Experience of like-SJMB03 protocolin treatment of children with medulloblastomain the age group over 3 years:results of an intercenter pilot study

Full Text

Введение

Эволюция представлений об одном из наиболее известных протоколов лечения детей с медуллобластомой SJMB в возрастной группе старше 3 лет (в версиях от 1996 г. – SJMB96, от 2003 г. – SJMB03, от 2012 г. – SJMB12) детально представлена в предыдущем номере журнала [1–5].

С учетом результатов лечения детей с медуллобластомой по программам SJMB96 и SJMB03, а также других международных протоколов (COG ACNS0331, COG ACNS 0332, HIT 2000, HIT SIOP PNET 4, I-HIT-MED, PNET HR 5), установлены клинические факторы, морфологические и молекулярно-биологические особенности опухолевых клеток, определяющие прогноз заболевания. К группе факторов с благоприятным прогнозом относятся: тотальное или практически тотальное удаление первичного очага опухолевого поражения, отсутствие метастатического поражения, наличие десмопластического гистологического варианта опухоли c отсутствием амплификации гена N-MYC, WNT молекулярной группы опухоли с мутацией в 3 экзоне гена CTNNB1, моносомией 6 хромосомы при параллельном отсутствии мутации в гене ТР53 и увеличении количества копий гена ОТХ2. В свою очередь, неблагоприятными прогностическими факторами являются: субтотальное или частичное удаление первичного очага опухолевого поражения, наличие метастатического поражения, крупноклеточного-анапластического гистологического варианта опухоли; наличие в опухолевых клетках амплификации гена С-MYC, амплификации гена N-MYC, мутации в гене TP53. Прогностическая значимость наличия в опухолевых клетках Iso17q требует дополнительного изучения [6–17].

В контексте указанных выше исследований изучение редукции дозы краниоспинального облучения (КСО) для пациентов в группе высокого риска не проводилось. Суммарная очаговая доза (СОД) локального этапа определялась в соответствии с протоколом и типом фракционирования (54–59,4 Гр при конвенциональном фракционировании, 68 Гр – при режиме гиперфракционирования) [2–17].

В данной статье представлен опыт применения программы терапии like-SJMB03 в рамках межцентрового исследования при участии ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» и ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», целью которой являлось оценить потенциальную возможность редукции дозы КСО у пациентов в группе высокого риска и локального этапа лучевой терапии у пациентов в группах стандартного и высокого риска, выявить клинические, терапевтические, морфологические и молекулярно-биологические факторы, определяющие прогноз заболевания.

Материалы и методы

С 2008 по 2016 г. в данное исследование включены 48 пациентов в возрасте от 4 до 17 лет с впервые установленным диагнозом «медуллобластома». Гендерное соотношение мальчиков и девочек составило 1,4:1. В возрастной группе от 3 до 7 лет – 23 пациента, в группе 8 лет и старше – 25. Медиана возраста для всей выборки пациентов – 7 лет. В большинстве случаев (85%) локализация первичного опухолевого очага представлена поражением червя мозжечка с распространением в полость IV желудочка. Тотальное или практически тотальное удаление первичного опухолевого очага (R0-статус) достигнуто в 32 (66,7%) случаях. Наличие метастатического поражения перед началом адъювантного программного лечения установлено у 15 (31,2%) пациентов.

Морфологический диагноз первоначально установлен в соответствии с критериями классификации опухолей центральной нервной системы Всемирной организации здравоохранения 2007 г. [18]. Далее структура диагноза пересмотрена в соответствии с данными классификаций Всемирной организации здравоохранения от 2016 и 2021 г. с учетом молекулярно-биологических особенностей опухоли [19, 20].

Оценка гистологического варианта опухоли выполнена у всех пациентов. Проведение флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) с целью определения наличия или отсутствия в опухолевых клетках амплификации гена C-MYC выполнено на 42 (87,5%) опухолевых образцах, амплификации гена N-MYC – на 38 (79%), изохромосомы 17q – на 36 (75%) с применением следующих ДНК-зондов: 6q21/MYC(8q24), MYC(8q24)SE8, NMYC(2p24)/LAF(2q11), TP53(17p13)/MPO(17q22). Определение в опухолевых клетках мутации в 3 экзоне гена CTNNB1 выполнено у пациентов с WNT молекулярной группой опухоли, в 5–9 экзонах гена TP53 – при WNT и SHH молекулярных группах. Поиск данных мутаций проводился с помощью секвенирования по Сэнгеру. Тип молекулярной группы опухоли установлен с помощью применения методики Illumina Infinium Human Methylation 450/850K BeadChip в 36 (75%) случаях (табл. 1).

 

Таблица 1. Клинические группы пациентов в зависимости от пола, возраста, R- и М-статуса, морфологических и молекулярно-биологических характеристик опухолевых клеток Table 1. Clinical groups of patients depending on gender, age, R- and M-status, morphological and molecular biological characteristics of tumor cells
Характеристика	R0M0	R1M0	R0/1M+	Всего
Количество пациентов	25	8	15	48
Гендерное соотношение: мальчики девочки	14 11	6 2	8 7	28 20
Медиана возраста, лет	7 [4; 17]	6 [4; 17]	10 [4; 17]	7 [4; 7]
Возрастные группы: от 3 до 7 лет 8 лет и старше	13 12	5 3	5 10	23 25
Локализация первичного опухолевого очага: червь и IV желудочек полушария мозжечка	21 4	8 0	12 3	41 7
Метастатическое поражение: М1/М2 М3/М4	–	–	4 / 2 9 / 0	4 / 2 9 / 0
Радикальность оперативного удаления первичного опухолевого очага: R0/R1	25 / 0	0 / 8	7 / 8	32 / 16
Гистологический вариант опухоли: классический десмопластический / нодулярный крупноклеточный – анапластический	22 1 2	7 0 1	13 1 1	42 2 4
Молекулярная группа опухоли: WNT SHH группа 3 группа 4 нет данных	3 3 4 9 6	1 0 2 2 3	1 2 3 6 3	5 5 9 17 12
Амплификация гена C-MYC: есть / нет нет данных Амплификация гена N-MYC: есть / нет нет данных Изохромосома 17q: есть / нет нет данных	0 / 22 3   1 / 21 3   2 / 18 5	0 / 5 3   0 / 5 3   2 / 3 3	1 / 14 0   2 / 9 4   4 / 7 4	1 / 41 6   3 / 35 10   8 / 28 12

 

Распределение пациентов в группы стандартного и высокого риска соответствовало критериям протокола SJMB03 (группа стандартного риска: R0M0; группа высокого риска: R1M0, R0/1M+) [3].

В рамках программы терапии like-SJMB03 предусмотрено проведение 3 этапов лечения.

На I этапе – оперативное удаление первичного очага опухолевого поражения. Перед началом адъювантного программного лечения выполнялись мобилизация и сбор аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. При этом в результате процедуры афереза на курс терапии требовалось получить не менее 1×106/кг CD34+ клеток.

На II этапе проводилась лучевая терапия. C 2008 по 2013 г. применялся режим 2D, с 2013 по 2016 г. – режим IMRT (intensity – modulated radiotherapy). В соответствии с протоколом лечения в группе стандартного риска предусмотрено КСО в СОД 23,4 Гр с последующим облучением задней черепной ямки (ЗЧЯ)/зоны удаления первичного очага опухолевого поражения до 54 Гр, при разовой очаговой дозе (РОД) 1,8 Гр, в группе высокого риска – КСО в СОД 36 Гр с последующим облучением ЗЧЯ до 54 Гр, РОД 1,8 Гр, без дополнительного облучения зон метастатического поражения. С 2013 г. при локальной лучевой терапии в группе стандартного риска проводилось облучение не всей ЗЧЯ, а только зоны удаления первичного очага опухолевого поражения.

Начало III этапа – через 6 нед после лучевой терапии. Предусмотрено проведение 4 курсов химиотерапии [винкристин (1 мг/м², дни –4, +6), цисплатин (75 мг/м2, день –4), циклофосфамид (2 г/м2, дни –3, –2)], с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (день 0). Продолжительность курса составила 28 дней.

Статистический анализ проведен с использованием IBM SPSS Statistics-21. Непараметрические данные сравнивались по критерию χ2 Пирсона при построении таблиц сопряженности признаков. Общая выживаемость (ОВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ) больных оценивались с помощью метода Каплана–Мейера, значимость различий между кривыми выживаемости – по методу log-rank.

Результаты

В группу стандартного риска включены 25 пациентов с R0M0-статусом. Полное программное лечение завершено в 23 случаях, в 2 – проведено менее 4 курсов в связи с развитием острой почечной недостаточности.

При этом показатели 5- и 10-летней БСВ составили 84,0±7,3 и 67,2±9,6% при среднем значении для времени выживания 142,5±13,4 мес, показатели 5- и 10-летней ОВ – 92,0±5,4 и 76,4±9,9% при среднем значении для времени выживания 160,7±10,9 мес (рис. 1).

 

Рис. 1. Показатели БСВ и ОВ в группе стандартного риска.

Fig. 1. Event-free survival (EFS) and overall survival (OS) ratesin the standard risk group.

 

Значения клинических, морфологических и молекулярно-биологических факторов для показателей 5-летней БСВ и ОВ не установлены (табл. 2).

 

Таблица 2. Показатели 5-летней БСВ и ОВ у пациентов с медуллобластомой в группе стандартного риска в зависимости от клинических, морфологических и молекулярно-биологических прогностических факторов Table 2. 5-year EFS and OS rates in patients with medulloblastoma in the standard risk group depending on clinical, morphological and molecular biological prognostic factors
Прогностический фактор	n	5-летняя БСВ, %	р	5-летняя ОВ, %	р
Гендерное соотношение: мальчики девочки	14 11	85,7 ± 9,4 81,8 ± 11,6	0,676	100 81,8 ± 11,6	0,919
Возрастные группы: от 3 до 7 лет 8 лет и старше	13 12	100 66,7 ± 13,6	0,215	100 83,3 ± 10,8	0,545
Локализация первичного опухолевого очага: червь и IV желудочек полушария мозжечка	21 4	81,0 ± 8,6 100	0,739	90,5 ± 6,4 100	0,872
Гистологический вариант опухоли: классический десмопластический / нодулярный крупноклеточный-анапластический	22 1 2	81,8 ± 8,2 100 100	0,530	90,9 ± 6,1 100 100	0,667
Молекулярная группа опухоли: WNT SHH группа 3 группа 4 нет данных	3 3 4 9 6	66,7 ± 27,2 100 100 77,8 ± 13,9 83,3 ± 15,2	0,661	100 100 100 88,9 ± 10,5 83,3 ± 15,2	0,934

 

Структура событий представлена 6 рецидивами заболевания и 2 случаями возникновения вторых опухолей (в 1-м – остеосаркомы с поражением затылочной кости через 82 мес от момента выявления первой опухоли в возрасте 4 лет, во 2-м – глиобластомой в проекции моста и ножек мозжечка через 98 мес от момента выявления первой опухоли в возрасте 5 лет). Три поздних рецидива заболевания установлены у пациентов с опухолью 4-й молекулярной группы, один поздний рецидив у пациента с опухолью WNT молекулярной группы (при наличии в опухолевых клетках соматической мутации в 5 экзоне гена ТР53), один ранний диссеминированный рецидив в случае с опухолью 4-й молекулярной группы с наличием амплификации гена N-MYC. Два эпизода выявления второго злокачественного новообразования отмечены у пациентов с опухолью 3-й молекулярной группы (табл. 3).

 

Таблица 3. Структура событий в зависимости от терапевтической группы Table 3. The structure of events depending on the therapeutic group
Структура событий	R0M0	R1M0	R0/1M+	Всего
Рецидив заболевания: локализованный: ранний / поздний диссеминированный: ранний / поздний	6 0 / 2 2 / 2	1 0 / 1 0 / 0	8 2 / 2 1 / 3	15 2 / 5 3 / 5
Прогрессирование заболевания	0	1	1	2
Вторая опухоль	2	0	0	2
Фатальные септические осложнения	0	1	1	2

 

Интересно отметить два пика возникновения событий: 1-й – в течение 2 лет после завершения программного лечения, 2-й – в течение 3 лет после 5-го года наблюдения. Необходимо подчеркнуть, что у пациентов в возрасте от 3 до 7 лет события наступали позже, чем в группе от 8 лет и старше, при среднем значении для времени выживания 144,6±9,9 и 121,4±22,7 мес – для показателей БСВ, 151,1±8,2 и 150,2±18,9 мес – для показателей ОВ (рис. 2).

 

Рис. 2. Показатели БСВ и ОВ в группе стандартного риска в зависимости от возраста.

Fig. 2. EFS and OS rates in the standard risk group depending on age.

 

Также важно отметить, что оба пациента, которые не прошли полное программное лечение, живы при продолжительности наблюдения 143 и 100 мес (в первом случае – с WNT молекулярной группой опухоли, во втором – с опухолью 4-й молекулярной группы).

В группу высокого риска включены 8 пациентов с R1M0-статусом. Полное программное лечение завершено в 6 случаях, в 2 случаях проведено менее 4 курсов химиотерапии вследствие кардиотоксических эффектов в одном, нейротоксических осложнений – в другом (отека медиальных отделов таламических структур).

При этом показатели 5- и 10-летней БСВ оказались 62,5±17,1 и 62,5±17,1% при среднем значении для времени выживания 97,2±22,8 мес, показатели 5- и 10-летней ОВ составили 75,0±15,3 и 62,5±17,1% при среднем значении для времени выживания 103,7±20,9 мес (рис. 3).

 

Рис. 3. Показатели БСВ и ОВ в группе высокого риска при R1M0-статусе.

Fig. 3. EFS and OS rates in the high-risk group with R1M0 status.

 

В структуре событий выявлены 1 поздний локализованный рецидив заболевания у пациента с опухолью 4-й молекулярной группы, 1 случай прогрессирования заболевания после 4-го курса химиотерапии в случае с опухолью 3-й молекулярной группы (при наличии в опухолевых клетках изохромосомы 17q), 1 случай фатальных септических осложнений у пациентки с WNT группой опухоли после 4-го курса терапии. Оба пациента, которые не прошли полное программное лечение, живы при продолжительности наблюдения 124,5 и 99,4 мес (в одном случае – опухоль 3-й группы в сочетании с изохромосомой 17q).

Также в группу высокого риска включены 15 пациентов с R0/1M+-статусом. Полное программное лечение завершено в 12 случаях, в 3 случаях проведено менее 4 курсов химиотерапии вследствие кардиотоксических эффектов в одном, фатальных септических осложнений – во втором и прогрессирования заболевания после этапа лучевой терапии – в третьем.

При этом показатели 5- и 10-летней БСВ оказались 33,3±12,2 и 33,3±12,2% при среднем значении для времени выживания 75,7±17,9 мес, показатели 5- и 10-летней ОВ составили 60,0±12,6 и 33,3±12,2% при среднем значении для времени выживания 88,4±17,0 мес (рис. 4).

 

Рис. 4. Показатели БСВ и ОВ в группе высокого риска с R0/1M+-статусом.

Fig. 4. EFS and OS rates in the high-risk group with R0/1M + status.

 

При проведении анализа клинических, морфологических и молекулярно-биологических прогностических факторов отмечена тенденция к более низким показателям 5-летней БСВ и ОВ у пациентов в возрастной группе 8 лет и старше (p=0,049 и 0,098), а также при наличии в опухолевых клетках амплификации генов C-MYC, N-MYC и изохромосомы 17q (p=0,001). Но данные факты требуют дополнительного изучения при большем количестве наблюдений (табл. 4).

 

Таблица 4. Показатели 5-летней БСВ и ОВ у пациентов с медуллобластомой (с R0/1M+-статусом) в группе высокого риска в зависимости от клинических, морфологических и молекулярно-биологических прогностических факторов Table 4. 5-year EFS and OS rates in patients with medulloblastoma (with R0/1M+ status) in the high-risk group depending on clinical, morphological and molecular biological prognostic factors
Прогностический фактор	n	5-летняя БСВ, %	р	5-летняя ОВ, %	р
Гендерное соотношение: мальчики девочки	8 7	37,5 ± 17,1 28,6 ± 17,1	0,297	37,5 ± 17,1 28,6 ± 17,1	0,387
Возрастные группы: от 3 до 7 лет 8 лет и старше	5 10	60,0 ± 21,9 20,0 ± 12,6	0,049	60,0 ± 21,9 20,0 ± 12,6	0,098
Локализация первичного опухолевого очага: червь и IV желудочек полушария мозжечка	12 3	33,3 ± 13,6 33,3 ± 27,2	0,756	33,3 ± 13,6 33,3 ± 27,2	0,756
Радикальность удаления первичного очага: R0 R1	7 8	42,9 ± 18,7 25,0 ± 15,3	0,523	42,9 ± 18,7 25,0 ± 15,3	0,523
Характер метастатического поражения: М1 М2 / М3	4 11	50,0 ± 25,0 27,3 ± 13,4	0,227	50,0 ± 25,0 27,3 ± 13,4	0,259
Гистологический вариант опухоли: классический десмопластический / нодулярный крупноклеточный-анапластический	13 1 1	30,8 ± 12,8 100 0	0,351	30,8 ± 12,8 100 0	0,351
Молекулярная группа опухоли: WNT SHH группа 3 группа 4 нет данных	1 2 3 6 3	100 50,0 ± 35,4 33,3 ± 27,2 33,3 ± 19,2 0	0,316	100 50,0 ± 35,4 33,3 ± 27,2 33,3 ± 19,2 0	0,222
Наличие в опухолевых клетках: амплификации геновC-MYC, N-MYC изохромосомы 17q других генетических изменений нет данных	3 4 5 3	0 25,0 ± 21,7 80,0 ± 17,9 0	0,001	0 25,0 ± 21,7 80,0 ± 17,9 0	0,001

 

В структуре событий выявлены 1 случай прогрессирования заболевания с опухолью 3-й молекулярной группы в сочетании с наличием амплификации гена C-MYC, 2 случая раннего локализованного рецидива (в первом – с опухолью молекулярной группы SHH с крупноклеточным-анапластическим вариантом и амплификацией гена N-MYC, но без мутации в гене ТР53, во втором – с неуточненной молекулярной группой), 2 поздних локализованных рецидива (в первом – с опухолью 3-й молекулярной группы, во втором – 4-й группы, с изохромосомой 17q в обоих), 1 случай раннего диссеминированного рецидива с неуточненной молекулярной биологией, 3 случая позднего диссеминированного рецидива (в 1 и 2-м – с опухолью 4-й молекулярной группы, из которых один – с изохромосомой 17q, в 3-м – с неуточненной молекулярной группой). У 1 пациента с опухолью 4-й молекулярной группы отмечено фатальное септическое осложнение.

Обсуждение

Таким образом, после анализа результатов исследования получены следующие данные.

В группе стандартного риска редукция СОД до 54 Гр на локальном этапе лучевой терапии не привела к снижению показателей 5-летней БСВ и ОВ в сравнении с историческим контролем; установлены два пика возникновения событий (1-й – в течение 2 лет после завершения программного лечения преимущественно в возрастной группе 8 лет и старше, 2-й – в течение 3 лет после 5-го года наблюдения преимущественно в группе от 3 до 7 лет); большинство событий выявлено у пациентов с опухолью 4-й молекулярной группы; возникновение других онкологических заболеваний отмечено в 2 случаях с опухолью 3-й молекулярной группы [1–3].

В группе высокого риска с R1M0-статусом показатель 5-летней БСВ составил 62,5%. При этом 2 случая рецидива и прогрессирования заболевания выявлены в течение 2,5 года от момента верификации диагноза. В контрольной группе из 6 пациентов, которым проведено лечение по протоколу SJMB96, данный показатель оказался 100% [2]. Анализ результатов протокола SJMB03 показал наличие R1-статуса у 14 пациентов (в 2 случаях с WNT молекулярной группой опухоли, в 2 – с SHH, в 3 – с 3-й группой, в 7 – с 4-й группой). Число пациентов с R1M0-статусом не указано. Показатель 5-летней выживаемости без признаков прогрессирования заболевания в данной выборке составил 63%. Пять событий установлено в течение 2 лет от момента верификации диагноза. Другие 2 события выявлены после 10-летнего периода катамнестического наблюдения [3]. Оценить достоверность влияния редукции СОД на локальном этапе лучевой терапии с 55,8–59,4 до 54 Гр в рамках данных исследований невозможно в связи с недостаточным количеством наблюдений.

В группе высокого риска c наличием метастатического поражения редукция СОД КСО до 36 Гр для пациентов с М2/М3-статусом (без дополнительного облучения зон метастатического поражения) привела к снижению показателей 5-летней БСВ до 33,3% – в группах исторического контроля 66% (SJMB96) и 58% (SJMB03); отмечена тенденция к более низким показателям 5-летней БСВ и ОВ у пациентов в возрастной группе 8 лет и старше (p=0,049 и 0,098), а также при наличии в опухолевых клетках амплификации генов N-MYC, C-MYC, изохромосомы 17q (p=0,001 и 0,001) [1–3].

Заключение

Постепенно появляются представления о группах пациентов с медуллобластомой, которым необходимо деэскалировать или, наоборот, интенсифицировать программное лечение. Особенно важным аспектом остается необходимость дополнительного изучения взаимосвязи между возрастными группами и молекулярной биологией опухолевых клеток, что в конечном итоге может привести к созданию программ терапии с оптимальным профилем эффективности и токсичности.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациентов на анализ и публикацию медицинских данных.

Consent for publication. The authors obtained written consent from the patient’s legal representatives to analyze and publish medical data.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» (протокол №4 от 13 мая 2009 г.). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Blokhin National Medical Research Center of Oncology (protocol №4 dated 13.05.2009). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

About the authors

Andrey S. Levashov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: andreyslevashov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5081-3964

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Svetlana R. Zagidullina

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: andreyslevashov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6606-3106

Pediatric Oncologist

Russian Federation, Moscow

Timur T. Valiev

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: andreyslevashov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1469-2365

D. Sci. (Med.), Department Head

Russian Federation, Moscow

Anna M. Stroganova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: andreyslevashov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7297-5240

Cand. Sci. (Med.), Department Head

Russian Federation, Moscow

Dmitry A. Khochenkov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: andreyslevashov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5694-3492

Cand. Sci. (Biol.), Department Head

Russian Federation, Moscow

Vasiliy A. Grigorenko

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: andreyslevashov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2391-4142

Radiologist

Russian Federation, Moscow

Elena V. Mikhaylova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: andreyslevashov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7630-7496

Cand. Sci. (Med.), Department Head

Russian Federation, Moscow

Elizaveta V. Tyurina

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: andreyslevashov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4019-5247

Pediatric Oncologist

Russian Federation, Moscow

Marina V. Ryzhova

Burdenko National Medical Research Center for Neurosurgery

Email: andreyslevashov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7206-6365

D. Sci. (Med.), Department Head

Russian Federation, Moscow

Serhii K. Horielyshev

Burdenko National Medical Research Center for Neurosurgery

Email: andreyslevashov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1318-7823

D. Sci. (Med.), Department Head

Russian Federation, Moscow

Shavkat U. Kadyrov

Burdenko National Medical Research Center for Neurosurgery

Author for correspondence.
Email: andreyslevashov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5879-1333

Cand. Sci. (Med.), neurosurgeon

Russian Federation, Moscow

Vladimir G. Polyakov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: andreyslevashov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8096-0874

Prof., Acad. RAS, Department Head

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files