Hereditary forms of breast malignant neoplasms: prognosis, screening and prevention. A review

Full Text

В течение последних лет за счет актуализации проблемы раннего выявления онкопатологии среди здорового населения растет потребность в генетическом консультировании на носительство герминальных мутаций (ГМ). Особое положение занимают наследственные формы рака молочной железы (РМЖ), часто ассоциированные с ГМ в генах HRD, отвечающих за гомологичную репарацию ДНК. Выявление ГМ в генах HRD помогает не только оценить прогностическую эффективность противоопухолевой терапии, но и определить группу риска среди родственников пациента. Отмечено, что у носителей ГМ наблюдается высокий риск развития злокачественных новообразований – ЗНО [1], который проявляется в виде наследственного ракового синдрома. У носителей ГМ отмечается повышенный риск развития агрессивных типов РМЖ, характеризующихся ранним возрастом манифестации, быстрым ростом и высокой частотой запущенности по сравнению с ЗНО в общей популяции. Многие ЗНО, ассоциированные с мутациями в генах HRD, имеют чувствительность к терапии PARP [поли(АДФ-рибоза)-полимеразы] ингибиторами [1–4].

Отягощенный семейный анамнез среди родственников I и II поколения может являться причиной молекулярно-генетического тестирования здоровых индивидов. В настоящее время большое количество ГМ идентифицированы и продолжают выявляться у жителей различных стран и регионов проживания, что позволяет выделять группы риска с учетом популяционных особенностей. Особый интерес представляют наиболее изученные гены BRCA½, TP53, PTEN, CHEK2, CDH1, STK11, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, ATM, RAD51C, RAD51D, BRIP1 и др. [1–4].

Широкое внедрение молекулярно-генетических методов исследований позволяет не только сформировать профиль генетических нарушений среди определенных этнических групп и территорий проживания населения, но и определить прогностические маркеры предрасположенности к онкологическим болезням. Поиск в здоровой популяции пенетрантных ГМ позволяет оценить риски манифестации особых форм ЗНО, что может способствовать формированию персонифицированных скрининговых мероприятий или проведению первичных профилактических мероприятий для управления названными рисками [5]. Однако после своевременного радикального лечения у носителей ГМ необходимым остается дальнейшее соблюдение рекомендаций по раннему выявлению 2-го и следующих ЗНО.

За последние 20 лет у больных РМЖ наблюдается неуклонный рост общей выживаемости (ОВ). В настоящее время предполагается, что более 90% женщин с ранним РМЖ будут живы более 5 лет после постановки диагноза, что связано не только с совершенствованием практики лечения РМЖ, но и с изменением парадигмы скрининга [6]. Наблюдение этой группы пациентов должно реализовываться с минимизацией тяжелых последствий лечения и нездорового образа жизни, с нивелированием риска рецидива и риска развития множественной опухолевой патологии. Скрининг ГМ у здорового населения позволяет определять группы пациентов с потенциально высоким кумулятивным риском развития ЗНО. При определении группы риска пациенту можно предложить варианты персонифицированного скрининга и первичной профилактики ЗНО [2, 3].

Следует отметить, что в настоящее время патогенные ГМ не идентифицированы при многих семейных формах ЗНО, что может быть обусловлено эпигенетическими факторами и синергизмом нескольких мутаций, которые способствуют канцерогенезу [2, 3, 7]. Кроме того, у ½ больных с ГМ наблюдается обратная картина, когда при наличии явной генетической предрасположенности семейный анамнез не отягощен, что отражает разнородность причин, влияющих на манифестацию ЗНО [8]. Таким образом, риск развития онкологических заболеваний может быть высоким при отягощенном семейном анамнезе при отсутствии ГМ, при этом у некоторых пациентов с наличием патогенных ГМ в течение всей жизни отсутствует манифестация заболевания, что отражает индивидуальные особенности канцерогенеза. Среди семейных форм ЗНО, которые в основном обусловлены наличием патогенных ГМ, наиболее изучены РМЖ и рак яичников – РЯ [1–6].

В обзоре отражены вопросы риска манифестации ЗНО у носителей патогенных ГМ, возможности скрининга и первичной профилактики РМЖ.

Риск манифестации ЗНО

РМЖ – это гетерогенное заболевание с различными молекулярными подтипами и биологическими характеристиками, для лечения которого существуют различные терапевтические подходы, специфичные для каждого суррогатного подтипа. Поэтому приоритетной является индивидуализация лечения в зависимости от клинических данных и молекулярных характеристик опухоли [7–9].

Современный уровень развития генетических исследований позволяет выявлять ГМ не только у пациентов с опухолями, но и у здоровых людей с подозрением на носительство мутаций в генах. При определении риска развития ЗНО для различных органов необходимо учитывать семейный анамнез пациента и вероятные полигенные риски [10–13]. Отягощенный семейный анамнез больного с локализацией ЗНО в одном и том же органе часто указывает на возможное наличие ГМ [12–14]. Высокий риск заболевания РМЖ в раннем возрасте наблюдается среди женщин с мутацией генов BRCA1 и BRCA2, у которых кумулятивный риск в течение жизни достигает 45–80% [13–16]. Оценка риска манифестации ЗНО в различных возрастных группах носителей патогенных ГМ генов BRCA½ позволяет оптимизировать начало скрининговых и профилактических мероприятий [17–19].

ГМ, повышающие риск развития РМЖ или РЯ по меньшей мере в 4 раза, классифицируются как мутации высокого риска. Мутации, повышающие риск развития ЗНО в 2–3 раза, относятся к группе генов умеренного риска (табл. 1).

 

Таблица 1. Кумулятивный риск развития рака у здорового населения с ГМ умеренного и высокого риска [1, 10, 11, 17–19] Table 1. Cumulative cancer risk in healthy individuals with moderate to high-risk germline mutations [1, 10, 11, 17–19]
Ген	РМЖ,%	РЯ,%	Рак поджелудочной железы,%	Рак толстой кишки,%	Другие виды рака,%
ATM	25–30	≤5	<5	н/о	30 (рак предстательной железы)
BARD1	~20	н/о	н/о	н/о	н/о
BRCA1	>60	40–60	<5	н/о	–
BRCA2	>60	15–30	<5	н/о	33 (рак предстательной железы)
BRIP1	н/о	5–10	н/о	н/о	н/о
CDH1	40 (лобулярный РМЖ)	н/о	н/о	н/о	35–45 (диффузный рак желудка)
CHEK2	25–30	н/о	н/о	15	–
PALB2	40–60	3–5	2–3	н/о	н/о
PTEN	40	н/о	н/о	10	20 (рак щитовидной железы), 20 (рак эндометрия)
RAD51C	20	10	н/о	н/о	н/о
RAD51D	10	10	н/о	н/о	н/о
STK11	40	н/о	10–30	30	30 (рак желудка), 10–20 (стромальная опухоль полового канатика)
TP53	40	н/о	Вероятно	Вероятно	Саркома, лейкемия, карцинома коры надпочечников, головной мозг
Примечание. н/о – не отмечено.

 

Анализ большого клинического материала говорит, что наследственные синдромы составляют около 10% случаев РМЖ, среди которых есть пациенты как с известными пенетрантными ГМ, так и с мутациями с неопределенным клиническим значением [20]. Результаты молекулярно-генетических исследований показывают, что около 6% пациентов с РМЖ имеют ГМ, из них ~ 3% ГМ в BRCA1, BRCA2 и других генах, приводящие к высокому риску (например, PALB2), а в ½ случаев (≈3%) мутации обнаруживаются в генах, отвечающих за умеренный риск развития ЗНО – АТМ, CHEK2 и др. [20, 21]. Среди патогенных мутаций, способствующих развитию РМЖ, предположительно оставшиеся 4% ГМ еще не идентифицированы. Онкологам и генетикам предстоит большой объем работы по поиску неидентифицированных ГМ, предрасполагающих к развитию ЗНО. У больных РЯ высокой степени злокачественности ГМ выявляются в ≈15% случаев [22].

Скрининг

При наличии информации о высоком риске развития ЗНО и его вероятном возрасте манифестации появляется возможность разработать персонифицированные скрининговые мероприятия для носителя ГМ. Для планирования оптимальной программы скрининга необходимо понимание наиболее уязвимых для данной генетической патологии органов-мишеней, а также средний возраст манифестации заболевания в случае наличия генетического риска [23, 24]. При формировании групп риска необходимо отметить, что анализ семейного анамнеза имеет важное значение для дифференциального диагноза и объемов диагностических мероприятий [25].

Потребность в обследовании на наличие ГМ имеет тенденцию к росту, так как этот фактор риска позволяет наиболее оптимально подобрать диагностическую тактику и спланировать эффективные профилактические мероприятия. Среди носителей ГМ выделение группы высокого риска развития РМЖ позволит с большей эффективностью выявлять ЗНО, а с целью уменьшения финансовой «токсичности» мероприятий необходимо подбирать оптимальное время начала скрининга. В соответствии с рекомендациями ESMO (European Society for Medical Oncology) при наличии у здорового носителя ГМ в генах BRCA1, BRCA2 или PALB2 скрининговые мероприятия необходимо начинать за 5 лет до возраста манифестации рака у самого младшего члена семьи, но не позднее 30 лет [26]. По мнению ряда авторов, возраст от 25 до 30 лет является наиболее оптимальным для старта программ ранней диагностики в органах-мишенях среди носителей мутаций в генах BRCA½ [1, 27, 28].

При этом нужно учитывать, что в рамках скрининговых мероприятий недостаточно проводить только врачебный осмотр и клиническое обследование МЖ [26]. Весьма важным является тот факт, что у носителей ГМ риск развития РМЖ остается высоким в молодом возрасте, когда наблюдается более высокая плотность грудных желез, что препятствует выявлению РМЖ при выполнении скрининговой маммографии – ММГ [29]. В свою очередь, использование для ранней диагностики магнитно-резонансной томографии (МРТ) в молодом возрасте и у больных с высокой плотностью МЖ демонстрирует лучшие результаты по сравнению с цифровой ММГ или ультразвуковым исследованием – УЗИ [30–34]. Определенную положительную роль играет интенсификация обследования за счет сокращения межскрининговых раундов, что особенно важно при риске возникновения агрессивных вариантов РМЖ [35–38]. Особенностями проведения скрининга РМЖ у носителей патогенных ГМ генов BRCA½ является использование «укороченного» межскринингового интервала (6–12 мес) и чередование методов инструментальной диагностики – ММГ, УЗИ, МРТ МЖ [39–45].

Необходимо отметить и возможные недостатки скрининговых программ, а именно: повышение тревожности обследуемых, ложноположительные результаты скрининга, а также увеличение финансового бремени [14–16, 46]. В России основными методами обследования здоровых лиц остаются ММГ и УЗИ МЖ, тогда как МРТ является методом приоритетной диагностики в узкой популяции женщин [31, 34]. Более того, проведение МРТ становится менее актуальным с повышением возраста пациентки, когда уменьшение плотности МЖ делает маммографический скрининг вполне оптимальным вариантом выбора диагностики статуса МЖ [34, 39, 43]. В зависимости от вида патогенной мутации программы ранней диагностики могут значимо разниться, что нашло отражение в рекомендациях ведущих онкологических сообществ; табл. 2 [42–44]. Современным трендом стала попытка привлечения методик обработки полученной информации с помощью искусственного интеллекта, что позволяет увеличить производительность скрининга РМЖ и, в ряде случаев, снизить частоту ложноположительных заключений и последующих инвазивных процедур [47].

 

Таблица 2. Рекомендации по скринингу и ранней диагностике злокачественных опухолей, включая РМЖ, при мутациях в различных генах. Рекомендации ESMO, NCCN [27, 28, 39–45] Table 2. Recommendations for screening and early diagnosis of malignancies, including breast cancer, in individuals with mutations in various genes. ESMO, NCCN Guidelines [27, 28, 39–45]
Вид мутации	Скрининговые мероприятия
BRCA½	для женщин с BRCAm+ с 18 лет – самообследование МЖ с 25 лет – клинический осмотр МЖ каждые 6 мес с 25 до 75 лет – МРТ с контрастом 1 раз в год с 30 до 75 лет – ММГ с томосинтезом 1 раз в год
	для мужчин c BRCAm+ с 35 лет – самообследование МЖ с 35 лет – клинический осмотр МЖ с 50 лет – ежегодная ММГ у мужчин с гинекомастией ежегодная ММГ при наличии 1 родственника-мужчины с РМЖ на 10 лет раньше возраста манифестации у родственника
Синдром Ли–Фраумени /TP53	клиническое обследование МЖ каждые 6–12 мес с 20–25 лет ежегодная МРТ/ММГ в возрасте 20–75 лет колоноскопия каждые 5 лет с 25 лет ежегодное дерматологическое и неврологическое обследование ежегодная МРТ всего тела
Синдром Коудена /PTEN	клиническое обследование МЖ каждые 6–12 мес с 20–25 лет МРТ и/или ММГ 1 раз в год в возрасте 30–75 лет ежегодное УЗИ эндометрия ± биопсия в возрасте 30–35 лет
ATM	ежегодная МРТ МЖ (нет данных о возрасте начала)
Синдром Линча / MLH1,  MSH2, MSH6, EPSAM, PMS2	колоноскопия с 20–25 лет 1 раз в год ежегодное неврологическое обследование для скрининга опухолей центральной нервной системы ежегодное УЗИ эндометрия ± биопсия в возрасте от 30 до 35 лет
RAD51	плановое клиническое обследование МЖ
BRIP1	плановое клиническое обследование МЖ
PALB2	клиническое обследование МЖ каждые 6–12 мес с 20–25 лет МРТ 1 раз в год с 20–29 лет МРТ и/или ММГ 1 раз в год в возрасте 30–75 лет
CHEK2	клиническое обследование МЖ каждые 6–12 мес с 20–25 лет МРТ 1 раз в год с 20–29 лет МРТ и/или ММГ 1 раз в год в возрасте 30–75 лет
Синдром Пейтца–Егерса /STK11	клиническое обследование МЖ каждые 6–12 мес с 20–25 лет МРТ 1 раз в год с 20–29 лет МРТ и/или ММГ 1 раз в год в возрасте 30–75 лет фиброгастродуоденоскопия и колоноскопия каждые 2–3 года в позднем подростковом возрасте скрининг рака поджелудочной железы с помощью МРТ с 30 лет ежегодное обследование органов малого таза с 25 лет регулярное ежегодное наблюдение у гинеколога консультирование по снижению риска рака легких
CDH1	клиническое обследование МЖ каждые 6–12 мес с 20–25 лет МРТ 1 раз в год с 20–29 лет МРТ и/или ММГ 1 раз в год в возрасте 30–75 лет

 

Первичная профилактика ЗНО

Меры первичной профилактики развития ЗНО у носителей патогенных ГМ, направленные на снижение риска развития рака, включают изменение образа жизни, хирургические вмешательства по удалению органов-мишеней, а также эндокринопрофилактику. Профилактические билатеральные мастэктомии показали высокую клиническую значимость у носителей патогенных ГМ в генах BRCA½ за счет снижения риска развития РМЖ на 95–100% [27, 28, 48–50]. Анализ опубликованных работ указывает, что для персонализации профилактических программ необходимо выделять группы пациентов с потенциально высоким риском развития рака, при этом мероприятия по первичной профилактике в этих группах могут различаться в зависимости от наблюдаемого наследственного синдрома (табл. 3).

 

Таблица 3. Рекомендации по профилактике РМЖ и других злокачественных опухолей при наличии мутаций в различных генах.Рекомендации ESMO, NCCN [27, 28, 45] Table 3. Recommendations for the prevention of breast cancer and other malignancies in individuals with mutations in various genes. ESMO, NCCN Guidelines [27, 28, 45]
Вид мутации	Меры профилактики / снижения риска
BRCA½	обсудить выполнение профилактической билатеральной мастэктомии обсудить выполнение профилактической билатеральной тубовариэктомии (в 35–40 лет для BRCA1m+ и в 40–45 лет для BRCA2m+)
Синдром Ли–Фраумени / TP53	избегать ионизирующего излучения рассмотреть вопросы предимплантационной генетической диагностики эмбриона до беременности рассмотреть возможность профилактической мастэктомии
Синдром Коудена / PTEN	рассмотреть возможность профилактической мастэктомии рассмотреть возможность профилактической гистерэктомии рассмотреть вопросы предимплантационной генетической диагностики эмбриона до беременности
ATM	здоровый образ жизни
Синдром Линча / MLH1, MSH2, MSH6, EPSAM, PMS2	рассмотреть возможность профилактической гистерэктомии и сальпингоовариэктомии после завершения родов
RAD51	решить вопрос о сальпингоовариэктомии после 45 лет
BRIP1	решить вопрос о сальпингоовариэктомии после 45 лет
PALB2	рассмотреть возможность профилактической мастэктомии
CHEK2	здоровый образ жизни
Синдром Пейтца–Егерса / STK11	рассмотреть возможность профилактической мастэктомии
CDH1	рассмотреть возможность профилактической мастэктомии

 

Высокий риск возникновения рака контрлатеральной МЖ при уже реализовавшемся раке одной МЖ делает оправданным выполнение двусторонних операций при носительстве мутаций генов BRCA½ и PALB2 [6, 51–55]. При этом, по мнению большинства онкологов c консервативными взглядами, при отсутствии ЗНО в условиях неоднозначных рисков реализации онкопатологии применение профилактических хирургических вмешательств остается сомнительным [56–60]. При консервативных взглядах на первичную профилактику канцерофобия остается основной причиной профилактических хирургических вмешательств, которая может способствовать ошибочной оценке рисков [55]. По данным некоторых публикаций, на преимущество консервативных подходов указывают неоднозначные данные о снижении показателей смертности и рост осложнений от первичных хирургических профилактических вмешательств [61].

В странах Западной Европы пациентам с впервые выявленным РМЖ с мутациями в генах BRCA½ рекомендуется профилактическое удаление и контрлатеральной МЖ [62]. В национальных руководствах и клинических рекомендациях медицинских сообществ наблюдается экспоненциальный рост рекомендаций по первичной и вторичной профилактике ЗНО у носителей пенетрантных ГМ [25, 26]. При планировании профилактических операций у носителей мутаций генов BRCA½ следует учитывать не только высокий кумулятивный риск развития рака контрлатеральной МЖ (повышен в 3–4 раза), но и возраст манифестации первого заболевания [63–66]. При сочетании высокого риска и молодого возраста развития первого рака проведение профилактических хирургических вмешательств имеет максимальную клиническую пользу и является оправданным [48, 51, 67]. Выполнение контрлатеральной профилактической мастэктомии у носителей ГМ BRCA½ приводит к уменьшению риска смерти от второго рака на 48–63% [67–70].

Другим изучаемым направлением в снижении риска развития второго рака у пациентов с уже реализовавшимся заболеванием является профилактическая контрлатеральная лучевая терапия, представленная в ряде исследований [71, 72]. Однако подобный подход вызывает сомнение не только в его эффективности, но и в безопасности, поскольку дефицит гомологичной рекомбинации может повышать риск развития радиоиндуцированных опухолей у пациентов с носительством BRCA½-мутаций [71, 72].

Профилактическая сальпингоовариэктомия, применяемая для снижения риска развития ЗНО женской репродуктивной системы, имеет патогенетическое обоснование при наличии ГМ. Однако ее профилактическая роль в снижении риска развития РМЖ продемонстрирована только при носительстве BRCA2-мутации [73]. Для предотвращения развития люминальных вариантов заболевания имеет значение и эндокринопрофилактика тамоксифеном или ингибиторами ароматазы в группах высокого риска развития РМЖ [55, 74].

Профилактика рецидива или отдаленных метастазов после радикального лечения BRCA-ассоциированного РМЖ

Профилактика BRCA-ассоциированных опухолей касается и случаев адъювантного лечения раннего РМЖ у пациенток с BRCA-мутациями.

Олапариб – представитель PARP-ингибиторов, класса препаратов, нарушающих процесс восстановления одноцепочечных разрывов ДНК, что фатально для клеток, имеющих дефицит системы репарации двухцепочечных разрывов, как, например, при мутациях в генах BRCA [75].

Олапариб доказал свою эффективность в лечении распространенных форм BRCA-ассоциированных РМЖ и РЯ:

• в работе J. Ledermann и соавт. [76] олапариб в поддерживающей терапии после лечения стандартным платиновым дуплетом у пациентов с платиночувствительным рецидивом BRCA-мутированного РЯ значительно увеличивает выживаемость без прогрессирования по сравнению с плацебо – 11,2 мес [95% доверительный интервал – ДИ 8,3 – не исчисляемо] против 4,3 мес [3, 0–5, 4]; отношение рисков – ОР 0,18 [0, 10–0, 31]; p<0,0001. Надо заметить, что это же верно и для пациентов с диким типом BRCA, однако с меньшей разницей: 7,4 мес [5, 5–10, 3] против 5,5 мес [3, 7–5, 6]; ОР 0,54 [0, 34–0, 85]; p=0,0075;
• в исследовании OlympiAD отмечено улучшение выживаемости без прогрессирования для пациенток с распространенным HER2-отрицательным BRCA-ассоциированным РМЖ с прогрессией не больше чем на двух линиях химиотерапии в сравнении с химиотерапией на выбор исследователя: 7,0 мес против 4,2 мес; ОР 0,58, 95% ДИ 0,43–0,80; p<0,001 [77, 78].

Данные, полученные в двойном слепом рандомизированном исследовании III фазы OlympiA, указывают на преимущество назначения олапариба и в качестве адъювантной терапии у пациенток после радикального лечения раннего РМЖ [79, 80]. В исследование OlympiA включали пациентов высокого риска рецидива с BRCA½-ассоциированным ранним РМЖ, получивших неоадъювантную химиотерапию и имевших неполный патоморфологический ответ (для трижды негативного РМЖ – ТНРМЖ) либо клинико-морфологическую стадию, соответствующую CPS-EG≥3 (для гормонопозитивного РМЖ – ГР+ РМЖ), а также пациентов, прооперированных на I этапе и имеющих размер опухоли ≥pT2 или ≥pN1 (ТНРМЖ) или поражение ≥4 лимфоузлов (для ГР+ рака).

 

Рис. 1. Дизайн исследования OlympiA [79, 80].

Fig. 1. OlympiA study design [79, 80].

Примечание. CPS+EG – система стадирования для оценки выживаемости у пациентов с РМЖ, получивших неоадъювантную терапию, включающая: CS – стадию до лечения, E – статус рецепторов эстрогена, G – степень полиморфизма ядер, PS – патоморфологическую стадию после неоадъювантной химиотерапии.

 

В соответствии с дизайном исследования (рис. 1) пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 на 2 группы [79, 80]:

1) получавшие в качестве дополнительного лечения терапию олапарибом 300 мг 2 раза в день – 1 год (основная группа);

2) получавшие плацебо (контрольная группа).

Всего в исследовании приняли участие 1836 пациентов.

Спустя 4 года процент пациентов, оставшихся в живых и не имевших признаков инвазивного заболевания, составил 82,7% в группе олапариба и 75,4% в группе плацебо (абсолютный выигрыш составил 7,3%, 95% ДИ 3,0–11,5), снижение риска инвазивного рецидива достигло 37% в пользу олапариба (рис. 2).

 

Рис. 2. Выживаемость без инвазивного рецидива в исследовании OlympiA [80].

Fig. 2. Survival without invasive recurrence in the OlympiA study [80].

 

Примечание. При втором промежуточном анализе ОВ приводится описательный анализ выживаемости без признаков инвазивного заболевания.

*Второй срез данных от 12 июля 2021 г. (при достижении 330 событий выживаемости без признаков инвазивного заболевания, 25% зрелости данных).

 

Аналогичный выигрыш в назначении олапариба при раннем РМЖ высокого риска рецидива показан и для выживаемости без отдаленных метастазов: 4-летние показатели составили 86,5 vs 79,1%, абсолютный выигрыш 7,4%, 95% ДИ 3,6–11,3, снижение риска отдаленных метастазов на 39% (рис. 3).

 

Рис. 3. Выживаемость без отдаленных метастазов в исследовании OlympiA [80].

Fig. 3. Survival without distant metastases in the OlympiA study [80].

Примечание. При втором промежуточном анализе ОВ приводился описательный анализ выживаемости без отдаленного метастазирования.

*Второй срез данных от 12 июля 2021 г. (при достижении 330 событий выживаемости без признаков инвазивного заболевания, 15% зрелости данных).

 

Несмотря на небольшой период наблюдения за пациентами, подтвержден и значимый выигрыш в ОВ для пациентов, получавших лечение олапарибом: 4-летняя ОВ – 89,8% vs 86,4%, снижение риска смерти на 32%, абсолютный выигрыш 3,4%, 95% ДИ -0,1–6,8 (рис. 4).

 

Рис. 4. ОВ в исследовании OlympiA [80].

Fig. 4. Overall survival in the OlympiA study [80].

Примечание. Данные предварительно заданного второго промежуточного анализа ОВ (при достижении ~ 330 событий выживаемости без признаков инвазивного заболевания). Дата прекращения сбора данных – июль 2021 г., зрелость данных 9%.

*Непропорциональные риски; представлен 98,5% ДИ ОР для ОВ, потому что для достижения статистической значимости в отношении этой конечной точки требуется p<0,015.

 

Еще одним интересным и важным результатом исследования OlympiA было выявленное преимущество олапариба перед плацебо в снижении частоты возникновения вторых опухолей (РЯ, брюшины и фаллопиевых труб и др.) – 1,2% vs 2,5%, а также в снижении частоты метастазирования в центральную нервную систему – 2,6% vs 4,2% соответственно [80].

Следует отметить, что выигрыш в назначении олапариба имели все подгруппы пациентов, а профиль безопасности был предсказуемым и управляемым. Частые нежелательные явления в исследовании представлены тошнотой, слабостью, анемией, рвотой. Анемия в 10 раз чаще встречалась в группе олапариба – 53 пациентам на исследуемой терапии потребовалась гемотрансфузия, в контрольной группе гемотрансфузия понадобилась 8 пациентам. Тем не менее частота серьезных нежелательный явлений значительно не отличалась в обеих группах: 8,7 – в группе олапариба и 8,4 – в группе плацебо [79].

Таким образом, адъювантная терапия олапарибом у пациентов с BRCA-ассоциированным ранним РМЖ высокого риска рецидива является не только патогенетически оправданной стратегией эскалации лечения, но и возможной опцией профилактики развития второго BRCA-ассоциированного рака.

Заключение

За последние несколько лет кардинально изменились подходы к ведению пациентов с ГМ. Персонализация скрининга среди здоровых носителей ГМ может способствовать выявлению заболевания на ранних стадиях, что сделает лечение более эффективным и экономически рентабельным [81]. Удаление органов-мишеней как основа первичной профилактики позволит предотвратить развитие злокачественного процесса и снизить смертность от него в популяции носителей ГМ [48, 73]. Проведение адъювантной лекарственной терапии, основанной на биологических характеристиках опухоли, снижает не только риск рецидива РМЖ, но и вероятность развития контрлатерального рака [82, 83]. Патогенетическая терапия олапарибом в группах высокого риска рецидива поможет существенно улучшить результаты лечения раннего BRCA -ассоциированного РМЖ, снизить риск рецидива и смерти, а также предотвратить развитие вторых злокачественных опухолей [80].

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: А.В. Султанбаев, И.В. Колядина – концепция статьи; А.В. Султанбаев – концепция и дизайн исследования; А.В. Султанбаев, И.В. Колядина – написание текста; А.В. Султанбаев – сбор и обработка материала; А.В. Султанбаев, А.Ф. Насретдинов, Н.И. Султанбаева – обзор литературы; А.Ф. Насретдинов – перевод на английский язык; А.В. Султанбаев, И.В. Колядина – анализ материала; А.В. Султанбаев, И.В. Колядина, Ш.И. Мусин, А.Ф. Насретдинов, Н.И. Султанбаева, К.В. Меньшиков, И.Р. Гилязова – редактирование; А.В. Султанбаев, И.В. Колядина – утверждение окончательного варианта статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution: A.V. Sultanbaev, I.V. Kolyadina – article concept; A.V. Sultanbaev – study concept and design; A.V. Sultanbaev, I.V. Kolyadina – text writing; A.V. Sultanbaev – data collection and processing; A.V. Sultanbaev, A.F. Nasretdinov, N.I. Sultanbaeva – literature review; A.F. Nasretdinov – translation into English; A.V. Sultanbaev, I.V. Kolyadina – data analysis; A.V. Sultanbaev, I.V. Kolyadina, Sh.I. Musin, A.F. Nasretdinov, N.I. Sultanbaeva, K.V. Menshikov, I.R. Gilyazova – editing; A.V. Sultanbaev, I.V. Kolyadina – final article approval.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Alexander V. Sultanbaev

Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University

Author for correspondence.
Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa; Ufa

Irina V. Kolyadina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: irinakolyadina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1124-6802

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Irina R. Gilyazova

Bashkir State Medical University

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9499-5632

Cand. Sci. (Biol.), Assistant professor

Russian Federation, Ufa

Ainur F. Nasretdinov

Republican Clinical Oncology Dispensary

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8340-7962

oncologist, Department Head

Russian Federation, Ufa

Shamil I. Musin

Republican Clinical Oncology Dispensary

Email: musin_shamil@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1185-977X

Cand. Sci. (Med.), Department Head

Russian Federation, Ufa

Nadezda I. Sultanbaeva

Republican Clinical Oncology Dispensary

Email: nd.sultan@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-5926-0446

oncologist

 

Russian Federation, Ufa

Konstantin V. Menshikov

Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University

Email: kmenshikov80@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-3734-2779

Cand. Sci. (Med.), oncologist

Russian Federation, Ufa; Ufa

References

Supplementary files