Evolution of anti-HER2 therapy in advanced HER2+ breast cancer or “why is trastuzumab still a key player?”. A review

Full Text

Трастузумаб – препарат, который изменил все

Ген эпидермального фактора роста человека 2 (human epidermal growth factor receptor 2 – HER2), известный как Her-2/neu или c-erbB-2, впервые открыт в 1984 г. [1]. Он локализуется на 21-м сегменте длинного плеча хромосомы 17 и кодирует белок рецептора трансмембранной рецепторной тирозинкиназы, который относится к семейству рецепторов эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR); рис. 1 [2]. Семейство приведенных рецепторов – неотъемлемый участник как межклеточного, так и клеточно-стромального взаимодействия, обеспечивающий активацию сигнального каскада и приводящий к активации транскрипции ряда генов, ответственных за пролиферацию опухолевых клеток [3].

 

Рис. 1. HER2 сигнальный путь [4].

 

Для активации рецептора необходимы 3 составляющие: сам рецептор, лиганд к нему, партнер для димеризации [5]. После того как лиганд связывается с рецептором, последний взаимодействует с другим рецептором идентичного или сходного строения, т.е. димеризуется, что запускает процесс фосфорилирования ниже по сигнальному каскаду. Для HER-2 описаны процессы димеризации с рецепторами из того же семейства. Известно, что гетеродимеры HER2 более стабильны и являются более «мощными» в сравнении с рецепторными комбинациями без HER2 [1, 6].

Амплификация гена HER2 и/или гиперэкспрессия белка характерна для 15–20% всех случаев инвазивного рака молочной железы (РМЖ) [7]. Общепринятым стандартом является первичная диагностика при помощи иммуногистохимического метода: безоговорочно HER2-позитивным (HER2+) считают окрашивание «3+», а HER2-негативным – «1+» или «0». Для результатов «2+» требуется применение метода гибридизации in situ, который позволяет определить амплификацию гена HER2, что ставит точку в вопросе о HER2+ характере опухоли [8]. В 2023 г. стали также выделять новый подтип – HER2-low (или слабоположительный): при «1+» при иммуногистохимии или «2+» и отрицательном методе гибридизации in situ. Правильное определение HER2-статуса является крайне важным для выбора последующей тактики лечения пациенток как на ранней, так и на распространенных стадиях РМЖ.

Долгое время HER2+ подтип РМЖ считали одним из самых агрессивных вариантов: гиперэкспрессия HER2 определяет резистентность опухоли к стандартным цитостатикам и характеризуется высоким потенциалом к метастазированию. Появление таргетной терапии, блокирующей активность HER2 (анти-HER2 терапии), первопроходцем которой стал трастузумаб, не только позволило перевернуть представление о лечении данного подтипа РМЖ, но и коренным образом изменило прогноз пациенток, сделав его значимо более благоприятным [7, 9]. Трастузумаб – моноклональное антитело (МА), которое связывается с внеклеточным доменом HER2-рецептора, ингибируя дальнейшую активацию сигнального пути (СП) и запуская антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, а также антитело-зависимый клеточный фагоцитоз [10–12].

Наибольший вклад в изменение прогноза HER2+ РМЖ трастузумаб внес при его адъювантном применении. Так, исследования HERA, BCIRG 006, NCCTG N9831 и NSABP B-31 продемонстрировали беспрецедентный выигрыш как в безрецидивной, так и в общей выживаемости (ОВ). Снижение относительного риска смерти достигло 30%, а риска рецидива – 50% (табл. 1), что позволило трастузумабу с 2006 г. прочно войти в клинические рекомендации лечения раннего HER2+ РМЖ [13–15].

 

Таблица 1. Результаты ключевых исследований по адъювантной терапии раннего HER2+ РМЖ [13–16]

Table 1. Results of key studies on adjuvant therapy of early HER2+ breast cancer (BC) [13–16]

Исследование	n	Режим адъювантной терапии	Медиана наблюдения	Безрецидивная выживаемость			ОВ
				ОР	абсолютная разница	p	ОР	абсолютная разница	p
HERA	3401	ХТ->H vs ХТ	11,0	0,76	6,8	0,0001	0,74	6,5	<0,0001
NCCTG N9831/NSABP B-31	4046	AC->T vs AC->T+Н	8,4	0,60	11,0	<0,0001	0,63	9,0	<0,0001
BCIRG 006	3222	AC->T+Н vs AC->T	10,0	0,72	6,7	<0,0001	0,63	7,2	<0,0001
		TCH vs AC->T		0,77	5,1	0,0011	0,76	4,6	0,0075

Примечание: АС – доксорубицин + циклофосфамид, H – трастузумаб, ТСН – доцетаксел + карбоплатин + трастузумаб, Т – таксан, ХТ – химиотерапия.

 

Все ключевые исследования по адъювантной терапии раннего HER2+ РМЖ имеют длительный период наблюдения (минимальная медиана наблюдения –около 8,5 года). За время наблюдения за пациентками, получившими трастузумаб в адъювантном режиме, отмечено, что в течение первых 3 лет рецидив заболевания возникает только у 13%, а к 10-летнему рубежу данный показатель достигает 25% [14, 17, 18], тем не менее более 2/3 больных пережили 10-летний рубеж наблюдения.

Успех адъювантной терапии неизбежно привел к внедрению трастузумаба в качестве обязательной опции для терапии метастатической формы HER2+ РМЖ (мРМЖ) [19]. Его добавление позволило увеличить частоту объективного ответа (ЧОО), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ОВ пациенток [20]. В метаанализе, который включал 1497 больных HER2+ мРМЖ, трастузумаб в терапии 1-й линии продемонстрировал увеличение медианы ОВ с 5 до 8 мес по сравнению с химиотерапией (ХТ), снизив относительный риск прогрессирования или смерти на 18% (отношение рисков – ОР 0,82, 95% доверительный интервал – ДИ 0,71–0,94) [21].

Позднее к трастузумабу добавился второй анти-HER2 препарат – пертузумаб, который блокирует димеризацию HER2 с другими HER-рецепторами. В исследовании CLEOPATRA комбинация трастузумаба, пертузумаба и доцетаксела продемонстрировала значимую эффективность в терапии 1-й линии HER2+ мРМЖ. Всего включены 808 больных, которые ранее не получали лечение по поводу HER2+ мРМЖ. Пациентки рандомизированы в 2 рукава: либо в группу терапии трастузумабом и доцетакселом, либо к комбинации дополнительно добавляли пертузумаб. Двойная блокада привела к снижению относительного риска прогрессирования на 38% при увеличении медианы ВБП (мВБП) на 6 мес: 18,5 мес vs 12,4 мес; p<0,001 [22–24]. Медиана ОВ (мОВ) составила 57,1 мес против 40,8 мес (p<0,001), при этом на 8-летнем рубеже выживаемость составила 37 и 23% в группах двойной и одинарной блокады соответственно. Профиль безопасности между группами был абсолютно сопоставим.

Еще одной опцией, доступной для постменопаузальных пациенток с люминальным HER2+ мРМЖ, стала комбинация «двойной» анти-HER блокады и эндокринотерапии ингибиторами ароматазы. Так, в исследовании PERTAIN продемонстрировано увеличение мВБП с 15,8 до 18,9 мес (ОР 0,65, 95% ДИ 0,48–0,89). На основании полученных результатов данная опция стала возможна для менопаузальных пациенток с медленно прогрессирующим заболеванием и небольшой опухолевой нагрузкой [25].

Несмотря на бесспорный успех, который продемонстрирован в перечисленных исследованиях, стоит отметить, что добавление пертузумаба достоверно изучено и одобрено только при применении в терапии 1-й линии HER2+ мРМЖ и не может быть рутинно рекомендовано в последующих режимах лечения.

Еще одним препаратом, широко используемым в терапии HER2+ мРМЖ, стала так называемая малая молекула – лапатиниб, который в комбинации с капецитабином длительное время являлся стандартом терапии 2-й линии. Последующая эволюция тирозинкиназных ингибиторов интрацеллюлярного домена рецептора HER2 в лечении HER2+ мРМЖ привела к появлению более современных (селективных или, наоборот, пан-HER) ингибиторов, например нератиниба (в исследованиях NEfERT-T и NALA), тукатиниба (HER2CLIMB) и т.п. [26–28].

От трастузумаба к его конъюгатам

Успех трастузумаба привел к разработке нового класса препаратов – конъюгатов, строение которых основано на идее присоединения препарата-цитостатика через линкер к МА, которое позволяет избирательно воздействовать на HER2+ опухолевые клетки РМЖ [29].

Самым первым конъюгатом стал трастузумаб эмтанзин, известный как T-DM1. «Т» представляет собой классическое МА – трастузумаб, который позволяет молекуле препарата связаться с внеклеточным доменом рецептора HER2 (табл. 2), DM-1 – метаболит, обладающий цитотоксическим эффектом путем ингибирования полимеризации микротрубочек, что приводит к гибели опухолевых клеток (рис. 2).

 

Таблица 2. Строение опухолевых конъюгатов трастузумаба эмтанзина (T-DM1) и трастузумаба дерукстекана (T-DXd) [30]

Table 2. The structure of trastuzumab emtansine (T-DM1) tumor conjugates and trastuzumab deruxtecan (T-DXd) [30]

	T-DM1	T-DXd
МА	Трастузумаб	Трастузумаб
Тип МА	Гуманизированное IgG1	Гуманизированное IgG1
Таргетируемый антиген	HER2	HER2
Цитостатик	Эмтанзин	Дерукстекан
Проницаемость цитостатика через мембрану	Низкая	Высокая
«Эффект свидетеля»	Нет	Да
Тип линкера	Нерасщепляемый	Расщепляемый
Препарат-антитело	3,5:1	8:1
Экскреция	Билиарная	Билиарная

 

Рис. 2. Механизм действия противоопухолевого конъюгата: А – связывание антитела с внеклеточным доменом HER2-рецептора, B – формирование эндосомы, C – лизосомальная деградация эндосомы, высвобождение препарата в цитоплазму, D – реализация цитотоксического эффекта [31].

 

В регистрационное для T-DM1 исследование EMILIA включены 978 пациенток с HER2+ мРМЖ, которые ранее уже получали комбинацию трастузумаба и таксанов [32]. Их распределяли либо в группу T-DM1, либо в группу лапатиниба и капецитабина. На тот момент «экспериментальная» терапия привела к увеличению мВБП с 6 до 10 мес (ОР 0,65; 95% ДИ 0,55–0,77) и мОВ с 25 до 31 мес (ОР 0,68; 95% ДИ 0,55–0,85). При этом достоверное преимущество в ОВ сохранялось несмотря на то, что дизайн исследования предусматривал кроссовер при прогрессировании пациенток из контрольной группы (лапатиниб + капецитабин) [33]. Применение T-DM1 позволило увеличить и ЧОО (44% vs 31%), что является особенно важным для такой «быстропрогрессирующей» болезни, как HER2+ мРМЖ. Соответственно, после публикации результатов исследования EMILIA T-DM1 стал новым стандартом терапии HER2+ мРМЖ в терапии 2-й линии. Важно отметить, что дизайн исследования EMILIA закладывали до публикации результатов исследования CLEOPATRA, в связи с чем было невозможно оценивать эффективность T-DM1 при прогрессировании после «двойной блокады». Значимо позже опубликованы данные итальянского ретроспективного исследования, в котором около 1/3 женщин, получавших в терапии 1-й линии двойную анти-HER2 блокаду (трастузумаб + пертузумаб) и ХТ, сохраняли противоопухолевый ответ на T-DM1 в течение не менее чем 6 мес [34].

Биология HER2+ РМЖ предполагает развитие последовательной резистентности к различным препаратам, в том числе к T-DM1. В попытке преодолеть резистентность разработан новый конъюгат T-DXd – трастузумаб дерукстекан, который представляет собой антитело, связанное с ингибитором топоизомеразы I (см. табл. 2) [35]. Особенность данного конъюгата заключается в реализации «эффекта свидетеля», который позволяет воздействовать на опухолевые клетки без гиперэкспрессии HER2-рецептора и, соответственно, учитывает гетерогенность опухоли. Одним из исследований цикла DESTINY стало DESTINY Breast-01 (DB-01), которое оценивало эффективность T-DXd у предлеченных пациенток с HER2+ мРМЖ, в том числе к T-DM1 [35]. В качестве первичной конечной точки в нем выбрана ЧОО, которая достигла 60,9% при длительном противоопухолевом ответе. Так, мВБП составила 16,4 мес, что стало беспрецедентным показателем для предлеченной когорты пациенток. Преимущество наблюдали во всех подгруппах, включая больных, получивших ранее терапию пертузумабом. Результаты первого исследования подтверждены в DB-02, дизайн которого был очень схожим [36]. При медиане наблюдения 20 мес мВБП в группе пациенток, получивших T-DXd, составила 17,8 мес vs 6,9 мес в группе терапии по выбору врача (ОР 0,36, 95% ДИ 0,28–0,45; p<0,00001), превысив таковую в DB-01. Преимущество также экстраполировалось в увеличении ОВ: 39,3 мес vs 26,2 мес (ОР 0,66, 95% ДИ 0,50–0,86; p<0,0021).

Успех, достигнутый в исследованиях DB-01 и DB-02, привел к инициации DESTINY Breast-03, которое изменило стандарт терапии 2-й линии, продемонстрировав уверенное преимущество T-DXd над T-DM1 [37]. Преимущество в мВБП составило 22 мес: 28,8 мес vs 6,8 мес (ОР 0,33, 95% ДИ 0,26–0,43; p<0,0001).

Современная наука продолжает разработку и изучение новых конъюгатов, однако подавляющее большинство из них построены на основе одного и того же МА, позволяющего «распознать» HER2+ опухолевые клетки, – трастузумаба [38].

Трастузумаб – все еще краеугольный камень в лечении HER2+ мРМЖ

Несмотря на появление новых препаратов и связанные с ним успехи клинической онкологии, следует отдавать себе отчет в том, что цифры мВБП отражают необходимость выбора последующей линии терапии для пациенток в сохранном соматическом статусе. Основным способом продления жизни больных и поддержания ее качества является продолжение анти-HER2 терапии в сочетании с различными цитостатиками, в связи с чем поиск новых комбинаций и режимов по-прежнему является актуальной проблемой [39–41]. Идею продолжения блокады HER2 после прогрессирования изучали в нескольких исследованиях. Например, небольшое немецкое исследование продемонстрировало преимущество в увеличении мОВ на 8 мес по сравнению с пациентками, которым после прогрессирования прервали терапию трастузумабом: мОВ составила 22,1 и 14,9 мес соответственно (ОР 0,64; p=0,00021) [42].

В актуальных рекомендациях NCCN, ESMO, а также в рекомендациях Российского общества клинических онкологов RUSSCO по-прежнему отражены опции последовательного использования комбинации трастузумаба с химиопрепаратами: гемцитабином, карбоплатином, эрибулином, капецитабином и т.д. [43–45]. Несмотря на отсутствие крупных рандомизированных клинических исследований (КИ), среди опубликованных данных встречаются работы, оценивающие эффективность комбинации трастузумаба и других ХТ-препаратов (табл. 3). По данным некоторых КИ, в том числе и ретроспективных, добавление трастузумаба к ХТ у предлеченных пациенток позволяет увеличить мВБП до 5–10 мес, при этом достигая ЧОО у 20–76% больных.

 

Таблица 3. КИ эффективности трастузумаба в сочетании с различными цитостатиками у пациенток с предлеченным HER2+ мРМЖ

Table 3. Clinical studies of the efficacy of trastuzumab in combination with various cytostatic agents in patients with pre-treated HER2+ mBC

Исследование	Режим	Линия терапии	мОВ, мес	мВБП, мес	ЧОО, %	n
C ~2008 г. (после широкого внедрения лапатиниба) до 2012 г.
R. Bartsch и соавт. [46]	Трастузумаб + капецитабин	3–4-я	24	8	20	40
A. Fabi и соавт. [47]	Трастузумаб + винорелбин / таксан	2–3-я	Не оценивали	Для терапии 2-й линии – 6,7	Для терапии 2-й линии – 20	16
G. von Minckwitz и соавт. [40]	Трастузумаб + капецитабин	2-я	25,5	8,2	48,1	78
O’Shaughnessy и соавт. [48]	Трастузумаб + гемцитабин	2–3-я	14,7	5,8	40	64
T. Osako и соавт. [49]	Трастузумаб + капецитабин	3-я	Не оценивали	5,4	16	49
Y. Lee и соавт. [50]	Винорелбин + трастузумаб	3-я	12,4	6,8	30,3	33
R. Bartsch и соавт. [51]	Трастузумаб + гемцитабин	2–3-я	17	3	19,2 (в терапии 3+ линий – 11,1)	29
С 2012 г. (после широкого внедрения пертузумаба) и до 2014 г.
V. Di Lauro и соавт. [52]	Трастузумаб + гемцитабин	3–5-я	20	8	47	41
M. John и соавт. [53]	Трастузумаб + паклитаксел	2–3-я	22	9,4	76	121
С 2014 г. (после широкого внедрения T-DM1) и до 2022 г.
Y. Li и соавт. [54]	Трастузумаб + лапатиниб + капецитабин/винорелбин	~2–3-я	Не оценивалась	10,2	30,9	252
E. Lutrino и соавт. [55]	Эрибулин + трастузумаб	~3-я	8	5,4	41,7	24
D. Uncu и соавт. [56]	Трастузумаб + винорелбин/паклитаксел/карбоплатин	3-я	10	5	29	54

 

Проведено ретроспективное исследование реальной клинической практики, в котором приняли участие 3068 пациенток из нескольких центров, задача которого – описать текущие подходы к лечению HER2+ мРМЖ и факторы, которые могут влиять на выбор режима терапии 1 и 2-й линий. Оказалось, что при выборе терапии 1 и 2-й линий наиболее важными являются возраст ≤75лет, соматический статус ECOG≤2 и отсутствие метастазов в головном мозге. Дополнительно авторы отметили, что из всех оцененных случаев только 90% начали терапию 1-й линии, из которых в последующем 2-ю линию получили только 55%, а 3-ю – 58% пациенток 2-й линии [57].

Дополнительно эффективность трастузумаба у предлеченных пациенток подтвердило также и ретроспективное наблюдательное исследование, завершенное в 2018 г. [58]. Авторы сравнили выживаемость пациенток, которым проводили терапию без трастузумаба и с ним. Оказалось, что добавление анти-HER2 терапии позволяет удвоить мОВ: 20,6 мес (95% ДИ 18,3–26,4) vs 10,1 мес (95% ДИ 0,16–0,53), ОР 0,29 (95% ДИ 0,16–0,53), что отражено на рис. 3.

 

Рис. 3. Медиана ОВ, продемонстрированная у предлеченных пациенток с HER2+ мРМЖ при добавлении трастузумаба к цитостатикам [58].

 

Y. Han и соавт. (2019 г.) опубликовали метаанализ, в котором изучен вклад трастузумаба у предлеченных пациенток с HER2+ мРМЖ. Проанализированы данные 4 рандомизированных КИ и 6 когортных исследований, в которые включены 2409 больных [59]. Показано, что продолжение трастузумаба позволило значимо продлить время до прогрессирования (ОР 0,88, 95% ДИ 0,82–0,94; p=0,000; рис. 4) и ОВ (ОР 0,87, 95% ДИ 0,82–0,93; p=0,000; рис. 5). Отмечено, что продолжение терапии трастузумабом не приводит к кумулятивному риску кардиологических нежелательных явлений и к повышению риска интракраниального прогрессирования.

 

Рис. 4. Форест-плот: время до прогрессирования [59].

 

Рис. 5. Форест-плот: ОВ [59].

 

Поиски путей преодоления резистентности, возникающей при применении трастузумаба, привели к пониманию значения СП PI3K/PTEN в преодолении резистентности к анти-HER2 препаратам [60]. Активация PI3K/PTEN может возникать как в исходе активирующих мутаций в гене PIK3CA, так и в результате полной или частичной потери функции онкосупрессора PTEN [61]. С учетом вовлечения протеинкиназы mTOR в СП предприняты небезуспешные попытки применения таргетных препаратов в комбинации с трастузумабом и ХТ. Так, в исследовании BOLERO-3 рассматривали эффективность добавления эверолимуса к трастузумабу и винорелбину при лечении пациенток, резистентных к действию трастузумаба. Продемонстрировано умеренное, но статически значимое увеличение мВБП с 5,78 до 7,0 мес (ОР 0,78, 95% ДИ 0,65–0,95; p=0,0067) при отсутствии значимого влияния на мОВ [62]. Результаты данного исследования опубликованы задолго до появления T-DXd, в связи с чем мОВ в BOLERO-3 выглядит несколько скромнее ранее приведенных данных.

В настоящее время проходит большое количество исследований, посвященных изучению эффективности комбинации трастузумаба с различными классами препаратов: ингибиторами контрольных точек иммунитета, ингибиторами CDK4/6 и т.д. [63, 64].

Помимо комбинаций в отдельных случаях применяют особые пути введения трастузумаба. Например, при лептоменингеальном метастазировании успешно изучали интратекальное применение. В небольшом исследовании II фазы рассматривали эффективность еженедельного интратекального введения 150 мг трастузумаба [65]. Уже через 8 нед у 74% пациенток отмечен регресс неврологической симптоматики. В данном исследовании мВБП составила 5,9 мес, а мОВ – 7,9 мес.

Биосимиляры – «двойняшки» или «близнецы»?

Важная роль трастузумаба в лечении HER2+ РМЖ, все возрастающие потребности в данном препарате неизбежно привели к появлению биосимиляров трастузумаба. Биосимиляр не является синонимом термину «генерик», а представляет собой биофармацевтический биологический продукт, который должен иметь идентичную оригинальному препарату структуру, функциональные особенности и клиническую эффективность [66, 67]. Использование биосимиляров позволяет применять препарат в более широком спектре ХТ-режимов, а также снижает так называемую финансовую токсичность терапии. Для трастузумаба изучено по меньшей мере 5 различных биосимиляров, которые рассмотрены в одном из исследований [68]. На территории Российской Федерации также производится и с успехом применяется биосимиляр трастузумаба.

Заключение

Таким образом, первый анти-HER2 препарат – трастузумаб – остается краеугольным камнем в лечении пациенток с HER2+ РМЖ. Новые опции, которые постепенно внедряют в рутинную практику онколога, позволяют значимо увеличить мВБП и мОВ, ЧОО, длительность данного ответа. Тем не менее некоторые из них по-прежнему одобрены только в терапии 1-й линии метастатической формы либо нео- или адъювантном режимах, например пертузумаб. В то же время создаваемые противоопухолевые конъюгаты, такие как T-DM1 или T-DXd, имеют в своем строении общее звено – базовое МА трастузумаб. Несмотря на весь успех рассматриваемого класса препаратов, на определенном этапе у пациенток наступает прогрессирование, и именно трастузумаб в комбинации с различными ХТ-режимами и/или препаратами других классов остается стандартом поздних линий терапии и обеспечивает продление жизни больных.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Katerina S. Grechukhina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Author for correspondence.
Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0616-5477

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Margarita V. Sukhova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0009-0004-7119-0160

oncologist

Russian Federation, Moscow

Elena M. Kolyago

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-3295-8236

Department Head

Russian Federation, Moscow

Daria A. Filonenko

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7224-3111

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Liudmila G. Zhukova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4848-6938

D. Sci. (Med.), Corr. Memb. RAS

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files