Efficacy and safety of immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma: A retrospective study

Full Text

Введение

Термин «почечно-клеточный рак» (ПКР) объединяет гетерогенную группу злокачественных опухолей, происходящих из эпителиальных клеток почечных канальцев [1]. Основными морфологическими подтипами являются папиллярный, хромофобный и светлоклеточный ПКР, на которые приходится около 80% всех случаев рака почки [2, 3]. ПКР входит в десятку наиболее распространенных видов онкологических заболеваний в мире наряду с колоректальным раком, раком молочной железы, раком легких и меланомой.

Частота возникновения ПКР составляет примерно 79 тыс. новых случаев в год [4, 5]. В России в 2022 г. зарегистрировано 22 637 новых случаев ПКР. Среди больных, наблюдавшихся 5 лет и более, удельный вес пациентов с опухолями почки составил 5,3% [6].

К наиболее распространенным факторам риска, связанным с развитием ПКР, относятся избыточная масса тела, курение и гипертоническая болезнь. Примерно у 1/3 пациентов с ПКР на момент постановки диагноза имеются отдаленные метастазы, а 5-летняя выживаемость в данной группе пациентов не превышает 12% [5].

ПКР – высокоиммуногенная опухоль с инфильтрирующими клетками, включающими CD8+ Т-лимфоциты, дендритные клетки, натуральные киллеры (NK-клетки) и макрофаги, что послужило основанием для проведения клинических исследований, посвященных иммунотерапии (ИТ) [7]. Ингибиторы контрольных точек иммунитета (ИКТИ) представляют собой моноклональные антитела, нацеленные на связь между белком запрограммированной гибели клеток 1-го типа (PD-1) и его лигандами PD-L1 и PD-L2 [8]. Рецептор PD-1 расположен на Т-клетках, тогда как PD-L1 и PD-L2 присутствуют на других иммунных клетках. Лиганд можно обнаружить как на опухолевых клетках, так и на клетках иммунного инфильтрата, что позволяет им связываться с рецептором PD-1 Т-клеток и ускользать от иммунного ответа организма-хозяина. ИКТИ блокируют это взаимодействие и обеспечивают нормальный иммунный ответ хозяина на опухоль [9]. На сегодняшний день ИТ с успехом используется в 1-й и последующих линиях лечения метастатического ПКР (мПКР), и ее применение одобрено как мировыми (клинические рекомендации Национальной всеобщей онкологической сети, Американского общества клинической онкологии, Европейского общества медицинской онкологии), так и отечественными клиническими рекомендациями (клинические рекомендации Минздрава России, Российского общества клинической онкологии).

Цель – оценить эффективность и безопасность применения ИКТИ у пациентов с мПКР в российской популяции пациентов.

Материалы и методы

В данное ретроспективное исследование включен 231 пациент (157 мужчин и 74 женщины) в возрасте от 44 до 86 лет (медиана 64,56±8,09), которые проходили обследование и лечение в Онкологическом центре №1 ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина» и ООО МЦВЛ.

Критериями включения в анализ эффективности и безопасности ИКТИ были:

• возраст старше 18 лет;
• гистологически верифицированный диагноз ПКР;
• ECOG-оценка 0–3;
• наличие таргетных очагов (как минимум 1), поддающихся оценке по системе iRECIST;
• ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 нед;
• отсутствие заболеваний сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), эндокринной системы, легких, систем печени и почек в стадии декомпенсации;
• согласие на обработку и использование персональных данных.

До начала ИТ всем пациентам, включенным в исследование, проводилось комплексное обследование, включающее компьютерную томографию (КТ) с внутривенным контрастированием органов грудной клетки (или рентгенографию органов грудной клетки), КТ/магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов брюшной полости (или ультразвуковое исследование органов брюшной полости) или комбинированную позитронно-эмиссионную и рентгеновскую КТ (ПЭТ-КТ) всего тела, МРТ органов малого таза (при необходимости), МРТ головного мозга (при необходимости до начала лечения, а далее каждые 6 мес или при наличии признаков вторичного поражения головного мозга).

Перед каждым введением иммунопрепаратов врачом-онкологом проводилось определение основных показателей жизненных функций (артериального давления, частоты сердечных сокращений и дыхательных движений), анализировались данные общего (с подсчетом количества тромбоцитов и лейкоцитарной формулы) и биохимического (общий белок, альбумин, щелочная фосфатаза, амилаза, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, билирубин общий, прямой билирубин, креатинин, глюкоза, мочевина, мочевая кислота, калий, натрий, кальций, С-реактивный белок, лактатдегидрогеназа) анализов крови, общего анализа мочи. Один раз месяц анализировались результаты ЭКГ, 1 раз в 3 мес проводилась эхокардиография и определение функции щитовидной железы (свободный тироксин, свободный трийодтиронин, тиреотропный гормон); табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов

Table 1. Patient characteristics

Параметры	Линии ИТ		Всего (n=231)
	1-я (n=123)	2-я и более (n=108)
Средний возраст, лет	66,0±9,43	65,0±8,9	65,0±9,2
(мин–макс)	44–90	38–87	38–90
Пол, абс. (%)
Мужчины	79 (64,2)	78 (72,2)	157 (68,0)
Женщины	44 (35,8)	30 (27,8)	74 (32,0)
Наличие гематогенных метастазов (≥2) , абс. (%)	66 (53,7)	50 (46,3)	116 (50,2)
Статус ECOG, абс. (%)
0	11 (8,9)	11 (10,2)	22 (9,5)
1	97 (78,9)	88 (81,5)	185 (80,1)
2	14 (11,4)	9 (8,3)	23 (10,0)
3	1 (0,8)	–	1 (0,4)

 

Стадирование и наблюдение за пациентами в процессе лечения проводилось в соответствии с клиническими рекомендациями с использованием КТ и/или МРТ, а также ПЭТ-КТ. Оценка эффективности проводилась каждые 3 мес лечения или при наличии клинических признаков прогрессирования заболевания с помощью указанных инструментальных методов диагностики. ИТ проводилась до прогрессирования заболевания или до развития иммуноопосредованной токсичности 3–5-й степени.

Объективный ответ (ОО) опухоли на лечение регистрировался при наличии частичной или полной регрессии опухоли. Ответ опухоли на лечение определялся в соответствии с критериями iRECIST. Оценка иммуноопосредованных нежелательных явлений (иоНЯ) проводилась с использованием шкалы токсичности CTCAE v.5.0.

Ослабленное (ECOG 2–3) состояние на момент начала лечения выявлено у 24 (10,4%) больных.

У 1/2 (50,2%) пациентов на момент начала ИТ отмечено наличие двух и более зон метастазирования. Чаще всего отдаленные метастазы выявлялись в легких (60,2%), лимфатических узлах (30,7%), костях (23,4%) и печени (15,6%).

У большинства (53,2%) больных лечение проводилось в рамках 1-й линии терапии. ИТ назначалась во 2-й и последующих линиях лечения у 46,8% пациентов.

ИТ назначалась практически с одинаковой частотой как в монорежиме (n=114; 49,4%), так и в виде комбинированного лечения (n=117; 50,6%). Наиболее часто используемыми режимами являлись ниволумаб в монорежиме и его комбинация с ипилимумабом: у 104 (46,0%) и 59 (26,1%) пациентов соответственно (табл. 2).

 

Таблица 2. Распределение больных в зависимости от применяемых схем терапии

Table 2. Distribution of patients by the treatment regimens used

Схема, абс. (%)	Линия ИТ		Всего (n=231)
	1-я (n=123)	2-я и более (n=108)
Ипилимумаб + ниволумаб	54 (43,8)	5 (4,6)	59 (23,8)
Пембролизумаб + акситиниб	50 (40,7)	8 (7,4)	58 (25,1)
Ниволумаб	14 (11,4)	95 (88,0)	109 (47,2)
Пембролизумаб	5 (4,1)	–	5 (2,2)

 

Для статистической обработки результатов применяли программу SPSS 23. Описание данных осуществлялось с помощью стандартной дескриптивной статистики в зависимости от типа данных и особенностей распределения имеющихся переменных. Анализ данных проводился с помощью методов параметрической и непараметрической статистики. Межгрупповые различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты

Эффективность ИТ

Медиана наблюдения составила 16,6 мес (13,38–18,61).

Оценка эффективности терапии проводилась у всех пациентов, включенных в исследование.

ОО (полная регрессия + частичная регрессия) достигнут у 45 (19,5%) пациентов. Контроль над заболеванием (ОО + стабилизация) зарегистрирован у 186 (80,5%) пациентов (табл. 3).

 

Таблица 3. Эффективность ИТ, абс. (%), в зависимости от линии ИТ

Table 3. Efficacy, n (%), of immunotherapy (IT) by the IT lineage

Категории	Линия ИТ
	1-я (n=123)	2-я и более (n=108)
Полная регрессия	4 (3,3)	2 (1,9)
Частичная регрессия	22 (17,9)	17 (15,7)
Стабилизация	78 (63,4)	63 (58,3)
Прогрессирование	19 (15,4)	26 (24,1)

 

Среди пациентов, которым назначен ниволумаб, ОО удалось достичь у 17,1% , а контроля над заболеванием – в 76,1% случаев; а при использовании пембролизумаба – 20,0 и 80,0% соответственно; при назначении комбинации пембролизумаб + акситиниб эти показатели равны 22,4 и 96,6%, а ипилимумаб + ниволумаб – 20,3 и 72,9% соответственно.

Из 10 (4,3%) пациентов, у которых отмечены метастазы в головном мозге (4 получали ниволумаб и 5 – комбинацию ипилимумаба с ниволумабом и 1 – пембролизумаба с акситинибом), ОО не достигнут ни в одном случае; у 9 пациентов отмечалась стабилизация состояния и у 1 – прогрессирование заболевания.

Медиана общей выживаемости (ОВ) у пациентов с мПКР составила 15,62 мес (95% доверительный интервал – ДИ 12,89–17,75), в группе 1-й линии – 13,18 мес (95% ДИ 11,21–17,75), в группе 2-й и более линий – 16,72 мес (95% ДИ 13,41–20,19); рис. 1.

 

Рис. 1. Выживаемость в зависимости от линии терапии.

 

Выживаемость от даты постановки диагноза у пациентов с мПКР составила 43,79 мес [95% ДИ 38,43–52,5], в группе 1-й линии – 25,48 мес [95% ДИ 22,39–29,65], в группе 2-й и более линий – 64,28 мес [95% ДИ 55,4–80,84] (рис. 2).

 

Рис. 2. Выживаемость от даты постановки диагноза в зависимости от линии терапии.

 

Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов с мПКР составила 12,77 мес [95% ДИ 11,57–14,96], в группе 1-й линии – 12,62 мес [95% ДИ 10,52–15,72], в группе 2-й и более линий – 12,89 мес [95% ДИ 11,08–15,78]. На рис. 3 представлены кривые ВБП в подгруппах больных, получающих ИТ в различных линиях терапии.

 

Рис. 3. ВБП в зависимости от линии терапии.

 

Медиана времени до наступления ответа составила 2,93 мес [95% ДИ 2,76–3,19] (для 1-й линии – 2,66 мес [95% ДИ 2,56–2,93], для 2-й и более линий – 3,42 мес [95% ДИ 3,06–4,21]), медиана длительности ответа составила 13,74 мес [95% ДИ 10,75–16,27] (для 1-й линии – 12,61 мес [95% ДИ 9,83–16,31], для 2-й и более линий – 13,91 мес [95% ДИ 11,41–17,66]).

Анализ безопасности ИТ

Частоту развития иоНЯ удалось отследить у всех пациентов, большинство иоНЯ были 1–2-й степени, 3–4-й степени наблюдались лишь у 7 (3,03%) пациентов (табл. 4).

 

Таблица 4. Частота развития иоНЯ при ИТ мПКР

Table 4. Incidence of immune-mediated adverse events in IT of metastatic RCC

Вид токсичности	Линии ИТ		Всего (n=231), абс. (%)
	1-я (n=123), абс. (%)	2-я и более (n=108), абс. (%)
Астения	34 (27,6)	32 (29,6)	66 (28,6)
Поражение ЖКТ	15 (12,2)	11 (10,2)	26 (11,3)
Поражение кожи	11 (8,9)	10 (9,3)	21 (9,1)
Эндокринологические нарушения	11 (8,9)	18 (16,7)	29 (12,6)
Пульмонит	9 (7,3)	9 (8,3)	18 (7,8)
Неврологические нарушения	11 (8,9)	9 (8,3)	20 (8,7)
Гепатиты 1–2-й степени	7 (5,7)	10 (9,3)	17 (7,4)
Гепатиты 3–4-й степени	4 (3,3)	1 (0,9)	5 (2,2)
Поражение почек 1–2-й степени	24 (19,5)	29 (26,9)	53 (22,9)
Поражение почек 3–4-й степени	2 (1,6)	–	2 (0,9)
Суставной синдром	24 (19,5)	31 (28,7)	55 (23,8)
Нарушение показателей крови	37 (30,1)	35 (32,4)	72 (31,2)
Кардиотоксичность	1 (0,8)	–	1 (0,4)
Другие	18 (14,6)	13 (12,0)	31 (13,4)

 

ИоНЯ 1–2-й степени выявлены у 81,8% (n=189) пациентов, из которых 97 (78,9%) получали 1-ю линию ИТ и 92 (85,2%) – 2-ю и более.

ОО удалось достичь в 19,0% случаев (15,4 и 25,0% при 1 и 2-й и более линиях ИТ) и у 19,6% (22,7 и 16,3% при 1 и 2-й и более линиях ИТ) пациентов без иоНЯ 1–2-й степени и с ними соответственно (p>0,05), а также у 20,1% (22,2 и 17,8% при 1 и 2-й и более линиях ИТ) и 0% пациентов без иоНЯ 3–4-й степени и с ними соответственно (p>0,05).

В связи с развитием гематологической токсичности 2–3-й степени терапия глюкокортикостероидами (в том числе в высоких дозах) назначена 10 (5,07%) пациентам.

Обсуждение

Таким образом, в проведенном исследовании ОО удалось достичь в 19,5% случаев (21,2 и 17,6% при 1 и 2-й и более линиях ИТ соответственно), а контроля над заболеванием – в 80,5% (84,6 и 75,9% при 1 и 2-й и более линиях ИТ соответственно). Частота ОО в данном исследовании ниже, чем в других крупных исследованиях. Почти 1/2 пациентов в исследуемой нами выборке назначен ниволумаб, который представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к PD-1. Первыми данными об использовании ниволумаба для лечения ПКР стали результаты исследования CA209-003 фазы I, в котором ниволумаб применялся у пациентов, ранее проходивших лечение. Частота ОО (ЧОО) составила 24%; после медианного периода наблюдения 63,9 мес ЧОО – 29%, медиана продолжительности ответа составила 12,9 мес, а медиана ОВ – 22,4 мес [10].

В исследовании фазы II ниволумаб в рамках 2-й и более линий ИТ снова исследовали при ПКР у ранее леченных пациентов. Пациенты получали ниволумаб в дозе 3, 2 или 10 мг/кг. В этих подгруппах не выявлено различий в показателях ВБП. Через 3 года ЧОО составила 21%, а ОВ – 41% [11]. В 2015 г. в исследование CheckMate 025 включен 821 пациент для сравнения эффективности ниволумаба и эверолимуса у пациентов с ПКР, не отвечающих на стандартную терапию [12]. Медиана ОВ (25,0 мес против 19,6 мес; относительный риск – ОР 0,73; 95% ДИ 0,57–0,93) и ЧОО (25% против 5%) оказались лучше при лечении ниволумабом по сравнению с эверолимусом. Число пациентов с полным ответом также оказалось выше в группе ниволумаба (4 пациента; 1%), чем в группе эверолимуса (2 пациента; <1%).

Наконец, нежелательные явления (иоНЯ) 3 и 4-й степени наблюдались чаще при лечении эверолимусом – 36,8% против 21,4%. Результаты исследования CheckMate 025 показали, что ниволумаб является эффективным и хорошо переносимым вариантом лечения ПКР [12]. С тех пор проведено множество исследований для оценки эффективности ряда ИКТИ при ПКР.

В исследовании III фазы CheckMate 214 сравнивались комбинация ниволумаб-ипилимумаб и сунитиниб у пациентов, ранее не получавших лечения. В исследовании приняли участие 1096 пациентов, которые рандомизированы в соотношении 1:1. У пациентов промежуточного и неблагоприятного прогноза в группе ниволумаба/ипилимумаба ВБП оказалась значительно выше, чем у пациентов в группе сунитиниба (11,6 и 8,4 мес соответственно). Группа с благоприятным прогнозом имела более длительную ВБП при лечении сунитинибом (28,9 мес в группе сунитиниба и 12,4 – в группе ниволумаб/ ипилимумаб) [13].

В группе ниволумаба/ипилимумаба иоНЯ 3–4-й степени наблюдались в 46% случаев по сравнению с 63% в группе сунитиниба [14]. Через 48 мес наблюдения пациенты из групп промежуточного и неблагоприятного прогноза, получавшие ниволумаб/ипилимумаб, имели значительно большую ОВ по сравнению с группой сунитиниба (48,1 и 26,6 мес соответственно) [15]. Ниволумаб также оказался эффективным у пациентов с метастазами ПКР в головной мозг: ЧОО составила 12%, а медиана ВБП – 2,7 мес [16]. Однако в нашем исследовании ОО не достигнут ни у одного из пациентов с метастазами в головном мозге. При комбинации ниволумаба с ипилимумабом ЧОО и медиана ВБП составляли 32% и 9 мес соответственно [17].

Реже всего в нашем исследовании назначался пембролизумаб – 5 (2,2%), а в комбинации с акситинибом – в 58 (25,1%) случаев. Интересно отметить, что комбинация пембролизумаба с акситинибом в нашем исследовании продемонстрировала наилучшие показатели ОО и контроля над заболеванием: 22,4 и 96,6% соответственно. Однако данные показатели также оказались несколько ниже, чем в других исследованиях, что может быть связано с менее жесткими критериями отбора пациентов в исследование. Пембролизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело PD-L1, он изучался в комбинации с акситинибом в исследовании фазы 1b, и ЧОО составила 73% [18]. В рандомизированном клиническом исследовании фазы III (Keynote-426) комбинацию пембролизумаб/акситиниб сравнивали с сунитинибом. Через 12,8 мес наблюдения годовая ОВ составила 89,9% (пембролизумаб/акситиниб) против 78,3% (сунитиниб); ОР 0,53; p<0,0001. Медиана ВБП составила 15,1 мес (пембролизумаб/акситиниб) против 11,1 мес (сунитиниб); ОР 0,69; p<0,0001. ЧОО составила 59,3 и 37,5% в группах пембролизумаба/акситиниба и сунитиниба соответственно. ИоНЯ 3-й степени наблюдались у 75,85% пациентов в когорте комбинированной терапии [19]. Через 27 мес ВБП и ОВ значительно увеличились в обеих подгруппах пациентов [20]. Пембролизумаб исследовался в комбинации с ленватинибом в исследовании фазы II (Keynote-146) у пациентов, ранее получавших ИТ. В соответствии с первичными конечными точками исследования ЧОО оказалась равной 51%, медиана ВБП – 11,7 мес и медиана продолжительности ответа – 9,9 мес [21].

ИоНЯ представляют собой класс специфичных для ИКТИ побочных эффектов, вызванных стимуляцией Т-клеток [22]. В нашем исследовании иоНЯ 1–2-й степени выявлены у 81,8%, 3–4-й степени – у 3,03% и 5-й степени – у 0% пациентов.

Частота развития иоНЯ у пациентов с ПКР четко не определена. В одном исследовании сообщалось, что частота возникновения иоНЯ, связанных с монотерапией ИКТИ, у пациентов с ПКР может варьировать в пределах 15–90% (табл. 5) [23].

 

Таблица 5. Сравнительные данные по эффективности ИТ в клинических исследованиях

Table 5. Comparative data on IT effectiveness in clinical trials

Название исследования	Год	Фаза исследования	Исследуемый препарат (ИП)	Препарат контроля (К)	Число пациентов (n)		ЧОО, %	ОВ, мес	ВБП, мес	НЯ 3–4-й степени, %
					ИП	К
Keynote-426	2020	III	Пембролизумаб + акситиниб	Сунитиниб	432	429	60,6	47,2	15,7	75,8
CheckMate 214	2018	III	Ниволумаб + ипилимумаб	Сунитиниб	550	546	39,3	55,7	12,3	46
CheckMate 920	2017	III	Ниволумаб + ипилимумаб	_	28	–	29	_	9	50
Checkmate 033	2008	I	Ниволумаб	_	34	–	29	22,4		19,6
MDX-1106	2011	II	Ниволумаб	_	168	_	21	24,7	4,2	11
Checkmate 025	2015	III	Ниволумаб	Эверолимус	406	397	25	25,0	4,6	19

 

Однако большинство этих иоНЯ не являются серьезными, и прекращение лечения происходит редко – только в 0,5–13% случаев [23]. Систематический обзор M. Ornstein и соавт. (2017 г.) показал, что частота иоНЯ у пациентов с ПКР составляет 79,9% для любой степени тяжести и 20,9% для иоНЯ 3 или 4-й степени [24]. Обнаружено, что комбинированная терапия ипилимумабом и ниволумабом приводит к самому высокому риску развития иоНЯ любой степени (93,6%) и 3–4-й степени (50%). Авторы выявили, что для всех ИКТИ наиболее распространенными иоНЯ любой степени тяжести являются дерматологические проявления (30,89%), а среди иоНЯ тяжелой степени (3–4-й) чаще всего встречается печеночная токсичность (8,23%) [24]. Другой систематический обзор показал, что наиболее распространенными иоНЯ, с которыми сталкиваются пациенты с ПКР, являются дерматологические (15,6%), желудочно-кишечные (14%) и эндокринные (11%) проявления [25]. В нашем случае самыми частыми иоНЯ стали нарушение показателей крови, суставной синдром и астения, при этом, несмотря на то что ни один пациент с иоНЯ 3–4-йстепени не достиг ОО, значимой зависимости между появлением иоНЯ 3–4-й степени и эффективностью не выявлено, что может быть связано с небольшим числом пациентов с тяжелыми иоНЯ.

Эффективность применения иммуноонкологических препаратов в 1-й и последующих линиях у пациентов с мПКР доказана в нескольких рандомизированных клинических исследованиях. ЧОО в нашем исследовании составила 21,2 и 17,6% при 1 и 2-й и более линиях ИТ соответственно, что оказалось ниже, чем в других крупных исследованиях. Данный факт объясняется гетерогенной группой исследованных пациентов, ретроспективным характером исследования, а также изначально ослабленным (ECOG 2–3) состоянием пациентов. Несмотря на это, иоНЯ 3–4-й степени наблюдались лишь у 3,03% пациентов, случаев развития иоНЯ 5-й степени не зарегистрировано, иоНЯ 1–2-й степени выявлены у 81,8% пациентов.

Заключение

ИТ ПКР в российской популяции пациентов позволяет достичь высоких показателей ОО и контроля над заболеванием в 1-й линии лечения (19,5 и 80,5% соответственно).

Для данного метода лечения характерно развитие незначительного количества иоНЯ 3–4-й степени (3,03% по нашим данным), что свидетельствует о приемлемом профиле безопасности и сопоставимо с данными зарубежных исследований.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Marina A. Lyadova

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"; Novokuznetsk State Institute for Postgraduate Medical Education – branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9558-5579
SPIN-code: 8220-2854

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Novokuznetsk

Denis S. Fedorinov

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5516-7367
SPIN-code: 1079-8460

Oncologist

Russian Federation, Moscow; Moscow

Tatiana A. Nersesova

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"

Author for correspondence.
Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7853-0349

Oncologist

Russian Federation, Moscow

Yana V. Gridneva

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia; 5Moscow Center for Rehabilitation Treatment

Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9015-2002
SPIN-code: 4189-6387

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Maria I. Volkova

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7754-6624

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Konstantin V. Lyadov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Moscow Center for Rehabilitation Treatment

Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5468-5074

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Russian Federation, Moscow; Moscow

Evgeniya S. Kuzmina

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"

Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-2856-5176
SPIN-code: 9668-5733

oncologist

Russian Federation, Moscow

Tatyana G. Antonova

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"

Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-6646-7454

oncologist

Russian Federation, Moscow

Ilya A. Pokataev

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"

Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9864-3837
SPIN-code: 7338-9428

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Vsevolod N. Galkin

Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Hospital named after S.S. Yudin, Moscow Healthcare Department"

Email: vsgalkin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6619-6179

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Irina V. Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: dr.nersesova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files