Cryoablation of prostate cancer: existing limitations and prospects for further development. A review

Full Text

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) продолжает оставаться одной из основных причин смертности во всем мире при неуклонном росте числа выявляемых случаев. Ежегодно во всем мире регистрируется свыше полумиллиона новых случаев РПЖ. В России также наблюдается значительное увеличение числа пациентов с РПЖ, что связано с улучшением методов диагностики [1, 2]. Частота обнаружения злокачественного новообразования значительно выше у мужчин старше 60 лет, которые чаще имеют сопутствующую патологию, осложняющую течение основного заболевания и повышающую риск серьезных осложнений при проведении радикальных методов лечения. При отсутствии возможности выполнения оперативного лечения РПЖ вследствие отягощенного соматического статуса больного альтернативной лечебной опцией могут быть криоаблация и аблация сфокусированным ультразвуком высокой интенсивности. Достоинствами методов являются малая инвазивность, возможность проведения операции под спинномозговой анестезией, короткий период пребывания пациента в клинике, раннее восстановление, хороший функциональный результат и многие другие. Криоаблация является самым изученным методом альтернативного лечения РПЖ из существующих на сегодняшний день. Тем не менее она имеет свои ограничения, главным из которых является сложность прогнозирования и контроля границы замораживания и крионекроза. При недостаточно точной аблации существует вероятность неполного разрушения опухолевых клеток и повреждения здоровых окружающих тканей.

Эффективность низкотемпературного воздействия на клетки рака зависит от многих факторов, включая достигнутую температуру, скорость замораживания и оттаивания, продолжительность экспозиции и проведения повторного цикла замораживания-оттаивания [3, 4]. Не менее важную роль играют количественные пороговые значения данных параметров. Результаты ранее проведенных исследований, оценивающих методику проведения криоаблации с использованием тех или иных переменных, зачастую трудно сопоставимы, поскольку проведены с использованием различных методик и условий. Существующие противоречия предопределяют перспективу дальнейшего изучения криоаблации.

В рамках данной работы рассмотрены результаты клинического применения, экспериментальные и теоретические исследования криоаблации при патологии ПЖ и проанализированы ограничения и перспективы развития метода.

Клинический опыт применения

Первые попытки проведения криоаблации ПЖ с использованием жидкого азота предприняты в 1960-х годах. Исследователи во главе с M. Gonder и соавт. применили трансуретральный датчик (иглу 26 Fr) для устранения инфравезикальной обструкции, вызванной гиперплазией ПЖ. Контроль за процессом замораживания осуществлялся пальпаторно через прямую кишку [5]. Из-за недостаточного контроля над процессом замораживания проведение криоаблации сопровождалось высокой частотой осложнений, таких как недержание мочи, отслоение слизистой уретры и формирование ректальных фистул. В 1972 г. внедрен метод введения криоиглы через разрез на промежности под визуальным контролем, а уже в 1974 г. M. Megalli и соавт. впервые использовали введение через прокол кожи промежности [6]. Во время операции криоигла (18 Fr) вводилась многократно в различные участки ПЖ под контролем пальца per rectum. Частота осложнений при этом доступе снизилась, однако отсутствие возможности мониторирования границ замораживания делало метод по-прежнему недостаточно надежным. Интерес к криохирургии РПЖ снизился вплоть до конца 1980-х годов, когда G. Onik и соавт. [7] опубликовали данные о контроле за формированием «ледяного шара» при помощи трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ). Однако ТРУЗИ не обеспечивало мониторинг температуры внутри и по краям «ледяного шара». К концу 1994 г. F. Lee разработал температурные сенсоры, которые позволяли точно контролировать температурный режим, что существенно повысило эффективность лечения [8]. Дополнительным фактором, увеличившим успех криохирургии, стало внедрение в середине 1990-х годов уретрального катетера, согревающего слизистую уретры, разработанного J. Cohen и соавт. Это нововведение привело к снижению частоты случаев недержания мочи и отхождения струпа мочеиспускательного канала [9].

Более чем полувековой опыт применения криоаблации демонстрирует значительные изменения в подходах и технологиях, что позволило существенно повысить эффективность и безопасность метода. Современная клиническая практика направлена на детальное изучение результатов и возможностей метода, что требует анализа его текущего состояния и выявления перспектив для дальнейшего развития в лечении РПЖ.

В ретроспективном исследовании, проведенном W. Tan и соавт., проанализированы данные 260 мужчин, перенесших криоаблацию по поводу РПЖ в период с января 2002 по сентябрь 2019 г. Медиана наблюдения составила 107 (68,3–132,5) мес. Для проведения криоаблации использовались малоинвазивные зонды, которые устанавливались в целевой области, после чего проводился двойной цикл замораживания и оттаивания. В исследовании у 35 (13,5%) пациентов зафиксирован биохимический рецидив, а у 10 (3,8%) в ходе наблюдения выявлено прогрессирование заболевания. В ходе анализа зафиксированы минимальные осложнения. Стрессовое недержание мочи зафиксировано у 5 (<2%) пациентов. Кроме того, ни у одного из пациентов не отмечено случаев образования ректальных фистул. В ходе наблюдения не зарегистрировано случаев летального исхода, связанных с РПЖ. Авторы пришли к выводу о приемлемых онкологических результатах метода, указав на необходимость дальнейших клинических исследований с участием большего числа пациентов для более точного определения потенциала криоаблации как альтернативы радикальной простатэктомии и лучевой терапии [10].

В работе, опубликованной T. Taha и соавт., проведен анализ влияния типа используемой криоиглы на онкологические и функциональные результаты у мужчин с клинически локализованным РПЖ, которым проведена первичная криоаблация всей железы. Цель исследования заключалась в сравнении двух типов криозондов: V-Probe® (производитель – фирма Endocare), позволяющего регулировать размер создаваемой зоны замораживания, и традиционного криозонда. В анализ включены данные 1124 пациентов, которые перенесли лечение в период с 2000 по 2017 г. Средний возраст пациентов составлял 70 лет, среднее значение суммы баллов по шкале Глисона – 7, а медианное значение простат-специфического антигена (ПСА) – 5,9 нг/мл. Криозонды V-Probe® применялись в 266 (23,9%) случаях, обычные – в 858 (76,1%) случаях. Между исследуемыми типами криоинструментов не выявлено значимой разницы в отношении времени до начала биохимического рецидива. Использование V-Probe® ассоциировано с 91% увеличением риска развития задержки мочи после удаления уретрального катетера по сравнению с обычным криозондом. Медиана времени наблюдения составила 25 (11,2–48,6) мес, и по основным показателям не выявлено существенных различий в долгосрочных результатах лечения [11].

Переходя от анализа эффективности первичной криоаблации ПЖ, важно рассмотреть возможности ее применения в рамках сальважного лечения. Несмотря на хорошие онкологические и функциональные результаты при первичном лечении, для пациентов с рецидивирующим РПЖ криоаблация может использоваться как спасительная терапия в случае рецидива заболевания после лучевой терапии или радикальной простатэктомии. Рассмотрение роли криоаблации у пациентов с рецидивом РПЖ открывает новые перспективы для лечения данной когорты больных, требуя детального анализа ее эффективности и риска потенциальных осложнений в этом контексте. Еще более актуальным вопрос сальважного лечения видится в свете того, что более чем у 35% пациентов, перенесших радикальное лечение по поводу РПЖ, может потребоваться продолжение терапии из-за рецидива основного заболевания или появления отдаленных метастазов.

В работе E. Brito и соавт. проанализирована эффективность и безопасность такого подхода у 55 пациентов с рецидивом РПЖ после первичного лечения. Средний возраст пациентов составил 70,9±6,2 года, средний уровень ПСА до лечения – 7,6 нг/мл, а средний объем простаты – 43,2±14,7 см³. Исследование показало, что через 1 год после криоаблации 85% пациентов имели биохимическую ремиссию. Медиана наблюдения составила 18 мес. В ходе анализа авторы пришли к выводу, что сальважная криоаблация может быть эффективным и безопасным методом лечения для пациентов с рецидивом РПЖ. Эти результаты подчеркивают потенциал метода в снижении рецидивов и контроле заболевания на поздних стадиях [12].

В начале 2024 г. в «World Journal of Urology» опубликованы результаты работ, проведенных J. Rivas и соавт., по сравнительному анализу сальважной криоаблации и простатэктомии у пациентов с рецидивом РПЖ после лучевой терапии. Исследование основывалось на ретроспективном анализе данных, собранных в нескольких центрах, под эгидой Европейского общества уротехнологий. Анализу подверглись данные 71 пациента, перенесшего криоаблацию при помощи аппарата Visual ICE, SeedNet или CryoCare Endocare, и 25 пациентов, перенесших простатэктомию в комбинации с расширенной лимфодиссекцией. Средний период наблюдения составил 24 мес. В ходе проведенного анализа отмечено отсутствие различий в показателях выживаемости без биохимического рецидива на протяжении 2 и 5 лет после лечения. Пятилетняя общая выживаемость составила 91,7 и 89,7%, а 5-летняя онкоспецифическая выживаемость – 91,7 и 97,1% после криоаблации и простатэктомии соответственно. Функциональные результаты (недержание мочи и эректильная функция) также являлись схожими для обеих групп, хотя в некоторых случаях криохирургия показала меньшую частоту осложнений. Важно отметить, что сальважная простатэктомия изначально связана с более высоким риском периоперационных осложнений, в то время как криоаблация представляет собой менее инвазивный подход. Авторы сделали вывод, что обе методики могут быть эффективными в случае рецидива РПЖ после лучевой терапии, однако криоаблация может быть предпочтительна для пациентов, стремящихся избежать серьезных осложнений, связанных с хирургическим вмешательством [13].

S. Campbell и соавт. в своем ретроспективном исследовании оценили онкологические и функциональные результаты сальважной криоаблации у пациентов с рецидивом РПЖ после первичной лучевой терапии (n=419) или криотерапии (n=63). После устранения систематических различий сравниваемых групп в группе пациентов, перенесших лучевую терапию, остались 63 пациента. Исследование базируется на данных, собранных из базы данных Duke Prostate Cancer и регистра Cryo On-Line Data (COLD). Выживаемость без биохимического рецидива через 2 и 5 лет после лечения не показала значительных различий между группами, как до (p=0,5 и 0,7), так и после сопоставления (p=0,6 и 0,3). При этом пациенты с высоким и промежуточным риском прогрессии по шкале D'Amico имели более высокий риск рецидива по сравнению с группой больных низкого риска (относительный риск – ОР 3,2; p<0,01 и ОР 1,95; p<0,0 соответственно). Частота осложнений, таких как недержание мочи и эректильная дисфункция, не отличалась между группами. Таким образом, сальважная криоаблация как после лучевой терапии, так и после первичной криохирургии показала сопоставимые промежуточные онкологические и функциональные результаты, что подтверждает ее эффективность в лечении локального рецидива РПЖ. Полученные данные также подчеркивают важность персонифицированного подхода к лечению рецидивов РПЖ [14].

В еще одном ретроспективном исследовании, проведенном H. Li и соавт., сравнивались показатели общей выживаемости у пациентов с низким и промежуточным риском РПЖ, перенесших оперативное лечение при помощи криоаблации или лучевой терапии. В исследование включены данные 47 787 пациентов, зарегистрированных в базе SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) в период с 2004 по 2015 г., из которых 46 853 (98%) пациента получили лучевую терапию и 934 (2%) пациента – криоаблацию в качестве первичного метода лечения. Выживаемость без прогрессирования через 5 лет составила 89% для группы больных, перенесших криоаблацию, и 91,8% – для группы перенесших лучевую терапию. Многофакторный корреляционный анализ показал, что пациенты, перенесшие криоаблацию, имели статистически значимые различия в результатах общей выживаемости по сравнению с пациентами, перенесшими лучевую терапию (ОР 1,29, 95% доверительный интервал 1,07–1,55; p<0,01). Таким образом, авторы пришли к выводу, что, несмотря на более низкие показатели общей выживаемости, криоаблация может быть хорошей альтернативой лучевой терапии для пациентов с локализованным РПЖ низкого и промежуточного риска, особенно у пациентов с коморбидным фоном [15].

В последние годы наблюдается тенденция к применению таргетной криоаблации на зону патологических изменений в ПЖ с целью снижения риска развития осложнений (в первую очередь эректильной дисфункции).

Фокальные методы, такие как криоаблация, аблация высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком или брахитерапия, позволяют более точно и прецизионно воздействовать на очаг опухолевого поражения, обеспечивая сохранение функционального результата лечения. Эти новые подходы становятся все более актуальными на фоне растущего интереса к персонификации лечебной стратегии с учетом стадии заболевания и индивидуальных характеристик пациента.

J. Wysock и соавт. в своем исследовании, опубликованном в 2023 г. в «The Journal of Urology», оценили трехлетние онкологические результаты после парциальной криоаблации ПЖ у пациентов с РПЖ промежуточного риска. В исследование включены данные 132 пациентов с локализованным РПЖ в одной доле. Программа послеоперационного наблюдения включала систематическую биопсию ПЖ и контроль уровня ПСА. Спустя 36 мес наблюдения установлено, что у 97% пациентов не отмечено рецидива в пределах зоны аблации, а у 87% не выявлено рецидива вне зоны аблации. В общей сложности 86% пациентов не имели рецидива клинически значимого РПЖ. Клинически значимый рак выявлен у 12 пациентов, что в очередной раз подтверждает необходимость строгого наблюдения за пациентами даже после успешной аблации. Важной частью программы наблюдения стали мультипараметрическая магнитно-резонансная томография (мпМРТ) и биопсия, хотя исследователи отметили, что на втором году наблюдения мпМРТ имела ограниченную ценность для выявления рецидива заболевания. Помимо этого 97% пациентов избежали необходимости радикального лечения по поводу рака простаты, развития метастазов или смерти от прогрессии РПЖ. Эти результаты подчеркивают важность парциальной криоаблации как эффективного метода лечения локализованного РПЖ, однако необходимость долгосрочного наблюдения остается ключевым фактором для предотвращения рецидивов вне зоны аблации [16].

В исследовании A. Zhu и соавт. сравнивались результаты парциальной криоаблации и робот-ассистированной радикальной простатэктомии (РАРПЭ) у пациентов с РПЖ промежуточного риска. В период с января 2017 по декабрь 2022 г. в исследование включены 75 пациентов, перенесших парциальную криоаблацию, и 298 пациентов, перенесших РАРПЭ. Низкотемпературное воздействие осуществлялось как минимум с использованием двух зондов и двух циклов замораживания-оттаивания. Средний возраст больных, перенесших криоаблацию, оказался выше (71 против 64 лет; p<0,001). Через 24 мес после оперативного лечения рецидив заболевания зарегистрирован у 33% пациентов в группе парциальной криоаблации и у 11% – в группе радикальной простатэктомии. Через 48 мес эти показатели выросли до 43 и 14% соответственно. Мультивариантный анализ показал, что пациенты, перенесшие парциальную криоаблацию, имели почти в 5 раз более высокий риск рецидива или необходимости в дополнительном лечении по сравнению с пациентами, перенесшими РАРПЭ (ОР 4,6; p<0,001). Метастазы зафиксированы у 1 пациента из каждой группы (p=0,4). Несмотря на ограниченность ретроспективного дизайна исследования, результаты указывают на значительно более высокий риск неудачи лечения после парциальной криоаблации по сравнению с радикальной простатэктомией, что подчеркивает важность информирования пациентов о возможных рисках при выборе тактики лечения [17].

В исследовании, проведенном A. Monaco и соавт. в 2022 г., сравнивались результаты лечения пациентов с РПЖ низкого и промежуточного риска с использованием двух методов: фокальной криоаблации (n=68) и стереотаксической лучевой терапии (n=51). Криоаблация проводилась с использованием системы Galil Cryotherapy Surgical System и криозондами диаметром 1,47 или 2,4 мм с расстановкой на основе размеров целевой области. Во всех случаях также выполнялось два цикла замораживания-оттаивания. Средний возраст составил 68 лет, а среднее время наблюдения – 7 лет. Группы являлись однородными по уровню ПСА и онкологическим характеристикам. Спустя 7 лет после лечения существенных различий в показателях безрецидивной выживаемости между группами не наблюдалось, однако биохимический рецидив встречался чаще в группе пациентов, перенесших криоаблацию (p<0,001). Через 2 года после лечения различий в функциональном результате (со стороны удержания мочи и осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта) не обнаружено, однако пациенты, перенесшие курс стереотаксической лучевой терапии, показали худшие результаты со стороны эректильной функции (p=0,032) [18].

Эффективность фокальной криоаблации ПЖ у пожилых пациентов с локализованным РПЖ изучена O. Selvaggio и соавт. В ретроспективное исследование включены данные 110 пациентов, перенесших оперативное лечение с февраля 2013 по январь 2021 г. Средний возраст пациентов составил 75 лет, средний уровень общего ПСА до операции – 6,45 нг/мл. Почти 1/2 (49,1%) пациентов имели низкий риск, 38,2% – промежуточный и 12,7% – высокий риск РПЖ. Всем пациентам в послеоперационном периоде проводился стандартизированный протокол наблюдения, предусматривающий определение уровня общего ПСА и пальцевое ректальное исследование. МРТ и биопсия ПЖ проводились через 12 мес после воздействия или в случае подозрения на рецидив. Для криоаблации использовалась установка CryoCare. Через 3 года наблюдения у 24,5% пациентов зафиксирован биохимический рецидив, а у 19% – клинический рецидив, потребовавшие дополнительного лечения. В частности, в 9% случаев пациентам выполнена сальважная криоаблация, а 1,8% – сальважная простатэктомия. Примерно у 8% пациентов проведена дистанционная лучевая терапия и/или гормональная терапия. Пациенты с РПЖ высокого риска имели более высокую частоту развития биохимического рецидива по сравнению с пациентами с низким и промежуточным риском (p<0,01). Авторами подчеркнуто, что фокальная криоаблация является предпочтительным и эффективным методом лечения у пожилых пациентов, которые не готовы к радикальным методам лечения [19].

В рамках обзорной статьи, опубликованной V. Ramalingam и соавт., основной акцент сделан на фокальной терапии и минимально инвазивных методах лечения, которые стали все более популярными для пациентов с РПЖ. В работе авторы пришли к выводам, что фокальная криоаблация эффективна с целью минимизации повреждения здоровых тканей, предлагая альтернативу традиционным методам, таким как радикальная простатэктомия или лучевая терапия, особенно для пациентов с низким и промежуточным риском. Применение таких методов визуализации, как мпМРТ и ТРУЗИ, позволяет точно контролировать процесс замораживания, минимизируя риски осложнений. За последние годы отмечается значительное улучшение техники криоаблации, включая переход от полной аблации железы к более селективным методам, таким как гемаблация или фокальная аблация. Авторы также подчеркивают, что, несмотря на успехи криоаблации, остается ряд нерешенных вопросов, таких как стандартизация критериев селекции пациентов и необходимость длительного наблюдения после процедуры [2].

Концепция фокальной терапии заключается в том, что, воздействуя только на зону опухолевого поражения ПЖ, достигается контроль над болезнью при минимизации рисков мочеполовых и сексуальных побочных эффектов. Отмечается необходимость контроля процедур УЗИ или МРТ/компьютерной томографией и применения нескольких зондов для покрытия всей области до температуры крионекроза -40°С. Приводится интересный прием в рамках данных операций – гидродиссекция для создания разделения от окружающих тканей. Также обозначаются риски, связанные с инвазивностью криоаблации, такие как образование ректоуретрального свища, инфекции нижних мочевых путей, транзиторная дизурия, боли в мошонке, задержка мочи и недержание мочи [19–21].

N. Wang и соавт. изучена эффективность комбинированного лечения пациентов с метастатическим РПЖ при помощи криоаблации в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ). В исследование вошли 108 пациентов, разделенных на две группы: 54 пациентам проведена криоаблация в комбинации с АДТ (группа A) и 54 пациентам – АДТ в режиме монотерапии (группа B). Средний период наблюдения составил 40 мес в группе A и 39 мес – в группе B. Пациенты из группы A имели значительно более низкий средний уровень ПСА (0,025 нг/мл против 0,230 нг/мл; p=0,001) и более длительную медиану выживаемости без прогрессирования – 39 мес против 21 мес в группе B (p=0,005). Кроме того, пациенты из группы A имели более продолжительную медиану выживаемости без перехода в кастрационно-резистентную стадию – 39 мес против 21 мес (p=0,007). Несмотря на улучшение показателей контроля над заболеванием, различий в общей и онкоспецифической выживаемости между двумя группами не отмечено. Мультивариантный анализ показал, что комбинированная терапия снижает риск прогрессирования на 45,8% (ОР 0,542; p=0,016). Пациенты, прошедшие криоаблацию, показали более выраженное улучшение симптомов по сравнению с теми, кто получал только гормональную терапию (79,1% против 59,1%; p=0,044). Кроме того, они реже нуждались в дополнительных вмешательствах для лечения симптомов, связанных с основной опухолью (13% в группе криоаблации по сравнению с 31,5% в группе гормональной терапии; p=0,021) [22].

В Российской Федерации наибольшим опытом криоаблации ПЖ с использованием группы малоинвазивных криозондов обладает кафедра урологии ФГБОУ ВО «Российский университет медицины», расположенная на базе Московского урологического центра ГБУЗ «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С.П. Боткина». За время реализации программы альтернативного лечения РПЖ проведено более 180 операций при локализованном и местно-распространенном РПЖ [23–33]. В настоящий момент в арсенале Московского урологического центра имеются аппараты для проведения криоаблации ПЖ при помощи системы IV, самого современного поколения – Visual-ICE, а также проведения неинвазивной фьюжн термоаблации сфокусированным ультразвуком высокой интенсивности при помощи роботизированных систем Focal One и Sonablate.

Анализ клинического применения показывает, что метод криоаблации применяется, но в большинстве работ не описывается и отсутствует акцент на режимах низкотемпературного воздействия, используются общие рекомендации производителя оборудования без персонализации для того или иного случая. Нерациональные режимы приводили к разным по степени осложнениям и рецидивам. Следовательно, существует необходимость дальнейшей работы по улучшению протоколов криовоздействия. С этой целью проводятся различные экспериментальные и теоретические работы.

Экспериментальные и теоретические исследования

Экспериментальные исследования проводятся на животных, модельных средах и трупных органах с использованием как коммерчески применяемых систем, так и специально создаваемых стендов. При этом в большинстве таких работ присутствует теоретическая составляющая с разработкой моделей воздействия и планирования.

Экспериментальные исследования на трупных органах имеют свои ограничения, так как после прекращения жизнедеятельности организма активизируются гидролитические ферменты, что приводит к аутолизу биологических структур [33, 34]. Аутолиз вызывает изменение pH в кислую сторону, что приводит к разрушению биологических структур. Степень аутолиза зависит от количества протеолитических ферментов в конкретных органах и тканях.

Анализ существующих исследований показал отсутствие работ, посвященных эффективности криоаблации на трупной ПЖ. Большинство работ в данной области сконцентрировано на проведении исследований in vitro и in vivo. Некоторые авторы продемонстрировали эффективность криодеструкции при РПЖ, выполняя последующую радикальную простатэктомию [35]. В проведенных ранее собственных экспериментальных исследованиях ex vivo на трупном материале – органокомплекс «простата – мочевой пузырь – часть прямой кишки» – установлена зависимость результатов криовоздействия от различных методических подходов. Учитывая, что начавшиеся процессы аутолиза могут искажать результаты микроскопического анализа замороженной ткани, эффективность криоаблации оценена через макроскопическое исследование замороженной ткани [36].

Для эксперимента использовались медицинская система для криоаблации тканей III поколения SeedNet Gold Galil Medical, зонды двух типов диаметром 1,47 мм, которые позволяют создавать «ледяной шар» разной формы и диаметра, а также температурные датчики для контроля достигнутой температуры. В качестве рабочего вещества применялся аргон, для размораживания ткани использовался гелий. Давление газов в системе на входе составляло 240 бар для аргона и 150 – для гелия. Холодопроизводительность варьировалась от 20 до 100%. Для имитации естественных условий эксперимента в мочевой пузырь вводился катетер, согревающий слизистую оболочку уретры. Через катетер циркулировал подогретый до 43,2°C физиологический раствор со скоростью около 550 мл/мин. Во всех случаях проведено два цикла замораживания с активным оттаиванием из-за отсутствия кровоснабжения в ПЖ и окружающих тканях. Продолжительность первого и второго циклов зависела от скорости замораживания и холодопроизводительности системы, а также от ПЖ и достигнутой целевой температуры -40°C. При максимальной мощности охлаждения каждый цикл замораживания в среднем длился 5 мин. Активное оттаивание ПЖ проводилось до достижения температуры +10°C, при этом интервалы между циклами составляли в среднем 20 мин. В проведенных исследованиях показано, что медленное замораживание увеличивает время криоаблации, а длительная экспозиция может привести к расширению «ледяного шара» за пределы целевой области. Проведение повторных циклов замораживания-оттаивания увеличивало зону воздействия, что способствовало уничтожению большего количества раковых клеток по сравнению с однократным циклом [37–39].

В экспериментальной работе, опубликованной P. Ranj-bartehrani и соавт. в 2023 г., рассматривается возможность протекции кавернозных нервов при проведении криоаблации. В своей работе исследователи использовали различные технологические подходы и приемы, включая экспериментальные модели и криопротекторы. В экспериментах на животных изучены температурные границы, при которых нервы теряют свою проводимость, а также протестированы различные методы визуального контроля и теплового мониторинга, чтобы минимизировать негативные эффекты. В частности, использование МРТ и ТРУЗИ для точного контроля за зонами аблации позволило снизить риск повреждения нервных структур. Результаты исследования показали, что точный контроль температуры и применение криопротекторов существенно снижают риск повреждения нервов. Авторы сделали вывод, что дальнейшие разработки в области протекции нервов при криоаблации помогут улучшить функциональные результаты лечения пациентов с РПЖ, особенно в отношении сохранения эректильной функции и качества жизни пациентов после процедуры [40].

Прослеживается понимание важности повышения точности предоперационного планирования криоаблации. В статье P. Moreira и соавт. рассматривается возможность применения искусственного интеллекта (ИИ) для предсказания изотерм (границ замораживания) при фокальной криоаблации ПЖ. Основной целью исследования было разработать и протестировать модель на основе глубокого обучения для более точного прогнозирования границ «ледяного шара». Исследователи использовали данные МРТ 38 пациентов, перенесших фокальную криоаблацию. Модель обучена на основании этих данных, а ее точность в последующем сравнена с существующими методами, основанными на геометрических расчетах. Использовалась совместимая система для криохирургии (SeedNet MRI, Boston Scientific Natick, MA) с 2–5 криозондами диаметром 1,47 мм (Ice Seed, Boston Scientific Natick, MA). В каждом случае криозонды вводились трансперинеально через решетку для картирования ПЖ. В большинстве случаев применялись два цикла замораживания по 12 мин, разделенные 10-минутным оттаиванием. В 28 случаях использовалось 2 зонда, в 9 – 3 и в 1 случае – 5 криозондов. Результаты показали, что ИИ-модель значительно превзошла существующие подходы в точности предсказания: средний коэффициент Dice Similarity Coefficient составил 0,79±0,08 против 0,72±0,06 для стандартной модели (p<0,001). Эта метрика оценивает, насколько точно предсказанная зона совпадает с реальной зоной замораживания. Кроме того, модель продемонстрировала высокую скорость обработки данных, предсказывая границы «ледяного шара» за менее чем 0,4 с, что делает ее потенциально применимой в режиме реального времени. Результаты показали, что модель может прогнозировать границы «ледяного шара» с более высокой точностью, чем по рекомендациям производителя. Авторы отмечают потенциал использования алгоритма на основе ИИ во время планирования процедуры для улучшения онкологических результатов и снижения морбидности [41]. В данной работе все внимание обращалось на границы «ледяного шара», тогда как важно определять область некроза, температура которой -40°С.

В собственных исследованиях авторы разработали модель прогнозирования многозондовой криоаблации ПЖ с учетом теплоты от нагревательного уретрального катетера. Провели валидацию сравнением с экспериментальными данными, доказали адекватность модели и провели серию расчетов с целью получения информации об оптимизации воздействия на границе простата – уретра. В итоге предложено расположение зондов для трех различных вариантов по секторам целевой области. Показана область тканей простаты рядом с уретрой, которую невозможно охладить ниже температуры некроза [42].

Многие исследования посвящены разработке программ моделирования криовоздействия на ПЖ [43–46], но практически во всех есть ограничения, не позволяющие на текущий момент приблизиться к реальной клинической практике.

Существующие ограничения и перспективы дальнейшего развития

Анализ клинического применения, экспериментальных и теоретических исследований показывает, что на текущий момент есть ряд объективных ограничений метода криоаблации ПЖ.

Во-первых, несмотря на признание надежных результатов в среднесрочном плане, в большинстве исследований отмечается, что не накоплен достаточный опыт многоцентровых исследований на больших когортах, доказывающий долгосрочную онкологическую эффективность. Во-вторых, существуют случаи рецидивов в связи с недостижением необходимой температуры некроза из-за несовершенства метода контроля. В-третьих, возникают осложнения, одним из основных является эректильная дисфункция, что резко сужает круг потенциальных кандидатов на операцию.

Тем не менее на сегодняшний день криоаблация является безопасным и эффективным методом у тщательно отобранных пациентов, обладая неоспоримыми преимуществами в виде малой инвазивности.

Перспективы дальнейшего развития метода криоаблации видятся многообещающими при решении ряда задач и преодоления представленных ограничений.

Во-первых, необходимо проведение дальнейших клинических исследований с оценкой онкологической эффективности и функциональных показателей. Во-вторых, крайне важна разработка новых методик, моделей, приемов и инструментов, повышающих точность предоперационного планирования и непосредственно криовоздействия. В-третьих, необходимо развитие методов интраоперационного контроля, позволяющих отслеживать не только границы «ледяного шара», но критически важные границы температуры крионекроза. В-четвертых, для защиты от возможного эмбарго зарубежных медицинских систем и развития криогенного метода лечения необходимы разработка, усовершенствование отечественных установок с малоинвазивными инструментами и создание производств на территории РФ с дальнейшим снабжением большинства онкологических стационаров нашей страны.

Заключение

В рамках работы проведен анализ клинического применения, экспериментальных и теоретических исследований метода криоаблации ПЖ. Представлены существующие ограничения и перспективы дальнейшего развития.

В будущем при преодолении перечисленных ограничений и решении представленных задач возможно прогнозирование постепенного масштабирования и внедрения метода в онкологические стационары РФ. В конечном итоге криоаблация может стать устойчивой альтернативой радикальной простатэктомии, лучевой терапии и сделает возможным оказание медицинской помощи большему числу пациентов.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Благодарности. Авторы выражают благодарность ФГБОУ ДПО РМАНПО, ГБУЗ «ММНКЦ им. С.П. Боткина» и ГБУ НИИОЗММ за конструктивные консультации в области медицины.

Acknowledgments. The authors would like to thank to Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, to Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center and to Research Institute of Health Organization and Medical Management for constructive medical consultations.

Источник финансирования. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №24-19-00497.

Funding source. The study was supported by the Russian Science Foundation grant No. 24-19-00497.

About the authors

Alexander O. Vasilyev

Bauman Moscow State Technical University; Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center; Research Institute of Health Organization and Medical Management

Email: pushkarev@bmstu.ru
ORCID iD: 0000-0001-5468-0011

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Aleksandr V. Pushkarev

Bauman Moscow State Technical University; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: pushkarev@bmstu.ru
ORCID iD: 0000-0002-1737-7838

Cand. Sci. (Techn.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Alexander V. Govorov

Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center

Email: pushkarev@bmstu.ru
ORCID iD: 0000-0003-3299-0574

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Natalia Yu. Saakyan

Bauman Moscow State Technical University

Email: pushkarev@bmstu.ru
ORCID iD: 0000-0001-6799-5450

Engineer

Russian Federation, Moscow

Dmitrii I. Tsiganov

Bauman Moscow State Technical University; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: pushkarev@bmstu.ru

D. Sci. (Techn.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files