16,1)

 

Из основных НЯ у пациентов наблюдали астению – у 30% человек, диарею – у 55%, повышение артериального давления – у 65%, гепатотоксичность – у 45%. У 3 пациентов ленватиниб отменили из-за непереносимой токсичности, 1 человек завершил терапию вследствие декомпенсации цирроза. В группе пациентов без цирроза НЯ зафиксированы у 3 (19%) пациентов. Всего НЯ всех степеней тяжести зафиксированы в 68,2% случаев.

Обсуждение

Несмотря на разнообразие методов лечения первичного рака печени, выживаемость пациентов остается низкой из-за трудностей ранней диагностики, имеющейся сопутствующей патологии, поскольку у большинства пациентов диагноз ставится на поздней стадии заболевания. В нашем исследовании оценивали эффективность, переносимость ленватиниба при назначении его в качестве 1-й линии системной терапии распространенного ГЦР в выборке из 41 пациента. Известно, что ленватиниб активирует иммунный ответ в микроокружении опухоли, ингибируя фактор роста эндотелия сосудов и фактор роста фибробластов, что делало его перспективным кандидатом в комбинации с иммунотерапией. В нашем наблюдательном исследовании медиана ОВ составила 27,3 мес. Приведенные данные согласуются с результатами исследования LEAP-002, в котором не достигнут установленный порог статистической значимости для ОВ и ВБП.

Данное исследование характеризуется рядом особенностей. Во-первых, оно имело ретроспективную природу. Во-вторых, размер выборки для 1-й линии терапии в группе, получавшей ленватиниб, был ограничен. В-третьих, в нашем исследовании мы наблюдали относительно сохранных пациентов (у 40% не было цирроза, что может оказать влияние на ОВ, 75% имели значение альфа-фетопротеина менее 200 МЕ/мл, у 95% пациентов ECOG составил 0–1, а 81% больных не имели макроваскулярной инвазии). Обращает на себя внимание отсутствие зафиксированной ЧОО, что может быть связано с тем, что большинство пациентов выполняли контрольное обследование по месту жительства. Все приведенные факторы могли сказаться на результатах. Полученные данные также могут быть связаны с небольшим размером выборки и отбором более сохранных пациентов на данный вид терапии. Наконец, частота клинически значимых НЯ была относительно низкой, что может быть объяснено удовлетворительной переносимостью терапии и выбором относительно сохранных пациентов с адекватной функцией печени или на фоне подобранной эффективной симптоматической терапии.

Заключение

В нашем исследовании реализована задача перевода такого агрессивного онкологического заболевания, как ГЦР, в хроническое состояние, что подтверждают цифры выживаемости. Пациенты с сохранной функцией печени и без цирроза продемонстрировали высокие показатели выживаемости и низкие показатели токсичности. При прогрессировании опухолевого процесса пациенты имели возможность благодаря сохранной функции печени получать 2-ю и последующие линии противоопухолевого лечения.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны компании «Эйсай».

Disclosure of conflict of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the company Eisai.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании «Эйсай». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. Journal fees were funded by Eisai company. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Е.Ю. Антонова, И.А. Джанян, К.К. Лактионов, И.В. Погребняков, И.В. Савченко, В.В. Бредер – сбор данных и участие в написании текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. E.Yu. Antonova, I.A. Dzhanyan, K.K. Laktionov, I.V. Pogrebnyakov, I.V. Savchenko, V.V. Breder – data collection and participation in writing the text of the article.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Об авторах

Елена Юрьевна Антонова

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина

Автор, ответственный за переписку.
Email: elenaantonova5@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9740-3839
SPIN-код: 6335-7053

канд. мед. наук, врач-онколог отд-ния противоопухолевой лекарственной терапии №3 отд. лекарственного лечения

Россия, Москва

Ирина Анатольевна Джанян

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина

Email: elenaantonova5@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6323-511X

врач-хирург отд-ния противоопухолевой лекарственной терапии №3 отд. лекарственного лечения

Россия, Москва

Константин Константинович Лактионов

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Email: elenaantonova5@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4469-502X
SPIN-код: 7404-5133

д-р мед. наук, проф., первый зам. дир.; проф. каф. онкологии и лучевой терапии лечебного фак-та

Россия, Москва; Москва

Игорь Владимирович Погребняков

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина

Email: elenaantonova5@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4587-4153
SPIN-код: 2533-4861

канд. мед. наук, зав. отд-нием рентгенохирургических методов диагностики и лечения отд. интервенционной радиологии Научно-исследовательского института клинической и экспериментальной радиологии

Россия, Москва

Илья Вячеславович Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина

Email: elenaantonova5@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2142-661X

врач-онколог отд-ния противоопухолевой лекарственной терапии №3 отд. лекарственного лечения

Россия, Москва

Валерий Владимирович Бредер

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина

Email: elenaantonova5@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6244-4294
SPIN-код: 9846-4360

д-р мед. наук, зав. отд. лекарственных методов лечения

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы