Efficacy and safety of alpelisib in patients with HR+HER2-negative metastatic breast cancer in real clinical practice: Results of a single-center observational retrospective study

Full Text

Введение

С появлением ингибиторов CDK4/6 изменилось представление о возможностях и эффективности гормонотерапии больных раком молочной железы – РМЖ [1–3]. Комбинированная эндокринотерапия (ЭТ) с ингибиторами CDK4/6 (палбоциклибом, рибоциклибом или абемациклибом) и ингибиторами ароматазы или фулвестрантом позволила значимо пролонгировать выживаемость без прогрессирования (ВБП) до 25–33 мес при использовании этих режимов в качестве дебюта лечебной стратегии метастатического РМЖ – мРМЖ [1–5]. Однако гормонорезистентность, развившаяся после такой высокоэффективной терапии, требует обдуманного подхода к назначению последующей линии лечения.

Поиск новых терапевтических агентов для ЭТ привел исследователей к изучению механизма развития резистентности в пути PI3K/AKT/mTOR [6]. Выявили важную зависимость между наличием соматической мутации гена PIK3CA у больных HR+ HER2- РМЖ и аберрантной активацией сигнального пути фосфатидил-инозитол-3-киназы (PI3K) [7]. Встречаемость данной мутации, по разным источникам, составляет 30–45% у больных люминальным HER2-негативным мРМЖ. При этом авторы отмечают важную роль наличия таких генетических изменений в развитии резистентности к комбинированной терапии ингибиторами CDK4/6 [8–12].

Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR – крайне важная сигнальная система, которая контролирует клеточную выживаемость, рост, метаболизм и реорганизацию цитоскелета, поэтому нарушение в этом сигнальном пути может стать ключевым фактором в процессе канцерогенеза за счет увеличения онкогенных активирующих мутаций и инактивации опухоль-супрессирующих сигнальных путей [13]. Генетические аномалии в гене PIK3CA (амплификация или мутация) приводят к гиперактивации PI3K-опосредованного сигнального каскада [14]. Мутации в гене PIK3CA ассоциируются с неблагоприятным прогнозом и химиорезистентностью опухоли [7, 15]. Самыми частыми вариантами мутаций PIK3CA оказались три «горячие точки», они составляли 87% всех генетических аберраций: экзон 9-й – мутации E542 и E545 и экзон 20-й – мутация H1047 [6]. Ингибиторы PI3K позволяют таргетно воздействовать при данных генетических изменениях опухоли. В лечении люминального РМЖ таким таргетным препаратом стал алпелисиб.

Алпелисиб – селективный ингибитор α-изоформы каталитической субъединицы p110, которая составляет комплекс молекулы PI3K [16]. Алпелисиб продемонстрировал противоопухолевую активность в нескольких линиях раковых клеток и моделях ксенотрансплантатов, особенно в тех, которые содержали мутацию или амплификации PIK3CA [17].

В исследовании III фазы SOLAR-1 продемонстрировано преимущество добавления алпелисиба к фулвестранту у пациентов с мутацией PIK3CA при терапии люминальных форм мРМЖ [18]. В этом исследовании ВБП в экспериментальной группе составила 11 мес против 5,7 мес в контрольной (относительный риск 0,65, 95% доверительный интервал – ДИ 0,50–0,85; p=0,00065). Частота объективного ответа (ЧОО) в группе алпелисиба достигала 26,6% (95% ДИ 20,1–34,0) против 12,8% (95% ДИ 8,2–18,7) в группе фулвестранта с плацебо [10]. Одним из самых частых осложнений терапии алпелисибом стала гипергликемия, которая привела к полной отмене приема препарата у 6,1% пациентов [19]. Механизм данного осложнения связан с нарушением работы PI3K на фоне терапии алпелисибом, что приводит к инсулинорезистентности за счет нарушения сигнального пути от рецепторов инсулина [20]. Однако разработанный алгоритм оценки риска развития гипергликемии, ее профилактики, оптимальный мониторинг показателей глюкозы в крови максимально нивелируют частоту развития осложнений терапии [21, 22]. Другими значимыми нежелательными явлениями (НЯ) при терапии алпелисибом в рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) стали сыпь (3-й степени у 9,9%) и диарея (3-й степени у 6,7% пациентов) [19].

Следует отметить, что алпелисиб также показал эффективность в лечении пациентов с мутацией PIK3CA с прогрессированием на ингибиторах CDK4/6, что нашло широкое отражение в клинических рекомендациях по лечению распространенного HR+ HER2- мРМЖ и в нашей стране [23, 24].

Цель исследования – ретроспективный анализ эффективности применения алпелисиба в реальной клинической практике (РКП) у пациенток с люминальным HER2- мРМЖ.

Материалы и методы

В исследование для анализа включены 33 пациентки с распространенным люминальным HER2- РМЖ с выявленной мутацией в гене PIK3CA, получавшие комбинированную терапию алпелисиб + фулвестрант в ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Уфы с 2020 по 2023 г. Медиана возраста составила 57+13 лет (95% ДИ 52–62).

При анализе опухолей обращает на себя внимание высокая частота люминального B HER2- РМЖ (72,7%). В большинстве (87,9%) случаев пациентки имели висцеральные метастазы (поражение печени и легких – 69,7 и 60,6% соответственно). Клинически значимые метастазы в головной мозг определились в 3 (9,1%) случаях. Статус ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) соответствовал 0, 1 и 2 баллам у 9,1, 75,7 и 15,2% женщин соответственно.

Следует отметить, что у 12 (36,4%) пациенток выявлена мутация в гене PIK3CA в 9-м экзоне, у 21 (63,6%) – в 20-м экзоне.

Алпелисиб назначали предлеченным пациенткам в разных линиях: медиана количества линий терапии мРМЖ перед назначением алпелисиба составила 5 (1–8), в 1-й линии лечения мРМЖ – 1 пациентке, во 2-й линии – 3, в 3-й – 6; в 4-й – 5, в 5-й – 8, в 6-й – 2, в 7-й – 7 и в качестве 8-й линии – в 1 случае. По результатам анализа анамнеза заболевания следует отметить, что большинство (n=32, 97%) женщин до начала терапии алпелисибом получали режимы комбинированной ЭТ с ингибиторами CDK4/6: у 14 (42,4%) пациенток была терапия палбоциклибом в комбинации с фулвестрантом, у 4 (12,1%) – палбоциклибом с ингибиторами ароматазы, у 13 (39,5%) – рибоциклибом в комбинации с фулвестрантом, у 1 (3,0%) – рибоциклибом с ингибиторами ароматазы. Кроме того, 10 пациенток на 1–5-й линиях проходили последовательное лечение ингибиторами ароматазы и фулвестрантом, 11 пациенток на 1–3-й линиях получали только ингибиторы ароматазы и 4 пациентки на 4–6-й линиях находились на терапии фулвестрантом. Таким образом, среди пациентов, получающих терапию алпелисибом, основную долю составили предлеченные пациенты (препарат назначен в качестве 3–8-й линии в 87,9% случаев) с висцеральными метастазами с сохранным статусом (ECOG 0–1). Характеристика пациенток представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика пациенток со злокачественными новообразованиями молочной железы, получавших терапию алпелисибом с фулвестрантом Table 1. Characteristics of patients with breast cancer  treated with alpelisib with fulvestrant
Показатель	Абс.	%
Возраст, лет, Ме (IQR)	57 (52–62)	–
Тип РМЖ
люминальный А	9	27,3
люминальный В	24	72,7
Локализация мутации
9-й экзон	12	36,4
20-й экзон	21	63,6
Характер метастазов
висцеральные	29	87,9
невисцеральные	22	66,7
висцеральные + невисцеральные	22	66,7
Локализация метастазов
печень	23	69,7
легкие	20	60,6
головной мозг	3	9,1
кости	25	75,7
Статус ECOG
0	3	9,1
1	25	75,7
2	5	15,2
Линия терапия
1-я	1	3,0
2-я	3	9,1
3-я	6	18,2
4-я	5	15,2
5-я	8	24,2
6-я	2	6,1
7-я	7	21,2
8-я	1	3,0
Примечание. Me – медиана, IQR – межквартильный размах.

 

Лечение проводили до прогрессирования или развития непереносимой токсичности. Эффективность лечения оценивали по критериям оценки ответа солидных опухолей RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1) на основании лучевых методов диагностики (компьютерной томографии – КТ, позитронно-эмиссионной КТ – ПЭТ/КТ) после каждых 3–6 курсов лекарственной терапии. Статистический анализ проводили с использованием программы StatTech v. 3.1.10 (разработчик ООО «Статтех», Россия).

Результаты

На момент среза данных (декабрь 2023 г.) лечение алпелисибом продолжают 25,0% пациенток, прогрессирование заболевания зарегистрировано у 66,7%, живы 42,4% женщин. Длительность применения алпелисиба варьировала от 1 до 33 мес. Медиана применения препарата составила 6 мес (межквартильный размах 4–6). НЯ зарегистрированы у всех пациенток, что явилось основной причиной временной остановки или отмены терапии. В 24,2% случаев на 1-м курсе терапии алпелисибом прием препарата после ступенчатого снижения дозы отменен у 1 (3%) пациентки из-за гепатотоксичности 4-й степени, у 2 (6,1%) пациенток – из-за неконтролируемой гипергликемии 3-й степени, у 5 (15,1%) пациенток отмечали сыпь и кожный зуд 3 и 4-й степени. Одной из серьезных и труднопреодолимых проблем при назначении алпелисиба со стороны пациентов явилось нежелание и невозможность следовать лечебным назначениям. Некомплаентность пациентов характеризовалась отклонением больных от врачебных предписаний по коррекции и профилактике сыпи и гипергликемии. В связи с развитием НЯ приостановка терапии потребовалась для 42,4% (n=14) пациенток, у одной пациентки нарушение тайминга обусловлено НЯ и перенесенной инфекцией COVID-19. РКИ дают убедительные доказательства эффективности лекарственных препаратов, однако их результаты сложно воспроизвести в условиях РКП из-за более гетерогенной популяции пациентов. В РКП в основном встречаются предлеченные пациенты с наличием различных сопутствующих заболеваний, которые не соответствуют критериям включения и исключения РКИ. В рамках нашего исследования особенности менеджмента НЯ определяли тайминг приема алпелисиба и эффективность терапии (табл. 2).

 

Таблица 2. Эффективность терапии алпелисибом и тайминг приема препарата Table 2. Efficacy of alpelisib therapy and timing of drug administration
Показатель	Абс.	%
Объективный ответ
полный	1	3,0
частичный	9	27,3
стабилизация	8	24,2
прогрессия	15	45,5
Прерывание приема препарата
нет	19	57,6
да	14	42,4
Редукция дозы
нет	25	75,8
да	8	24,2
НЯ	все степени, абс. (%)	3–4-й степени, абс. (%)
лейкопения	9 (28,1)	0
повышение активности аланинаминотрансферазы	21 (63,6)	1 (3,0)
гипергликемия	21 (63,6)	10 (30,3)
повышение концентрации креатинина	10 (30,3)	1 (3,0)
тошнота	3 (9,1)	0
повышенная утомляемость, астения	17 (51,5)	0
сыпь, кожный зуд	14 (42,4)	5 (15,2)

 

В течение 1-го месяца после редукции дозы и прерывания приема препарата из 14 (42,4%) пациенток окончательная отмена терапии из-за НЯ была у 8 (24,2%) пациенток. Низкий комплаенс пациентов, а также отсутствие на начальных этапах терапии в 2020 г. разработанных программ сопровождения пациентов, принимающих алпелисиб, привели к развитию неуправляемой токсичности и отмене препарата. У 6 из 14 пациенток после коррекции НЯ прием препарата возобновлен в начальной дозе. Наиболее частыми НЯ, требовавшими редукции дозы, являлись гипергликемия и повышение уровня креатинина.

Оценка эффективности

Из результатов применения алпелисиба следует отметить, что ЧОО составила 30,3%, длительная стабилизация болезни зафиксирована в 24,2% наблюдений. Медиана ВБП в общей популяции пациенток на фоне терапии алпелисибом составила 6,0±2,7 мес (95% ДИ 0,7–11,3); рис. 1.

 

Рис. 1. ВБП на фоне приема алпелисиба в комбинации с фулвестрантом.

Fig. 1. Progression-free survival with alpelisib plus fulvestrant.

 

Меньший по сравнению с результатами исследования SOLAR-1 [18] показатель медианы ВБП в нашем анализе можно объяснить тем, что большинство пациентов получали алпелисиб в 3-й и последующих линиях, более 97% больных имели прогрессирование на предшествующей комбинированной ЭТ с ингибитором CDK4/6. Кроме того, следует отметить, что 63,6% пациентов имели предшествующее прогрессирование на фоне монотерапии фулвестрантом и 72,7% – на фоне терапии ингибиторами ароматазы.

Медиана общей выживаемости (ОВ) в общей группе пациенток на фоне терапии алпелисибом составила 14,0±2,5 мес (95% ДИ 9–18,9); рис. 2.

 

Рис. 2. ОВ на фоне терапии алпелисибом в общей группе.

Fig. 2. OS during alpelisib therapy in overall patients.

 

При оценке результатов лечения в подгруппах больных отмечено, что характер метастазирования и наличие висцеральных метастазов не оказывали значимого влияния на показатели выживаемости при терапии алпелисибом (p>0,05).

Анализ влияния биологического подтипа на выживаемость больных показал численное, но не достоверное увеличение продолжительности жизни пациенток с люминальным А подтипом РМЖ (медиана ОВ 23 мес от начала терапии алпелисибом, 95% ДИ 10–∞) по сравнению с группой люминального B подтипа РМЖ (медиана ОВ 14 мес от начала терапии, 95% ДИ 6–21); p=0,277 (рис. 3).

 

Рис. 3. Показатели ОВ в зависимости от подтипа РМЖ.

Fig. 3. OS rates depending on the subtype of breast cancer.

 

Следует отметить, что вид мутации PIK3CA не оказывал значимого влияния на показатели ОВ. Медиана продолжительности жизни у пациенток на терапии алпелисибом в группе с мутацией в 20-м экзоне достигла 22 мес (95% ДИ 10–∞), а при наличии мутации в 9-м экзоне медиана ОВ составила 14 мес от начала терапии (95% ДИ 5–∞); p=0,087 (рис. 4).

 

Рис. 4. Показатели ОВ в зависимости от локализации мутации.

Fig. 4. OS rates depending on the mutation site.

 

В наше исследование были включены всего 3 пациентки с наличием метастазов в головной мозг, при этом необходимо отметить возможность длительного контроля метастатических очагов. У 2 пациенток по поводу интракраниальных метастазов проведена лучевая терапия (ЛТ), и в последующем на фоне терапии алпелисибом контроль над заболеванием продолжается у 1-й пациентки более 33 мес, у 2-й – более 22 мес. У 3-й пациентки ЛТ в анамнезе не было, на 4-м месяце лечения констатирована прогрессия заболевания.

Как отмечалось выше, регистрационные клинические исследования демонстрируют эффективность лекарственных препаратов у избранных пациентов, однако в условиях РКП из-за более гетерогенной популяции больных показатели ВБП и ОВ могут существенно отличаться. В РКП часто встречаются пациенты, которые не соответствуют критериям включения и исключения в РКИ, а также больные с нарушением тайминга терапии, что представляет особый клинический интерес для онкологов.

С учетом возможного влияния нарушения тайминга на показатели выживаемости проведен дополнительный анализ. Отмечено, что медиана ОВ в группе беспрерывного приема препарата алпелисиб составила 21 мес от начала наблюдения (95% ДИ 9–∞), медиана ОВ в группе пациенток при нарушении тайминга составила 12 мес от начала терапии (95% ДИ 6–∞), данные различия высоко значимы. При нарушении тайминга приема алпелисиба у пациенток наблюдалось достоверно значимое увеличение риска смерти в 8,116 раза (95% ДИ 1,288–51,128; p=0,026); рис. 5.

 

Рис. 5. Показатели ОВ в зависимости от нарушения тайминга приема алпелисиба.

Fig. 5. OS rates depending on the timing of alpelisib interruption.

 

В исследовании выполнили анализ безопасности лечения препаратом алпелисиб. Наиболее частым НЯ, наблюдаемым у наших пациенток, была гипергликемия (в 63,6% случаев). С учетом риска ее развития до начала применения алпелисиба в соответствии с рекомендациями по менеджменту НЯ у пациенток определяли значения глюкозы в крови и уровень гликированного гемоглобина HbAlc. Перед началом терапии алпелисибом назначали метформин с индивидуальной дозировкой в зависимости от риска развития гипергликемии. После начала применения алпелисиба уровень глюкозы контролировали 1–2 раза в неделю на протяжении первых 2 недель, а затем не реже 1 раза в 4 недели и по клиническим показаниям. Уровень HbAlc контролировали каждые 3 мес и по клиническим показаниям. При развитии гипергликемии пациентки консультировались с эндокринологом, для них корректировали диету с назначением индивидуально подобранных доз метформина или эмпаглифлозина.

Для предотвращения кожной токсичности одновременно с алпелисибом всем пациентам рекомендовано применение неседативных блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов (цетиризин в дозе 10 мг 1 раз в сутки). Прием препарата отменяли через 4–8 нед при отсутствии признаков сыпи. К сожалению, профилактика гипергликемии и сыпи не проводилась у пациенток, получавших алпелисиб в 2020 г., что обусловлено несоблюдением рекомендаций пациентками.

Клиническое наблюдение

Пациентка Н., 1955 г. р. В 1996 г. (в возрасте 41 года) по поводу рака эндометрия pT1аN0M0 выполнена экстирпация матки с придатками (гистологическое заключение – высокодифференцированная аденокарцинома). В июне 2011 г. по поводу рака левой молочной железы pT2N0M0 выполнена радикальная мастэктомия по Маддену слева (гистологическое заключение – инвазивная протоковая карцинома G2, РЭ +++, РП +++, НER2-отрицательный статус, Ki67–15%). В адъювантном режиме назначена гормонотерапия тамоксифеном. Через 31 мес от старта терапии тамоксифеном при КТ в декабре 2013 г. выявлены метастазы в легкие и кости, по поводу чего с декабря 2013 по апрель 2015 г. (16 мес) проводили гормонотерапию анастрозолом. В апреле 2015 г. по данным КТ отмечается отрицательная динамика. С апреля по июль 2015 г. провели химиотерапию (ХТ) в режиме АC (доксорубицин + циклофосфамид) с частичным ответом (ЧО), далее пациентка получала эксеместан в течение 7 мес. В январе 2016 г. на КТ зарегистрировано увеличение размеров метастатических очагов в легких и отмечено появление новых костных очагов. Проведена ЛТ на зоны костного поражения на фоне введения бисфосфонатов. В связи с отрицательной динамикой в легких на фоне лечения с марта по июль 2016 г. проведена ХТ доцетакселом с ЧО, далее – ЭТ фулвестрантом в течение 17 мес. В январе 2018 г. при ПЭТ/КТ отмечалась отрицательная динамика по метастатическим очагам в легких, в связи с чем к фулвестранту добавлен палбоциклиб. В ноябре 2019 г. на ПЭТ/КТ констатирована отрицательная динамика в виде появления новых метастатических очагов в легких и в левой плечевой кости. С декабря 2019 по январь 2020 г. проводили дистанционную ЛТ на метастатический очаг в левой плечевой кости. С января по март 2020 г. проводили ХТ паклитакселом. В марте 2020 г. из-за гематологической токсичности лечение паклитакселом отменено. C апреля 2020 по апрель 2021 г. проводили терапию рибоциклибом в комбинации с ингибиторами ароматазы. В январе 2021 г. при стабилизации по контрольным очагам выявлено прогрессирование в головной мозг. Пациентке провели дистанционную ЛТ на весь объем головного мозга. На данном этапе лечения пациентке сделали молекулярно-генетическое исследование метастатического очага и выявили мутацию гена PIK3CA (E542K в 9-м экзоне).

С апреля 2021 г. назначена терапия алпелисибом в комбинации с фулвестрантом (в качестве 7-й линии ЭТ). По результатам ПЭТ/ КТ от августа 2021 г. на фоне терапии алпелисибом отмечена положительная динамика – ЧО. С октября по декабрь 2021 г. пациентка прервала терапию алпелисибом в связи с коронавирусной инфекцией. По данным ПЭТ/КТ от декабря 2021 г. в сравнении с ПЭТ/КТ от августа 2021 г. отмечена отрицательная динамика опухолевого процесса. Учитывая ограниченность возможных лекарственных опций, принято решение о возобновлении терапии алпелисибом в комбинации с фулвестрантом в прежнем режиме. На фоне терапии отмечено клиническое улучшение общего состояния пациентки. По данным ПЭТ/КТ от июня 2022 г. продолжалась стабилизация заболевания: в динамике сохранялись множественные очаги в легких с умеренным снижением активности фтордезоксиглюкозы, в сегменте SIV левого легкого очаг размерами 13×10 мм, SUVmax 3,74 (ранее 16×10 мм, SUVmax 4,74), в сегменте SIX правого легкого до 17×14 мм, SUVmax 5,01 (ранее SUVmax 5,11), в динамике очаг в левой плечевой кости стабилен SUVmax 2,21 (ранее 2,35), очаг в левой бедренной кости SUVmax 4,83 (ранее 3,91), очаг в правой подвздошной кости SUVmax 2,6 (ранее 4,73). Терапию продолжили, при контрольных исследованиях от 15 декабря 2022 г. и 17 июня 2023 г. получены ЧО, 20 ноября 2023 г. ЧО сохранялся. Суммарная продолжительность лечения алпелисиб + фулвестрант составила 33 мес (рис. 6, 7).

 

Рис. 6. ЧО на терапию алпелисиб + фулвестрант по данным ПЭТ/КТ: определяются метастатические очаги в легких, в левой плечевой кости, в левой бедренной кости и в поясничном позвонке.

Fig. 6. PR for alpelisib + fulvestrant therapy according to PET/CT: metastatic lesions in the lungs, in the left humerus, in the left femur and in the lumbar vertebra are determined.

 

Рис. 7. ЧО на терапию алпелисиб + фулвестрант в головном мозге: в веществе правого полушария мозжечка сохраняются два очага кистозной структуры, количеством 5, неправильной формы, с наличием солидного компонента по периферии, глыбчато накапливающего контрастное вещество, в виде неравномерно утолщенного до 10 мм ободка, без наличия перифокального отека, с уменьшением размеров 35×36→24×14 мм и 16×25→11×20 мм.

Fig. 7. PR for alpelisib + fulvestrant therapy in the brain: in the right cerebellar hemisphere, there are two cystic lesions of irregular shape, with a solid peripheral component and lumpy uptake of the contrast agent, observed as an unevenly thickened rim up to 10 mm, without perifocal edema; their size decreased from 35×36 mm to 24×14 mm and from 16×25 to 11×20 mm.

 

Обсуждение

По результатам исследования показатели ОВ и ВБП в общей группе пациенток (33 случая) оказались несколько меньше, чем в РКИ SOLAR-1 – ВБП 11 мес, ОВ 39,3 мес [18], что может быть обусловлено назначением алпелисиба в более поздних линиях лечения по сравнению с критериями терапии в РКИ, с наличием у 97% больных в анамнезе терапии ингибиторами CDK4/6, а также более гетерогенной группой пациентов в РКП [18, 25]. При этом ЧОО на терапию алпелисибом по нашим данным достигла 30,3%, что было сопоставимо с результатами РКИ SOLAR-1, в котором ЧОО составила 35,7%.

Результаты нашего анализа перекликаются с данными исследования II фазы BYLieve, в котором продемонстрирована эффективность применения алпелисиба с фулвестрантом у пациентов, получавших на предшествующих линиях лечение ингибиторами CDK4/6 в комбинации с гормонотерапией [23]. В исследование включены 336 пациенток, которых распределили в 3 рукава в зависимости от режима терапии предшествующей линии. В когорту А включили пациенток, получавших в предшествующих линиях ингибитор CDK4/6 в комбинации с ингибитором ароматазы (n=112). В когорту В включили пациенток, получавших в предшествующих линиях ингибитор CDK4/6 в комбинации с фулвестрантом (n=112). В когорту С вошли пациентки с прогрессированием на ЭТ или ХТ (n=112). Наилучшие результаты лечения отмечены в когорте А, что, вероятно, связано с применением алпелисиба на ранних линиях терапии. Так, медиана ВБП в когорте А составила 8,0 мес, в когорте В – 5,7 мес, в когорте С – 5,6 мес [23]. Несмотря на существенную предлеченность наших пациентов (у 97% в анамнезе указаны ингибиторы CDK4/6, в 63,6% – терапия фулвестрантом) и поздние линии назначения алпелисиба (в качестве 3-й и далее линии лечения – 87,9% больных), таргетная терапия ингибитором PI3K позволила достичь медиану ВБП в 6 мес, а медиану ОВ – в 14 мес, что является несомненным успехом терапии в такой сложной клинической ситуации.

Фатальной локализацией метастазирования при РМЖ является головной мозг [26, 27]. По данным нашего исследования, при добавлении к таргетной терапии алпелисибом локальной терапии на зоны интракраниального поражения контроль над метастазами улучшается. Существенно значимым оказался показатель прерывания препарата – несоблюдение тайминга приема алпелисиба по любым причинам неблагоприятным образом отразилось на продолжительности жизни больных и значимо увеличило риск смерти. В нашем анализе не выявлено статистически значимых различий в показателях ОВ и ВБП в группах люминального А и В подтипов, локализации мутации PIK3CA, а также наличии или отсутствии висцеральных метастазов. При этом нужно отметить, что основной причиной прекращения или нарушения тайминга приема препарата являлась неуправляемая токсичность. У всех пациенток зарегистрированы НЯ разной степени. При этом у 21 (63,6%) пациентки отмечена гипергликемия (3 и 4-й степени – 30,3%) и у 14 (42,4%) пациенток – кожная токсичность (3–4 степени – 15,2%). В исследовании SOLAR-1 частота гипергликемии была сопоставима (64,8%), сыпь отмечена у 1/3 всех пациентов, что сопоставимо с нашими данными.

Клинический пример демонстрирует высокую эффективность терапии алпелисибом у пациентки с предлеченным HR+ HER2- мРМЖ. Следует отметить, что в данной ситуации, несмотря на позднюю линию назначения алпелисиба, наличие в анамнезе ингибиторов CDK4/6 и монотерапии фулвестрантом, наличие интракраниальных метастазов, длительность ответа на таргетную терапию ингибитором PI3K составила более 33 мес, что существенно превосходит результаты крупных РКИ.

Вывод

Первые результаты использования алпелисиба с фулвестрантом подтверждают его эффективность в РКП у больных с предлеченным HR+ HER2- мРМЖ с наличием соматической мутации в гене PIK3CA. Тестирование опухоли на выявление такой таргетной мишени позволяет назначать пациентам данную терапию на ранних линиях лечения мРМЖ. Назначение комбинации алпелисиб + фулвестрант в более поздних линиях в рутинной практике чревато потерей результативности лечения, что может привести к более низким (по сравнению с данными РКИ) показателям выживаемости. Поражение головного мозга является неблагоприятным прогностическим фактором у больных с мутацией PIK3CA, что требует оптимизации лечебного алгоритма, в том числе и за счет лучевых методов. Нежелательным является прерывание приема препарата, которое увеличивает риск смерти в 8 раз, что подтверждает необходимость применения оптимального менеджмента профилактики и мониторинга токсичности.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. А.В. Султанбаев, И.В. Колядина – концепция статьи; А.В. Султанбаев, И.В. Колядина, Ш.И. Мусин – концепция и дизайн исследования; А.В. Султанбаев, А.Ф. Насретдинов, Ш.И. Мусин, Н.И. Султанбаева, К.В. Меньшиков, И.В. Колядина – написание текста; А.В. Султанбаев, Ш.И. Мусин, Н.И. Султанбаева, А.Ф. Насретдинов, К.В. Меньшиков – сбор и обработка материала; А.В. Султанбаев, Ш.И. Мусин, Н.И. Султанбаева, А.Ф. Насретдинов, К.В. Меньшиков – обзор литературы; Д.О. Липатов, А.Ф. Насретдинов – перевод на английский язык; А.В. Султанбаев, Ш.И. Мусин, И.В. Колядина – анализ материала; Ш.И. Мусин – статистическая обработка; А.В. Султанбаев, И.В. Колядина, Ш.И. Мусин, А.Ф. Насретдинов, Н.И. Султанбаева, К.В. Меньшиков, И.А. Меньшикова, Р.Р. Рахимов, Д.О. Липатов, Е.Е. Липатова, А.А. Измайлов – редактирование; А.В. Султанбаев, И.В. Колядина – утверждение окончательного варианта статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. A.V. Sultanbaev, I.V. Kolyadina – article concept; A.V. Sultanbaev, I.V. Kolyadina, Sh.I. Musin – study concept and design; A.V. Sultanbaev, A.F. Nasretdinov, Sh.I. Musin, N.I. Sultanbaeva, K.V. Menshikov, I.V. Kolyadina – text writing; A.V. Sultanbaev, Sh.I. Musin, N.I. Sultanbaeva, A.F. Nasretdinov, K.V. Menshikov – data collection and processing; A.V. Sultanbaev, Sh.I. Musin, N.I. Sultanbaeva, A.F. Nasretdinov, K.V. Menshikov – literature review; D.O. Lipatov, A.F. Nasretdinov – translation into English; A.V. Sultanbaev, Sh.I. Musin, I.V. Kolyadina – data analysis; Sh.I. Musin – statistical processing; A.V. Sultanbaev, I.V. Kolyadina, Sh.I. Musin, A.F. Nasretdinov, N.I. Sultanbaevaeva, K.V. Menshikov, I.A. Menshikova, R.R. Rakhimov, D.O. Lipatov, E.E. Lipatova, A.A. Izmailov – editing; A.V. Sultanbaev, I.V. Kolyadina – final article approval.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Alexander V. Sultanbaev

Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University

Author for correspondence.
Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa; Ufa

Irina V. Kolyadina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: irinakolyadina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1124-6802

1. D. Sci. (Med.)

 

Russian Federation, Moscow; Moscow

Konstantin V. Menshikov

Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University

Email: kmenshikov80@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-3734-2779

Cand. Sci. (Med.), oncologist

Russian Federation, Ufa; Ufa

Shamil I. Musin

Republican Clinical Oncology Dispensary

Email: musin_shamil@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1185-977X

Cand. Sci. (Med.), Department Head

Russian Federation, Ufa

Ainur F. Nasretdinov

Republican Clinical Oncology Dispensary

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8340-7962

oncologist, Department Head

Russian Federation, Ufa

Nadezda I. Sultanbaeva

Republican Clinical Oncology Dispensary

Email: nd.sultan@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-5926-0446

oncologist, Republican Clinical Oncology Dispensary

Russian Federation, Ufa

Radmir R. Rakhimov

Republican Clinical Oncology Dispensary

Email: radmir-rr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2488-597X

Cand. Sci. (Med.), oncologist

Russian Federation, Ufa

Danila O. Lipatov

Bashkir State Medical University

Email: lipatov911@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3193-9008

Student

Russian Federation, Ufa

Irina A. Menshikova

Bashkir State Medical University

Email: i-menshikova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-8665-8895

Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Ufa

Adel A. Izmailov

Republican Clinical Oncology Dispensary

Email: izmailov75@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8461-9243

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa

Elena E. Lipatova

Bashkir State Medical University

Email: lipatovoleg@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-2588-3033

Cand. Sci. (Med.), Bashkir State Medical University

Russian Federation, Ufa

References

Supplementary files