Safety and efficacy of ribociclib in combination with letrozole in an extended population of patients with HR+/HER2- advanced breast cancer: analysis of data from a subgroup of patients from Russia in the phase lllb CompLEEment-1 study

Full Text

Введение

Известно, что рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующую позицию среди всех злокачественных новообразований у женщин в России: доля выявленных случаев заболевания составила 18,3% [1, 2]. В 2022 г. в России РМЖ диагностирован у 66 990 женщин, при этом в 20,2% случаев заболевание выявлено на III стадии, а в 7,5% – на IV [1]. Однако, несмотря на кажущееся небольшим относительное количество заболевших первично метастатическим РМЖ (мРМЖ), стоит помнить, что у части пациенток, ранее получивших радикальное лечение по поводу ранних стадий, впоследствии развивается прогрессирование заболевания. Таким образом, необходимость оптимизации стратегий лечения мРМЖ не оставляет сомнений.

РМЖ – гетерогенное заболевание, у которого выделяют несколько суррогатных подтипов. Наиболее распространен люминальный HER2-негативный подтип, который является наиболее прогностически благоприятным подтипом – отрицательный статус рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-), гормон-рецептор положительный (HR+) – HR+/HER2- [3]. Гормонозависимый характер опухоли предполагает возможность применения эндокринотерапии, например ингибиторов ароматазы – ИА (анастрозол, летрозол и экземестан) или фулвестранта, который относится к селективным ингибиторам рецепторов эстрогена – SERD [4–8].

Как уже отмечалось, у некоторых пациенток диагностируют прогрессирование заболевания на фоне или после радикального лечения (в том числе эндокринотерапии), в таких случаях можно говорить о развитии эндокринорезистентности. По опубликованным данным ключевыми механизмами, ответственными за развитие эндокринорезистентности являются активация PI3K/AKT/mTOR сигнального пути, MAP-киназы или комплекса циклин D1/CDK, который регулирует клеточный цикл и приводит к фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), что не дает ему выполнить свою роль онкосупрессора [9–12]. Результаты исследований in vitro показали, что гиперэкспрессия циклинзависимой киназы (CDK) 4 играет важную роль в развитии эндокринорезистентности, что послужило катализатором к разработке препаратов, блокирующих CDK4/6/Rb [12–16].

В настоящее время «золотым стандартом» лечения HR+/HER2- мРМЖ является комбинация эндокринотерапии с ингибиторами CDK4/6, что нашло свое отражение в клинических рекомендациях различных профессиональных сообществ, в том числе и российского [17–19]. Внутри группы ингибиторов CDK4/6 выделяют три препарата: рибоциклиб (LEE011), абемациклиб (LY-2835219) и палбоциклиб (PD-0332991). Они продемонстрировали достоверное увеличение медианы выживаемости без прогрессирования (мВБП). Однако только первый позволил статистически значимо снизить риск смерти от заболевания, т. е. увеличить медиану общей выживаемости – мОВ [6, 7, 20–26].

Рибоциклиб представляет собой биодоступный селективный низкомолекулярный ингибитор CDK4/6, предназначенный для приема внутрь, который действует путем присоединения к аденозинтрифосфат-связующей области CDK4/6 [12, 27]. Эффективность и безопасность рибоциклиба в комбинации с эндокринотерапией при лечении HR+/HER2- мРМЖ изучены в рамках клинических исследований цикла MONALEESA [28–31]. В исследовании MONALEESA-2 продемонстрировано значимое увеличение мВБП и мОВ при добавлении рибоциклиба к ИА в первой линии лечения у женщин в постменопаузе [28, 29, 31]. В MONALEESA-3 также показано преимущество при добавлении рибоциклиба к терапии фулвестрантом в первой и второй линиях лечения [21, 30].

Впервые изучено применение ингибиторов CDK4/6 у пре- и перименопаузальных пациенток в исследовании MONALEESA-7, в котором пациентки получали рибоциклиб в сочетании с ИА на фоне медикаментозной овариальной супрессии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ). В результате показано, что добавление рибоциклиба позволяет значимо увеличить мВБП и мОВ у изучаемой популяции пациенток: за период наблюдения 53,5 мес мОВ составила 48,0 мес без применения рибоциклиба и 58,7 мес при его добавлении, при этом относительный риск смерти снижался на 24% – равен 0,76, 95% доверительный интервал – ДИ 0,61–0,95 [22, 32, 33].

На основании результатов цикла MONALEESA рибоциклиб одобрен для лечения HR+/HER2- мРМЖ как в США и Европейском союзе, так и на территории Российской Федерации [28, 34–36].

После получения первых впечатляющих результатов упомянутых исследований цикла MONALEESA инициировали исследование реальной клинической практики IIIb фазы под названием CompLEEment-1, которое продолжило изучение безопасности и эффективности применения рибоциклиба в сочетании с летрозолом в качестве первой линии лечения HR+/HER2- распространенного РМЖ (рРМЖ) у более широкой популяции пациентов [37]. В CompLEEment-1 включались как женщины (вне зависимости от их менопаузального статуса), так и мужчины. Более широкие критерии включения предполагали участие пациентов с метастатическим поражением центральной нервной системы (ЦНС), пациентов с неизмеримыми проявлениями болезни, литическими очагами в костях или 2 статусом по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group – Восточная объединенная онкологическая группа), допускалось проведение одной линии химиотерапии (ХТ) по поводу рРМЖ. Всего в исследование были включены 3246 пациентов из 508 исследовательских центров в Северной и Южной Америке, Европе, Азии, Юго-Восточной Азии, Израиле, Российской Федерации и на Ближнем Востоке.

Постменопаузальные пациентки получали только терапию рибоциклибом и ИА (как в исследовании MONALEESA-2), а пациентки в пременопаузе, а также мужчины помимо этого дополнительно получали аГнРГ. Во всей популяции (ITT) медиана времени до прогрессирования (мВДП) составила 27,1 мес, а частота объективного ответа (ЧОО) – 70,7% [37]. Еще одной конечной точкой исследования стала оценка качества жизни, которое анализировали по результатам заполняемых опросников HR-QoL. Отмечено, что общее качество жизни поддерживалось на протяжении всего периода лечения. Результаты, полученные в ITT популяции пациентов, включенных в CompLEEment-1, подтвердили ранее опубликованные данные в цикле MONALEESA-2 и 7 и доказали, что изучаемая терапия эффективна и безопасна в том числе и у широкой популяции пациентов (близкой к «реальной клинической практике») с HR+/HER2- рРМЖ. Важно отметить, что профиль безопасности терапии полностью соответствовал таковому в исследованиях MONALEESA, а новых сигналов по безопасности получено не было [37].

В статье представлены результаты терапии пациентов из Российской Федерации, которые принимали участие в исследовании CompLEEment-1.

Материалы и методы

CompLEEment-1 (NCT02941926) является открытым многоцентровым исследованием IIIb фазы. Схематично дизайн исследования представлен на рис. 1.

 

Рис. 1. Дизайн исследования CompLEEment-1.

Fig. 1. Design of the CompLEEment-1 study.

 

Ключевым критерием включения в исследование стала планируемая терапия именно в первой линии, т. е. женщины в пре- и постменопаузе, а также мужчины с HR+/HER2- рРМЖ ранее не должны были получать эндокринотерапию по поводу распространенного заболевания. Важно, что допускалось проведение ХТ в качестве первой линии лечения, а также в качестве ранее проведенного нео- или адъювантного режима. Если в нео- или адъювантной терапии применялись ИА, то период без признаков рецидива должен был составлять не менее 12 мес с момента завершения приема терапии ИА. Предшествующая терапия ингибиторами CDK4/6 и/или системная эндокринотерапия по поводу рРМЖ не допускалась.

В исследование могли включить пациентов с метастатическим поражением ЦНС, но при условии отсутствия клинических неврологических проявлений болезни в течение как минимум 4 нед. Пациенты должны иметь соматический статус 0–2 по шкале ECOG, также требовалась сохранная функция висцеральных органов и костного мозга. Интервал Q–T по формуле Фредерика (Q–TcF) должен составлять менее 450 мс, а частота сердечных сокращений – не менее 50 уд/мин во время скрининга. Среди прочих критериев исключения перечислены клинически значимые заболевания сердца или нарушения функции желудочно-кишечного тракта, которые могли бы повлиять на фармакокинетику исследуемого препарата.

К критериям исключения отнесли и синхронные или метахронные злокачественные новообразования, в том числе выявленные в течение 3 лет до начала приема исследуемого препарата (кроме немеланоцитарных опухолей кожи или рака шейки матки, по поводу которых провели надлежащее радикальное лечение).

Пациентки в постменопаузе получали терапию в следующем режиме: рибоциклиб 600 мг/сут p. o. (перорально, лат. per os, oris) 1–21 день, каждые 4 нед + летрозол 2,5 мг/сут р. о. ежедневно. Мужчины и пременопаузальные пациентки дополнительно получали любой из аГнРГ. Лечение пациентов продолжалось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Следует отметить, что протокол исследования CompLEEment-1 предусматривал расширенную фазу, однако ни один из пациентов РФ туда не был включен.

Первичной конечной точкой в исследовании стала оценка частоты развитиях нежелательных явлений (НЯ) при среднем сроке наблюдения 18 мес. Пациенты должны были находиться под наблюдением до момента прекращения применения рибоциклиба, вне зависимости от причины. Вторичные конечные точки включали оценку медианы времени до прогрессирования (мВДП), ЧОО и частоту контроля над заболеванием (ЧКЗ). Также в ITT популяции оценивали результаты, сообщаемые пациентами, однако проанализировать их у подгруппы пациентов из РФ, к сожалению, не удалось из-за недоступности данных.

Отмечены так называемые НЯ особого интереса, среди которых выделили гепатотоксичность [повышение активности печеночных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), билирубина и γ-глутамилтранспептидазы], нейтропению и удлинение интервала Q–TcF.

Результаты

Характеристики пациентов

В период с 3 июля 2017 по 27 сентября 2019 г. в исследование CompLEEment-1 включены 129 пациентов из России. Данные включенных пациентов доступны для последующего анализа. По результатам исследования оказалось, что 42 пациента завершили полный курс лечения, 87 пациентов прекратили терапию в связи со следующими причинами: прогрессирование заболевания (n=42), развитие НЯ (n=24), решение врача (n=15), смертельный исход (n=4), решение пациента (n=2). Медиана продолжительности применения рибоциклиба составила 18,5 мес, медиана периода последующего наблюдения – 28,5 мес, как и в ITT популяции.

 

Таблица 1. Характеристика подгруппы пациентов из Российской Федерации в исследовании CompLEEment-1 Table 1. Characteristics of a subgroup of patients from the Russian Federation in the CompLEEment-1 study
Переменная	Абс. (%)
Возраст, лет
Среднее значение (СО)	55,9 (10,66)
Медиана (диапазон)	58,0 (27–82)
Возрастная категория, лет
<65	105 (81,4)
От 65 до 70	12 (9,3)
От 70 до 75	6 (4,7)
≥75	6 (4,7)
Пол
Женщины	127 (98,4)
Мужчины	2 (1,6)
Раса
Европеоидная	127 (98,4)
Монголоидная	2 (1,6)
Этническая принадлежность
Русские	124 (96,1)
Представители Западной Азии	4 (3,1)
Неизвестно	1 (0,8)
Индекс массы тела, кг/м2
Среднее значение (СО)	27,67 (5,30)
Менопаузальный статус
Пременопауза	23 (17,8)
Постменопауза	90 (69,8)
Бесплодие (в детородном возрасте)	14 (10,9)
Отсутствует	2 (1,6)
Соматический статус по шкале ECOG
0	49 (38,0)
1	77 (59,7)
2	3 (2,3)
3 или 4	0
Примечание. Если не указано иное, данные представляют собой среднее значение, медиану (диапазон) или количество, n (%). СО – стандартное отклонение.

 

Характеристики пациентов в российской популяции не отличались от таковых в общей популяции и представлены в табл. 1. Средний возраст пациентов составил 55,9 года, при этом 81,4% пациентов – младше 65 лет. 98% пациентов имели функциональный статус ECOG 0–1. Подавляющее большинство включенных пациентов – женщины (127 из 129), 69,8% из них находились в постменопаузе.

 

Таблица 2. Анамнез подгруппы пациентов из Российской Федерации, включенных в исследование CompLEEment-1 Table 2. Medical history of a subgroup of patients from the Russian Federation included in the CompLEEment-1 study.
Показатель	Абс. (%)
Степень дифференцировки
Высокодифференцированная	21 (16,3)
Умеренно дифференцированная	54 (41,9)
Низкодифференцированная	17 (13,2)
Степень дифференцировки не может быть оценена	2 (1,6)
Неизвестно	35 (27,1)
Стадия заболевания на момент постановки диагноза
I	10 (7,8)
II	33 (25,6)
III	29 (22,5)
IV	56 (43,4)
Данные отсутствуют	1 (0,8)
Стадия заболевания на момент включения в исследование
III	4 (3,1)
IV	125 (96,9)
Время с момента выявления первичного очага, мес
Среднее значение (СО)	39,0 (56,74)
Медиана (диапазон)	14,8 (0,2–334,6)
Время с момента выявления первичного очага, мес
≤3	38 (29,5)
>3 и ≤12	24 (18,6)
>12	67 (51,9)
Безрецидивный период
Впервые выявленное заболевание	54 (41,9)
Имеющееся заболевание	75 (58,1)
≤12 мес	11 (8,5)
>12 до ≤24 мес	12 (9,3)
>24 мес	52 (40,3)
Типы поражений на исходном уровне
Таргетные очаги	14 (10,9)
Нетаргетные очаги	24 (18,6)
Таргетные и нетаргетные очаги	90 (69,8)
Неизвестно	1 (0,8)
Локализация метастазов
Кости	87 (67,4)
Только костные метастазы	18 (14,0)
Грудная клетка	13 (10,1)
Висцеральное поражение	80 (62,0)
Печень	38 (29,5)
Легкие	62 (48,1)
Другое	10 (7,8)
Кожа	8 (6,2)
Лимфатические узлы	67 (51,9)
Другое	9 (7,0)
Терапия
Предшествующая терапия (любого типа)	89 (69,0)
Предшествующая ХТ	79 (61,2)
Адъювантная терапия	41 (31,8)
Неоадъювантная терапия	26 (20,2)
Лечебная терапия	12 (9,3)
Паллиативная терапия	4 (3,1)
Другое	10 (7,8)
Хирургическое вмешательство в анамнезе	118 (91,5)
Предшествующая лучевая терапия	47 (36,4)
Количество метастатических очагов
1	26 (20,2)
2	35 (27,1)
3	28 (21,7)
4	16 (12,4)
≥5	24 (18,6)

 

Клиническая характеристика пациентов, включающая ранее полученное лечение и стадию заболевания, представлена в табл. 2. У всех включенных пациентов опухоль определялась как HER2-. У большинства (58,2%) пациентов опухоль обладала признаками высокой или умеренной дифференцировки. У 40,3% пациентов период без признаков рецидива заболевания длился более 24 мес. У 53% пациентов выявлено не менее 3 очагов метастатического поражения, при этом у 62% было висцеральное поражение. Как показано в табл. 2, более 2/3 (69,0%) пациентов ранее получали терапию по поводу РМЖ. При этом 61,2% (n=79) пациентов провели адъювантную и 51,9% – неоадъювантную ХТ, подавляющее большинство пациентов (91,5%) перенесли хирургическое вмешательство, приблизительно 1/3 пациентов (36,4%) – лучевую терапию.

Безопасность

В табл. 3 представлен краткий обзор НЯ, в том числе серьезных НЯ, связанных с лечением, и НЯ специального интереса. Отмечены НЯ, которые привели либо к прекращению лечения, либо вызвали необходимость редукции дозы, временного прерывания лечения или назначения дополнительной терапии.

 

Таблица 3. Обзор НЯ, наблюдаемых в подгруппе пациентов (n=129) из Российской Федерации в рамках исследования CompLEEment-1. Выборка для оценки безопасности в основной фазе Table 3. Overview of AEs observed in a subgroup of patients (n=129) from the Russian Federation in the CompLEEment-1 study. Main phase safety population
Параметр	Все степени тяжести, абс. (%)	Степень тяжести ≥3, абс. (%)
Любое НЯ	117 (90,7)	84 (65,1)
связанные с лечением	110 (85,3)	75 (58,1)
Серьезные НЯ	20 (15,5)	19 (14,7)
связанные с лечением	6 (4,7)	6 (4,7)
Серьезные НЯ, которые привели к смертельному исходу*	6 (4,7)	6 (4,7)
НЯ, которые привели к прекращению лечения	25 (19,4)	16 (12,4)
связанные с лечением	20 (15,5)	13 (10,1)
НЯ, которые привели к изменению дозы или прерыванию лечения	88 (68,2)	70 (54,3)
связанные с лечением	75 (58,1)	66 (51,2)
НЯ, которые привели к назначению дополнительной терапии	69 (53,5)	28 (21,7)
связанные с лечением	46 (35,7)	23 (17,8)
НЯ, зарегистрированные у более 5% пациентов
Нейтропения	98 (76,0)	61 (47,3)
связанная с лечением	92 (71,3)	60 (46,5)
Лейкопения	37 (28,7)	12 (9,3)
связанная с лечением	35 (27,1)	12 (9,3)
Повышение уровня АСТ	28 (21,7)	11 (8,5)
связанное с лечением	23 (17,8)	9 (7,0)
Повышение уровня АЛТ	27 (20,9)	11 (8,5)
связанное с лечением	22 (17,1)	10 (7,8)
Астения	24 (18,6)	1 (0,8)
связанная с лечением	15 (11,6)	0
Тошнота	18 (14,0)	0
связанная с лечением	14 (10,9)	0
Анемия	16 (12,4)	5 (3,9)
связанная с лечением	16 (12,4)	4 (3,1)
Алопеция	14 (10,9)	0
связанная с лечением	12 (9,3)	0
Тромбоцитопения	12 (9,3)	3 (2,3)
связанная с лечением	9 (7,0)	2 (1,6)
Повышение активности щелочной фосфатазы в крови**	10 (7,8)	3 (2,3)
Кашель	8 (6,2)	0
Диарея	8 (6,2)	1 (0,8)
Периферический отек	8 (6,2)	0
*По мнению исследователей, у 2 из 6 пациентов смертельный исход мог быть вызван исследуемым лечением. Один пациент, страдавший депрессией, совершил самоубийство. У другого пациента наблюдалось общее ухудшение физического состояния, которое привело к смертельному исходу. **Не считается связанным с лечением.

 

В общей сложности у 117 (90,7%) пациентов зарегистрированы НЯ, при этом НЯ≥3-й степени тяжести (G≥3) отмечены у 84 (65,1%) пациентов. Серьезные НЯ, связанные с лечением (G≥3), наблюдались у 6 пациентов (4,7%). Как показано в табл. 3, наиболее частыми НЯ были нейтропения, лейкопения, повышение активности печеночных ферментов АЛТ и АСТ, астения и тошнота. Повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) – наиболее частое НЯ со стороны печени и желчевыводящих путей. У 98 пациентов наблюдалась нейтропения (76,0%), при этом частота G≥3 у 47,3%, которая у 71,3% пациентов связана с проводимым лечением. У небольшого количества пациентов (3,9%, n=5) наблюдалось удлинение интервала Q–TcF, при этом у 3 пациентов данное НЯ расценено как G3. Важно отметить, что удлинение интервала Q–TcF во всех случаях было бессимптомным.

Редукция дозы или прерывание терапии потребовалось 58,1% пациентов, при этом у 15,5% терапия прекращена из-за развития НЯ (чаще всего гепатотоксичности). Следует отметить, что средняя относительная интенсивность дозы составила >90%.

В ходе исследования в подгруппе пациентов из России зарегистрировано 6 смертельных исходов. Центральный исследовательский комитет не исключал, что у 2 из 6 пациентов смертельный исход могло вызвать исследуемое лечение.

Эффективность

По результатам всей ITT популяции (n=3246), изученной в рамках исследования CompLEEment-1, медиана времени наблюдения составила 25,4 мес, медиана времени приема рибоциклиба – 17,5 мес, мВДП – 27,1 мес, ЧОО – 43,6% (95% ДИ 41,5–45,8), ЧКЗ – 69,1% (95% ДИ 67,1–71,1) для пациентов с измеримыми проявлениями болезни и 70,7% (95% ДИ 69,1–72,2) для всех пациентов.

В подгруппе пациентов из России медиана продолжительности терапии составила 18,5 мес, а мВДП – 22,1 мес (95% ДИ 20,8 – не достигнута), что отражено на рис. 2.

 

Рис. 2. мВДП в подгруппе пациентов из Российской Федерации, n=129.

Fig. 2. Progression-free survival in a subgroup of patients from the Russian Federation, n=129.

 

У большинства пациентов (n=104, 80,6%) на момент включения в исследование имелись измеримые метастатические очаги заболевания, у 19,4% (n=25) – неизмеримые. ЧОО составила 37,2 и 46,2% для всех пациентов и для подгруппы с измеримыми очагами соответственно (табл. 4). При этом ЧКЗ составила 77,5% для всех пациентов и 76,0% для пациентов с измеримыми проявлениями заболевания.

 

Таблица 4. ЧОО в подгруппе пациентов из Российской Федерации, включенных в исследование CompLEEment-1 Table 4. The frequency of objective response in a subgroup of patients from the Russian Federation included in the CompLEEment-1 study
Параметр	Все пациенты (n=129),абс. (%)	Пациенты с измеримыми проявлениями заболевания (n=104), абс. (%)
ПО	3 (2,3)	3 (2,9)
ЧО	45 (34,9)	45 (43,3)
Неполный ответ/без прогрессирования	23 (17,8)	–
Стабилизация	46 (35,7)	46 (44,2)
Прогрессирование заболевания	5 (3,9)	4 (3,8)
Неизвестно	7 (5,4)	6 (5,8)
ЧОО (ПО + ЧО)	48 (37,2)1	48 (46,2)3
ЧКЗ	100 (77,5)2	79 (76,0)4
Примечание. ПО – полный ответ, ЧО – частичный ответ. 95% ДИ 1(28,9–46,2),2(69,3–84,4),3(36,3–56,2),4(66,6–83,8).

 

Обсуждение

В настоящее время CompLEEment-1 является одним из наиболее крупных исследований реальной клинической практики, проводившихся среди пациентов с РМЖ, а также наиболее масштабным по оценке безопасности и эффективности терапии ингибиторами CDK4/6. Подобные исследования позволяют изменить подходы к лечению рРМЖ благодаря данным, полученным на расширенной популяции пациентов, многие из которых, как правило, не включаются в рандомизированные клинические исследования и которые наиболее приближены к реальной клинической практике.

Анализ популяции пациентов из Российской Федерации продемонстрировал безопасность, переносимость и эффективность терапии рибоциклибом в комбинации с летрозолом в качестве первой линии эндокринотерапии HR+/HER2- рРМЖ, а также подтвердил результаты, полученные в общей популяции пациентов в рамках исследования CompLEEment-1.

Характеристика пациентов в нашем анализе абсолютно репрезентативна в отношении общей популяции, несмотря на то, что в подгруппе пациентов из России меньше пациентов в возрасте ≥65 лет (18,6% по сравнению с 33,1%) или женщин в постменопаузе (69,8% по сравнению с 76,6%).

Популяции пациентов в исследованиях CompLEEment-1 и MONALEESA-2 и 7 схожи, за исключением большей доли пациентов с большим распространением болезни (≥3 очагов) в подгруппе пациентов из России: 52,7% по сравнению с 34,1% в MONALEESA-2 и 35,3% в MONALEESA-7. CompLEEment-1 предполагал включение мужчин в число пациентов, что не предусмотрено ни в одном из исследований MONALEESA. Пациенты, принимавшие участие в исследовании MONALEESA-2, немного старше, чем пациенты в исследовании CompLEEment-1: медиана возраста 62 года по сравнению с 58 годами, а в возрасте ≥65 лет были 38,7% по сравнению с 18,6% пациентов.

Результаты оценки безопасности соответствуют полученным в цикле MONALEESA, несмотря на то, что критерии включения в исследование CompLEEment-1 значимо шире, чем в регистрационных исследованиях: разрешалось включение пациентов с соматическим статусом ECOG 2, с метастазами в ЦНС [28, 31]. Напомним, что у 98,5% пациентов в исследовании MONALEESA-2 отмечено развитие любых НЯ, а в исследовании MONALEESA-7 – у 98,2%. В российской популяции исследования CompLEEment-1 частота развития НЯ составила 90,7%. Частота развития НЯ 3-й и более степени тяжести отмечена в 70,7% в MONALEESA-2, 76,7% в MONALEESA-7 и 65,1% случаев в нашем анализе. Важно отметить, что новых сигналов по безопасности не получено.

Как говорилось выше, среди НЯ особого интереса выделяли нейтропению, гепатобилиарную токсичность и удлинение интервала Q–TcF. В нашем исследовании при применении рибоциклиба также развивалось повышение активности печеночных ферментов, которое разрешалось при редукции дозы препарата, что согласуется с данными исследований MONALEESA [38–40]. Аналогичным образом частота развития нейтропении, наблюдаемая в подгруппе пациентов из России, а также в ITT популяции исследования CompLEEment-1 и в исследованиях MONALEESA абсолютно сопоставима, а сама нейтропения – вполне управляема. Удлинение интервала Q–TcF наблюдалось менее чем у 5% всех пациентов в исследовании CompLEEment-1, при этом во всех случаях оно протекало бессимптомно и имело тенденцию к самостоятельной нормализации с течением времени без назначения дополнительной терапии. Важно отметить, что для своевременного выявления НЯ следует проводить плановый мониторинг в соответствии с рекомендациями, приведенными в инструкции по применению рибоциклиба [34, 35].

В целом можно сказать, что эффективность терапии у пациентов из России аналогична таковой в общей когорте исследования CompLEEment-1, хотя ЧКЗ у пациентов с измеримыми очагами в подгруппе пациентов из России выше (76,0% по сравнению с 69,1%).

Как уже отмечалось, в исследованиях MONALEESA-2 и 7 популяции пациентов схожи с CompLEEment-1. У пациентов с измеримыми метастатическими очагами в ITT популяции CompLEEment-1 ЧОО составила 43,6%, ЧКЗ – 69,1%, в российской популяции – 46,2 и 76,0% соответственно. Эти цифры сопоставимы с показателями в исследованиях MONALEESA-2 (40,7 и 79,6% соответственно) и MONALEESA-7 (50,9 и 79,9%), что позволяет предположить схожую эффективность терапии как в регистрационных исследованиях, так и в исследовании реальной клинической практики CompLEEment-1, в том числе в российской популяции [28, 31].

Исследование CompLEEment-1 имеет ряд преимуществ: включало большое число пациентов из разных стран и популяций, имело широкие критерии включения, которые обеспечили участие как женщин в разном менструальном статусе, так и мужчин, предусматривали возможность проведения ХТ в качестве первой линии лечения по поводу рРМЖ и включение пациентов с более низким функциональным статусом (ECOG 1–2), что позволило изучить эффективность и безопасность терапии среди разнообразных когорт пациентов, приближенных к реальной клинической практике.

К ограничениям нашего анализа следует отнести то, что число пациентов из Российской Федерации не столь велико (n=129) по сравнению с общей когортой CompLEEment-1. Кроме того, в настоящий момент не представляется возможной оценка влияния рибоциклиба на качество жизни пациентов из России, как и влияние коморбидности, перекрестного взаимодействия применяемых препаратов и их влияния на клинический исход и частоту развития НЯ.

Заключение

Результаты, полученные в рамках анализа субпопуляции пациентов из Российской Федерации, участвовавших в международном исследовании ШЬ фазы CompLEEment-1, дополнительно подтверждают безопасность, контролируемую переносимость и эффективность рибоциклиба в расширенной популяции пациентов, наиболее приближенной к реальной клинической практике.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы принимали участие в интерпретации данных, написании или рецензировании и редактировании статьи, а также утвердили окончательный вариант для публикации. Сбор и анализ данных выполнены представителями спонсора исследования.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of then- authorship according to the international ICMJE criteria. All authors participated in the data interpretation, writing, reviewing, and editing of the article and approved the final version for pubheation. Data collection and analysis were performed by representatives of the study sponsor.

Соответствие принципам этики. Все процедуры, выполненные в исследованиях с участием людей, соответствовали этическим стандартам отдельных институциональных исследовательских комитетов, исследование одобрено на заседании этического комитета Минздрава РФ (протокол №172 от 27.03.2017), соответствует Хельсинкской декларации 1964 г. и более поздним поправкам к ней.

Ethics approval. Compliance with the ethics principles. Ah procedures performed in human studies complied with the ethical standards of respective institutional research committees and the 1964 Helsinki Declaration with amendments; also, the study was approved at a meeting of the Ethics Committee of the Ministry of Health of the Russian Federation (Minutes No. 172 dated 27.03.2017).

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and ah of accompanying images within the manuscript.

Благодарности. Мы выражаем благодарность участникам исследования, их семьям и персоналу исследовательских центров. Исследование финансировала фармацевтическая компания Novartis.

Acknowledgments. We thank the study participants, their families, and the staff of the research centers. The study was funded by the pharmaceutical company Novartis.

About the authors

Liudmila G. Zhukova

Департамента здравоохранения г. Москвы
Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Author for correspondence.
Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4848-6938

D. Sci. (Med.), Corr. Memb. RAS

Russian Federation, Moscow

Larisa V. Bolotina

Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4879-2687

D. Sci. (Med.), Department Head

Russian Federation, Moscow

Victoria V. Dvornichenko

Regional Oncologic Dispensary

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1777-5449

D. Sci. (Med.), Prof.

 

Russian Federation, Irkutsk

Natalia V. Fadeeva

Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3923-929X

Cand. Sci. (Med.), Department Head

Russian Federation, Chelyabinsk

Inna P. Ganshina

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0105-9376

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Katerina S. Grechukhina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: dr.grechukhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0616-5477

Cand. Sci. (Med.), oncologist

 

Russian Federation, Moscow

Alfiya I. Hasanova

Sigal Republican Clinical Oncological Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4880-4353

Cand. Sci. (Med.), oncologist

Russian Federation, Kazan

Nikolay V. Kislov

Regional Clinical Oncology Hospital

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0077-4909

Cand. Sci. (Med.), oncologist

Russian Federation, Yaroslavl

Igor Yu. Kudryavtsev

Kaluga Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3811-3612

D. Sci. (Med.), oncologist

Russian Federation, Kaluga

Alexey G. Manikhas

Granov Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies; City Clinical Oncological Dispensary

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9616-6635

D. Sci. (Med.), Department Head

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Natalia E. Musaeva

Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1999-0847

Department Head

Russian Federation, Krasnoyarsk

Alexandra A. Nizhegorodtseva

Samara Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com

oncologist

Russian Federation, Samara

Olga E. Sadikova

Moscow Regional Oncological Dispensary

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Moscow

Dina D. Sakaeva

Bashkir State Medical University

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4341-6017

D. Sci. (Med.), Bashkir State Medical University

Russian Federation, Ufa

Anton V. Snegovoy

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0170-5681

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Daniil L. Stroyakovskiy

Moscow City Oncological Hospital No. 62

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1973-1092

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Krasnogorsk Urban District, Istra settlement

Sergei A. Tjulandin

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9807-2229

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Ekaterina A. Trishkina

Leningrad Regional Oncological Dispensary

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Liubov Iu. Vladimirova

National Medical Research Center of Oncology

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4822-5044

D. Sci. (Med.), Prof., Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Russian Federation, Rostov-on-Don

Nikita M. Volkov

Napalkov Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialised Types of Medical Care (oncological)

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6232-257X

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Yulia V. Kostalanova

Samara Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: zhukova.lyudmila008@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7395-0136

Cand. Sci. (Med.), Samara Regional Clinical Oncologic Dispensary

Russian Federation, Samara

References

Supplementary files