Toxicity and safety of the combination of lenvatinib with pembrolizumab in patients with advanced renal cell cancer: The Russian phase IV observational study

Full Text

Введение

Неоперабельный местно-распространенный и диссеминированный почечноклеточный рак (ПКР) является показанием к проведению лекарственной противоопухолевой терапии. В настоящее время режимы выбора для 1-й линии лечения распространенного рака почки - это комбинации, основанные на ингибиторах контрольных точек противоопухолевого иммунного ответа [1, 2]. Одним из режимов, рекомендованных для терапии у ранее не леченных больных ПКР, является ленватиниб с пембродизумабом. Эффективность и безопасность данной комбинации доказана в рандомизированном клиническом исследовании (РКП) III фазы CLEAR, сравнивавшем иммунотаргетную терапию с монотерапией сунитинибом, и которое показало значимое преимущество ленватиниба с пембролизумабом в отношении общей (ОВ) и беспрогрессивной (БПВ) выживаемости и частоты объективного (ЧОО), в том числе полного, ответа на лечение. Частота нежелательных явлений (НЯ) 3-й степени на фоне иммунотаргетной терапии составила 82,4%, наиболее частыми проявлениями тяжелой токсичности являлись артериальная гипертензия (АГ) и диарея [3].

Для оценки эффективности и безопасности ленватиниба с пембролизумабом у неотобранных пациентов с распространенным ПКР инициировано российское наблюдательное исследование IV фазы. Публикация отражает данные по токсичности и безопасности данной комбинации у больных, получающих лечение в реальной клинической практике.

Материалы и методы

В наблюдательном исследовании приняли участие 36 клинических центров Российской Федерации. Сбор данных производили с 5 февраля 2018 г. по 16 октября 2023 г. Критериями включения в исследование служили возраст 18 лет и старше, морфологически подтвержденный диагноз распространенного ПКР и назначение пациенту пембролизумаба с ленватинибом. Критериями исключения являлись противопоказания для назначения пембролизумаба и/или ленватиниба, указанные в инструкциях^[1]. Первичной целью исследования служила БПВ. Вторичные цели включали ОВ, ЧОО и длительность ответа, частоту и длительность контроля над опухолью, а также токсичность и профиль безопасности ленватиниба с пембролизумабом. Обследование пациентов производили в соответствии с принятой в каждом центре практикой. Терапию ленватинибом с пембролизумабом проводили согласно инструкциям по применению препаратов. Использование дополнительных методов обследования и другой терапии не предусматривалось.

В исследование включили 151 пациента. Медиана возраста составила 59 (20-76) лет, доминировали мужчины (n=106,70,2%).

Сниженный соматический статус (<80% по шкале Карновского) на момент старта терапии ленватинибом с пембролизумабом имел 41 (27,2%) пациент. Преобладали больные светлоклеточным ПКР (n=145, 96,0%) с синхронными (n=77, 51,0%) метастазами более чем одной локализации (n=111,73,5%) и удаленной первичной опухолью (n=98,64,9%). Среди локализаций метастазов доминировали легкие (n=96,63,6%), лимфоузлы (n=74,79,0%) и кости (n=49, 32,5%). До начала иммунотаргетного лечения в группу благоприятного прогноза по шкале IMDC - International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium [4] классифицированы 40 (26,5%) больных, промежуточного - 80 (53,0%) и неблагоприятного прогноза - 31 (20,5%) пациент.

Предшествующую системную противоопухолевую терапию получали 14(9,3%) больных (от 1 до 4-й линии), 137 (90,7%) пациентам лекарственное лечение ранее не проводили.

Всем больным назначали ленватиниб в стартовой дозе 20 мг/сут перорально и пембролизумаб в дозе 200 мг 1 раз в 3 нед в виде внутривенной инфузии. В 148 (98,0%) случаях терапию проводили до прогрессирования или непереносимой токсичности, в 3 (2,0%) наблюдениях терапия пембролизумабом прекращена через 2 года после старта, пациенты продолжали лечение ленватинибом в монорежиме. При медиане наблюдения за всеми больными 9,6 (1-68) мес 106 (70,2%) пациентов продолжают терапию, 45 (29,8%) больных прекратили лечение: по причине смерти (n=22, 8,3%), прогрессирования (n=15, 5,6%), непереносимой токсичности (n=4, 1,5%) или другим причинам, включавшим отказ от лечения и отсутствие препаратов (n=4, 1,5%). Медиана продолжительности терапии во всей популяции исследования составила 9,5 (1-64) мес: у завершивших лечение пациентов-9,8 (1-48) мес, у продолжающих терапию больных - 9,4 (1-64) мес.

Медицинские данные пациентов формализованы в виде электронных таблиц. НЯ считался любой неблагоприятный симптом, заболевание, а также увеличение интенсивности ранее имевшихся симптомов, возникшие после начала терапии. У всех пациентов регистрировали НЯ начиная с 1-го дня терапии до окончания периода наблюдения и оценивали их степень тяжести по классификации СТСАЕ (Common terminology criteria for adverse events) v. 4.0 [5].

Результаты

НЯ отмечены у 109 (72,2%) пациентов, НЯ>3-й степени - у 26 (17,2%), серьезные НЯ - у 9 (6,0%) из 151 участника исследования. Смертей, обусловленных токсичностью, не зарегистрировано ни в одном случае. НЯ были показанием к редукции дозы ленватиниба в 32 (21,2%) наблюдениях, перерывы в лечении ленватинибом потребовались у 21 (13,9%) больного, отмена ленватиниба - у 2 (1,3%) пациентов. Перерыв в терапии пембролизумабом в связи с НЯ оказался необходим в 15 (9,9%) случаях. Оба препарата комбинации отменены из-за проявлений токсичности в 10 (6,6%) наблюдениях (табл. 1).

 

Таблица 1. Безопасность терапии ленватинибом с пембролизумабом у 151 пациента с распространенным ПКР Table 1. Safety of therapy with lenvatinib and pembrolizumab in 151 patients with advanced renal cell carcinoma (RCC)
Показатели безопасности	Пациенты
	n	%
Любые НЯ	109	72,2
Тяжелые НЯ	26	17,2
Серьезные НЯ	9	6,0
Смерть из-за НЯ	0	0,0
Редукция дозы ленватиниба	32	21,2
на 1 уровень	21	13,9
на 2 уровня	5	3,3
на 3 уровня	6	4,0
Перерыв в лечении ленватинибом	21	13,9
Медиана длительности перерыва в лечении ленватинибом (min-max), дни	10(1-89)
Отмена только ленватиниба из-за НЯ	2	1,3
Перерыв в лечении пембролизумабом из-за НЯ	15	9,9
Медиана длительности перерыва в лечении пембролизумабом (min-max), дни	12(1-89)
Отмена только пембролизумаба из-за НЯ	0	0,0
Отмена комбинации из-за НЯ	10	6,6

 

На фоне терапии ленватинибом с пембролизумабом чаще всего регистрировались неврологические (n=71,47,0%), сердечнососудистые (n=70,46,4%) и кожные НЯ (n=33,21,9%). Менее чем у 20% пациентов отмечалось развитие гастроинтестинальной токсичности (n=30,19,9%) и связанных с лечением эндокринопатий (n=27,17,9%). Гораздо реже встречались проявления печеночной (n=12,7,9%) и почечной (n=10,6,6%) токсичности, очень редко - костно-мышечные (n=2,2,0%) и легочные (n=2,1,3%) НЯ.

Наиболее частым неврологическим проявлением токсичности являлась утомляемость (n=58,38,4%), которую считали отдельным НЯ после исключения других причин, потенциально способных вызвать данный симптом. Остальные неврологические НЯ регистрировались редко и включали диссомнию (n=2,1,3%), периферическую нейропатию (n=2,1,3%), миастению (n=2, 1,3%), не имеющий органической причины болевой синдром (n=2, 1,3%) и потерю сознания (n=1, 0,7%).

Среди сердечно-сосудистых НЯ доминировала АГ (n=65, 43,0%). В структуре кардиологических проявлений токсичности фигурировали кардиомиопатия (n=2,1,3%), острый инфаркт миокарда - ОИМ (n=2, 1,3%) и острое нарушение мозгового кровообращения - ОНМК (n=2, 1,3%).

Наиболее распространенным осложнением со стороны кожи и слизистых была сыпь (n=17,11,3%). Сухость кожи (n=7, 4,6%), ладонно-подошвенный синдром-ЛПС (n=3,2,0%) и зуд (n=2,1,3%) отмечались гораздо реже. У 7 (4,6%) пациентов зарегистрирован стоматит.

Среди проявлений токсичности со стороны желудочно- кишечного тракта доминировала диарея (n=22,14,6%). Другие гастроинтестинальные НЯ отмечались редко и включали тошноту и рвоту (n=3, 2,0%), сухость во рту (n=3, 2,0%), снижение массы тела (n=3, 2,0%), запор (n=2, 1,3%), утрату аппетита (n=1, 0,7%) и панкреатит (n=1, 0,7%).

Самой распространенной эндокринопатией, связанной с лечением, являлся гипотиреоз (n=22,14,6%), гораздо реже регистрировались случаи гипертиреоза (n=2, 1,3%) и манифестация сахарного диабета (n=3, 2,0%).

У 12 (7,9%) пациентов развился лекарственный гепатит, сопровождавшийся повышением уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 10 (6,6%) наблюдениях и эскалацией уровня билирубина в 5 (3,3%).

Почечная токсичность зарегистрирована у 10 (6,6%) пациентов и проявлялась повышением уровня креатинина сыворотки крови во всех случаях. Легочная токсичность проявлялась развитием пульмонита и отмечена в 2 (1,3%) наблюдениях. Костно-мышечные НЯ включали миалгию у 2 (1,3%) и артрит у 1 (0,7%) пациента.

Самыми частыми НЯ, достигшими 3-4-й степени тяжести, оказались АГ (n=16,10,6%) и диарея (n=4,2,6%). Редкими (<2%) тяжелыми проявлениями токсичности, ассоциированными с иммунотаргетной терапией, являлись ОИМ, ОНМК, кардиомиопатия, пульмонит, почечная и печеночная токсичность, утомляемость, диссомния, сыпь, ЛПС и стоматит. К серьезным НЯ относились ОИМ, ОНМК, АГ и пульмонит (табл. 2).

 

Таблица 2. НЯ на фоне терапии ленватинибом с пембролизумабом у 151 пациента с распространенным ПКР Table 2. Adverse events (AEs) during therapy with lenvatinib and pembrolizumab in 151 patients with advanced RCC
НЯ	Пациенты (n=151)
	все степени		3-4-я степень
	n	%	n	%
Неврологические	71	47,0	2	1,3
Утомляемость	58	38,4	1	0,7
Бессонница	2	1,3	1	0,7
Нейропатия	2	1,3	0	0,0
Потеря сознания	1	0,7	0	0,0
Болевой синдром, нет связи с ПКР	2	1,3	0	0,0
Миастения	1	0,7	0	0,0
Сердечно-сосудистые	70	46,4	20	13,2
АГ	65	43,0	16	10,6
Кардиомиопатия	3	2,0	2	1,3
Инфаркт	3	2,0	3	2,0
Инсульт	3	2,0	3	2,0
Со стороны кожи и слизистых	33	21,9	3	2,0
Сыпь	17	11,3	1	0,7
ЛПС	3	2,0	1	0,7
Зуд	2	1,3	0	0,0
Сухость кожи	7	4,6	0	0,0
Стоматит	7	4,6	1	0,7
Гастроинтестинальные	30	19,9	4	2,6
Тошнота, рвота	3	2,0	0	0,0
Диарея	22	14,6	4	2,6
Запор	2	1,3	0	0,0
Снижение аппетита	1	0,7	0	0,0
Снижение массы тела	3	2,0	0	0,0
Сухость во рту	3	2,0	0	0,0
Панкреатит	1	0,7	0	0,0
Эндокринные	27	17,9	1	0,7
Гипотиреоз	22	14,6	1	0,7
Гипертиреоз	2	1,3	0	0,0
Манифестация сахарного диабета	3	2,0	0	0,0
Печеночные	12	7,9	2	1,3
Почечные	10	6,6	4	2,6
Костно-мышечные	3	2,0	0	0,0
Артрит	1	0,7	0	0,0
Миалгия	2	1,3	0	0,0
Легочные	2	1,3	2	1,3
Пульмонит	2	1,3	2	1,3

 

Среди лабораторных отклонений, зарегистрированных на фоне лечения, фигурировали повышение уровней АЛТ и/или АСТ, билирубина, гипергликемия, повышение амилазы, липазы и нейтропения. Третьей степени тяжести достигло повышение уровней трансаминаз и билирубина, остальные лабораторные отклонения относились к 1-2-й степени тяжести (табл. 3).

 

Таблица 3. Лабораторные отклонения на фоне терапии ленватинибом с пембролизумабом у 151 пациента с распространенным ПКР Table 3. Laboratory abnormalities during therapy with lenvatinib and pembrolizumab in 151 patients with advanced RCC
Лабораторные отклонения	Пациенты (n=151)
	все, п (%)	3-4-я степень тяжести, п (%)
Повышение уровней АЛТ и/или ACT	10(6,6)	2(1,3)
Повышение уровня билирубина	5 (3,3)	1 (0,7)
Гипергликемия	3 (2,0)	0 (0,0)
Повышение уровня амилазы	1 (0,7)	0 (0,0)
Повышение уровня липазы	1 (0,7)	0 (0,0)
Нейтропения	1 (0,7)	0 (0,0)

 

НЯ расценены как иммуноопосредованные (ИОНЯ) у 24 (15,9%) пациентов (3-4-я степень тяжести у 7 участников, 4,6%). ИОНЯ включали кожные, почечные НЯ, гипотиреоз и гипертиреоз, гепатиты, пудьмониты, миокардиты, колиты, нейропатии/радикулопатии, миозиты и миастению (табл. 4). Назначение глюкокортикостероидов (ГКС) потребовалось 6 (4,0%) пациентам, в том числе в высоких дозах (>40 мг/кг/сут из расчета эквивалента преднизолона) 2 (1,3%) больным.

 

Таблица 4. НЯ на фоне терапии ленватинибом с пембролизумабом у 151 пациента с распространенным ПКР Table 4. AEs during therapy with lenvatinib and pembrolizumab in 151 patients with advanced RCC
Пациенты (n=151)
Иммуноопосредованные НЯ	n (96)	3-4-я степень тяжести, п (%)
Все	24(15,9)	7(4,6)
Кожные	3 (2,0)	0 (0,0)
Нефрит	3 (2,0)	3(2,0)
Нейропатия/радикулопатия	3 (2,0)	0 (0,0)
Гипотиреоз	2(1,3)	0 (0,0)
Гипертиреоз	2(1,3)	0 (0,0)
Гепатит	2(1,3)	0 (0,0)
Миозит	2(1,3)	0 (0,0)
Пульмонит	2(1,3)	2(1,3)
Миокардит	2(1,3)	2(1,3)
Колит	1 (0,7)	0 (0,0)
Миастения	1 (0,7)	0 (0,0)

 

Сроки манифестации разных видов токсичности варьировали. Раньше всего реализовались неврологические (медиана интервала от старта терапии до манифестации симптомов - 5,1 сут), гастроинтестинальные (медиана интервала - 5,9 сут), кожные (медиана интервала - 6,2 сут) и кардиологические НЯ (медиана интервала - 6,9 сут).

Эндокринные, печеночные и почечные проявления токсичности появлялись в более поздние сроки (медиана интервала от начала терапии до реализации проявлений - 12,1, 14 и 37 сут соответственно). Медиана сроков регрессии НЯ не достигнута ни для одного из видов зарегистрированной токсичности (рис. 1).

 

Рис. 1. Сроки манифестации и регрессии НЯ на фоне терапии ленватинибом с пембролизумабом у 151 пациента с распространенным ПКР.

Fig. 1. Timing of onset and resolution of AEs during therapy with lenvatinib and pembrolizumab in 151 patients with advanced RCC.

 

Лекарственные препараты для коррекции НЯ применяли у 44 (29,1%) пациентов, 30 (19,9%) больных получали корректирующую терапию более чем одним лекарственным средством. Чаще всего использовали гипотензивные препараты, лоперамид и L-Тироксин.

Дискуссия

Комбинация ингибитора белка программируемой клеточной смерти лимфоцитов-1 (PD-1) пембролизумаба и мультикиназного высокоаффинного тирозинкиназного ингибитора ленватиниба, направленная на реиндукцию Т-клеточного противоопухолевого иммунного ответа и подавление опухолевого ангиогенеза, продемонстрировала высокую эффективность при распространенном ПКР в РКИ III фазы CLEAR. По сравнению с предшествующим стандартом 1-й линии терапии сунитинибом иммунотаргетная комбинация достоверно увеличивала ОВ (отношение рисков 0,79, 95% доверительный интервал 0,63-0,99), БПВ (отношение рисков 0,47; 95% доверительный интервал 0,38-0,57), а также ЧОО с 36,7 до 71,3% [6].

Тирозинкиназный ингибитор ленватиниб, блокирующий рецепторы ростовых факторов, обусловливает развитие НЯ, по сути, являющихся следствием нарушения микроциркуляции в тканях и органах. Редукция капиллярного кровотока способна привести к манифестации АГ, появлению диареи, изменений кожи и слизистых, гипотиреоза, а также повреждению почечного эпителия и гепатоцитов [7]. Пембролизумаб, ингибируя PD-1 на поверхности Т-клеток, не только восстанавливает противоопухолевый иммунный ответ, но и частично блокирует распознавание собственных клеток иммунной системой, создавая условия для реализации ИОНЯ. Аутоиммунное воспаление может развиваться в любых тканях и органах, однако наиболее частыми мишенями иммуноопосредованных реакций являются кожа, желудочно-кишечный тракт и железы внутренней секреции, прежде всего - щитовидная железа [8]. Сочетание препаратов разных фармакологических групп обеспечивает комбинированный профиль токсичности данного лекарственного режима и требует внимания к его безопасности.

В регистрационном исследовании при медиане длительности терапии ленватинибом с пембролизумабом 17 мес НЯ зарегистрированы у 99,7% пациентов и достигли 3-5- й степени тяжести в 82,4% случаев. Проявления токсичности потребовали перерывов в лечении ленватинибом, пембролизумабом или обоими препаратами у 78,4% больных, редукции дозы ленватиниба - в 68,8% наблюдений, отмены терапии - в 37,2% случаев (ленватинибом - 25,6%, пембролизумабом - 28,7%, обоими препаратами - 13,4%) [3]. В российском исследовании IV фазы, включившем 151 пациента, которые получали пембролизумаб с ленватинибом в 1-й (90,7%) и последующих (9,3%) линиях терапии в среднем в течение 9,5 мес, профиль безопасности комбинации оказался более благоприятным: НЯ зарегистрированы у 72,2% больных при частоте токсичности 3-4-й степени 17,2%. Редукция дозы ленватиниба потребовалась 21,2% пациентов, перерыв в терапии ленватинибом и пембролизумабом - 13,9 и 9,9%, отмена ленватиниба, пембролизумаба или обоих препаратов - 1,3, 0,0 и 6,6% больных соответственно. Расхождение данных наблюдательного исследования с результатами регистрационного РКИ, вероятно, обусловлено меньшей частотой визитов к врачу, более низким качеством репортирования симптомов, а также сложностями объективизации и градирования жалоб в условиях реальной клинической практики. Тем не менее относительно невысокая частота редукций дозы ленватиниба, перерывов в лечении и отмен терапии, несомненно, свидетельствует о приемлемой переносимости комбинации.

В наблюдательном исследовании самыми частыми НЯ являлись АГ (43,0%), утомляемость (38,4%), диарея (14,6%), гипотиреоз (14,6%) и сыпь (11,3%). Остальные проявления токсичности репортировались с частотой менее 10%. Ранее не описанных на фоне терапии ленватинибом с пембролизумабом НЯ и лабораторных отклонений не зарегистрировано. В РКИ III фазы CLEAR наиболее распространенными НЯ были диарея (61,4%), АГ (55,4%), гипотиреоз (47,2%), снижение аппетита (40,3%) и слабость (40,1%). Среди проявлений токсичности, частота которых превышала 20%, фигурировали тошнота и рвота, стоматит, дисфония, снижение массы тела, протеинурия, ЛПС, артралгия, запоры и сыпь [3]. Обращает на себя внимание, что в реальной клинической практике более качественно регистрировались НЯ, подлежащие объективной оценке, входящей в стандарт физикального обследования (АГ, сыпь). Проявления токсичности, репортируемые пациентом (диарея, тошнота и рвота, снижение аппетита), а также требующие выполнения дополнительных тестов (оценка уровня тиреотропного гормона - ТТГ), диагностировались реже.

Самым частым лабораторным отклонением в наблюдательном исследовании являлось повышение уровней трансаминаз сыворотки крови (6,6%), повышение липазы отмечено только в 1 (0,7%) случае. В РКИ наибольшей частоты достигло повышение уровня ТТГ, амилазы и липазы, которые не входят в стандартную панель анализов крови, выполняемую в рутинной практике [3].

В наблюдательном исследовании частота ИОНЯ составила 15,9%, включая 4,6% аутоиммунных реакций 3-4-й степени тяжести, к которым относились нефрит (n=3), пульмонит (n=2) и миокардит (n=2). В РКИ III фазы CLEAR частота НЯ, представляющих интерес для терапии пембролизумабом, отмечена у 60,8% пациентов, включая 14,8% случаев тяжелых проявлений токсичности. Необходимо подчеркнуть, что авторы не дифференцировали аутоиммунный и ленватинибиндуцированный гипотиреоз. При этом общая частота гипотиреоза, диагностированного на основании повышения уровня ТТГ, достигла 47,2%. Из других характерных для пембролизумаба НЯ чаще всего регистрировались гипертиреоз (8,0%), пульмонит (5,4%) и надпочечниковая недостаточность (5,1%). Тяжелые проявления кожной токсичности (5,1%) по причине, изложенной выше, также автоматически относили к НЯ интереса без дифференциации их возможной этиологии [3].

Авторами регистрационного исследования не опубликованы сроки реализации НЯ. По данным наблюдательного исследования, раньше всего (в течение 1-й недели после старта терапии) появляются симптомы неврологических, гастроинтестинальных, кожных и кардиологических проявлений токсичности. Эндокринопатии и печеночные НЯ реализуются со 2-й недели лечения, а нефротоксичность проявляется после завершения 1-го цикла терапии. При медиане наблюдения 9,6 мес медиана времени до регрессии НЯ не достигнута. Эти показатели не противоречат ранее опубликованным данным [9].

Ожидаемо, с учетом спектра токсичности, для коррекции НЯ в реальной клинической практике чаще всего требовалось назначение антигипертензивных препаратов, лоперамида и гормонозаместительной терапии. С целью купирования ИОНЯ ГКС применялись только у 4,0% пациентов (в высоких дозах - у 1,3% больных). Следует подчеркнуть, что, по данным ретроспективного исследования (n=413), обоснованное назначение ГКС для коррекции аутоиммунных реакций на фоне терапии ингибиторами контрольных точек не приводит к снижению ОВ [10].

Заключение

Российское наблюдательное исследование подтвердило приемлемый профиль безопасности терапии ленватинибом с пембролизумабом у пациентов с распространенным ПКР. Частота НЯ, зарегистрированных на фоне терапии, составила 72,2%, включая 17,2% тяжелых проявлений токсичности. ИОНЯ развились в 15,9% случаев и достигли 3-4-й степени тяжести у 4,6% больных. Профиль токсичности комбинации соответствует ранее опубликованным данным. Новых сигналов по безопасности не получено. Самыми частыми тяжелыми НЯ являлись АГ и диарея. Раннее выявление и своевременная коррекция проявлений токсичности позволяют продолжать терапию 98,5% пациентам. Спектр НЯ, специфичных для иммунотаргетной терапии, требует дополнения схемы мониторинга пациентов, получающих ленватиниб с пембролизумабом, регулярной оценкой уровней ТТГ, АЛТ, АСТ, билирубина и амилазы сыворотки крови.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. М.И. Волкова, А.С. Калпинский, О.А. Гончарова, К.В. Меньшиков, Е.В. Карабина, А.С. Дергунов, Н.И. Польшина, Е.Н. Александрова, А.А. Лебединец, А.К. Панов, А.В. Султанбаев, Е.А. Усынин, М.В. Волконский, В.В. Михалюк, Р.А. Зуков, Ю.В. Анжиганова, М.А. Гусниев, Е.Н. Игумнова, С.В. Кузьмичева, И.А. Покатаев, А. С. Ольшанская, Н.И. Первакова, Э.Л. Парсаданова, ТА. Санникова, А.А. Быстров, Д.М. Дубовиченко, М.Р. Мухитова, В.А. Чубенко, К.А. Шкрет, М.Н. Горшенина, М.К. Давлатова, А.Е. Косарева, О.А. Лутошкина, О.А. Маслова, М.В. Махнутина, А.В. Мишина, М.Ж. Мурзалина, О.А. Подъячева, С.А. Калинин, О.А. Маилян, А.Р. Сафарова, К.О. Семенова, М.А. Строкова, Е.Ю. Урашкина, О.С. Шмыгина - сбор данных и участие в написании текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. M.I. Volkova, A.S. Kalpinskiy, O.A. Goncharova, K.V. Menshikov, E.V Karabina, A.S. Dergunov, N.I. Polshina, E.N. Alexandrova, A.A. Lebedinets, A.K. Panov, A.V. Sultanbaev, E.A. Usynin, M.V. Volkonskiy, V.V. Mikhalyuk, R.A. Zukov, Yu.V. Anzhiganova, M.A. Gusniev, E.N. Igumnova, S.V. Kuzmicheva, I.A. Pokataev, A.S. Olshanskaya, N.I. Pervakova, E.E. Parsadanova, T.A. Sannikova, A.A. Bystrov, D.M. Dubovichenko, M.R. Mukhitova, V.A. Chubenko, K.A. Shkret, M.N. Gorshenina, M.K. Davlatova, A.E. Kosareva, O.A. Lutoshkina, O.A. Maslova, M.V. Makhnutina, A.V. Mishina, M. Zh. Murzalina, O.A. Podyacheva, S.A. Kalinin, O.A. Mailyan, A.R. Safarova, K.O. Semenova, M.A. Strokova, E.Yu. Urashkina, O.S. Shmygina - data collection and participation in writing the text of the article.

Источник финансирования. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений. Авторы несут полную ответственность за содержание и редактирование публикации.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration. This publication was supported by company Eisai. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion. The authors are solely responsible for the content and editing of the publication.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

 

^[1] Инструкция по медицинскому применению препарата ленватиниб. Регистрационный номер: ЛП-003398-060720. Инструкция по медицинскому приме нению препарата пембролизумаб. Регистрационный номер: ЛП-008684,2022.

About the authors

Maria I. Volkova

Moscow City Oncological Hospital No. 1 of the Moscow Department of Healthcare; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: mivoLkova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-7754-6624

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Alexey S. Kalpinskiy

Hertsen Moscow Oncology Research Institute-branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: dr.kalpinskiy@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2209-3020

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Olesya A. Goncharova

Clinical Oncology Dispensary No. 1

Email: domosedka81@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6322-7144

Department Head, Clinical Oncology Dispensary No. 1.

Russian Federation, Krasnodar

Konstantin V. Menshikov

Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University

Email: kmenshikov80@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-3734-2779

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa; Ufa

Elena V. Karabina

Tula Regional Clinical Oncologic Dispensary

Email: kev-251@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6062-5318

Department Head

Russian Federation, Tula

Aleksand S. Dergunov

Tver Regional Clinical Oncologic Dispensary

Email: a.dergunov87@yandex.ru

Head of Department

Russian Federation, Tver

Natalya I. Polshina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: npolshina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5417-0425

oncologist

Russian Federation, Moscow

Elena N. Alexandrova

Yakutsk Republican Oncologic Dispensary

Email: yarod@gov14.ru

Department Head

Russian Federation, Yakutsk

Andrey A. Lebedinets

Leningrad Regional Clinical Hospital

Email: andrey.lebedinets@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-0240-6656

Cand. Sci. (Med.), Leningrad Regional Clinical Hospital

Russian Federation, Saint Petersburg

Alexey К. Panov

Novokuznetsk Branch of Rappoport Kuzbass Clinical Oncologic Dispensary

Email: donaleksy99@yandex.ru

oncologist

Russian Federation, Novokuznetsk

Alexander V. Sultanbaev

Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University

Email: sultanbaevav@onkorb.ru
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa; Ufa

Evgeny A. Usynin

Cancer Research Institute - Branch of Tomsk National Research Medical Center

Email: gusi70@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-7127-0188

D. Sci. (Med.), Cancer Research Institute-Branch of Tomsk National Research Medical Center

Russian Federation, Tomsk

Mikhail V. Volkonskiy

Moscow City Oncology Hospital No. 62 of the Moscow City Health Department

Email: mux19@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4060-5015

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Istra, Krasnogorsk

Viktorya V. Mikhalyuk

Nizhnevartovsk Oncologic Dispensary

Email: Viktorya-vm@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0006-0220-085X

oncologist

Russian Federation, Nizhnevartovsk

Ruslan A. Zykov

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncologic Dispensary

Email: Zukov_rus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1576-5930

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Krasnoyarsk; Krasnoyarsk

Yulia V. Anzhiganova

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncologic Dispensary

Email: anzhi.yuliya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8388-466X

oncologist

Russian Federation, Krasnoyarsk; Krasnoyarsk

Magomed A. Gusniev

Republican Oncology Center

Email: m.gusniev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9538-8869

oncologist, urologist

Russian Federation, Makhachkala

Elena N. Igumnova

Perm Regional Oncologic Dispensary

Email: a02112808m@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-3428-9585

oncologist, Perm Regional Oncologic Dispensary

Russian Federation, Perm

Svetlana V. Kuzmicheva

Moscow Regional Oncologic Dispensary

Email: mivoLkova@rambler.ru

oncologist, Moscow Regional Oncologic Dispensary

Russian Federation, Balashikha

Ilya A. Pokataev

Moscow City Oncological Hospital No. 1 of the Moscow Department of Healthcare

Email: ipokataev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9864-3837

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Anna S. Olshanskaya

Moscow City Oncological Hospital No. 1 of the Moscow Department of Healthcare

Email: ipokataev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0389-564X

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Natalia I. Pervakova

Rappoport Kuzbass Clinical Oncologic Dispensary

Email: pni-39@mail.ru

oncologist

Russian Federation, Kemerovo

Elvira L. Parsadanova

Sakhalin Regional Oncologic Dispensary

Email: 2903410@mail.ru

Department Head, Sakhalin Regional Oncologic Dispensary

Russian Federation, Yuzhno-Sakhalinsk

Tatyana A. Sannikova

Perm Regional Hospital

Email: doctoron@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-6328-7785

oncologist

Russian Federation, Perm

Alexandr A. Bystrov

Moscow City Oncology Hospital No. 62 of the Moscow City Health Department Istra

Email: mux19@yandex.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Krasnogorsk

Daria M. Dubovichenko

Arkhangelsk Clinical Oncologic Dispensary

Email: dubovichenko27@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1287-0279

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Arkhangelsk

Mukhitova R. Miliausha

SigaI Republican Clinical Oncologic Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

Email: Mukhitova.m@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0741-624X

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Kazan

Viacheslav A. Chubenko

Napalkov Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialised Types of Medical Care (oncological)

Email: vchubenko@me.com
ORCID iD: 0000-0001-6644-6687

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Konstantin A. Shkret

Central City Clinical Hospital No. 24

Email: kot_pvl@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-6547-9095

oncologist

Russian Federation, Ekaterinburg

Mariya N. Gorshenina

Republican Oncologic Dispensary

Email: mivoLkova@rambler.ru

Department Head, Republican Oncologic Dispensary

Russian Federation, Yoshkar-Ola

Mavzhuda К. Davlatova

SigaI Republican Clinical Oncologic Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

Email: dmavzhuda@bk.ru
ORCID iD: 0009-0008-3082-8569

oncologist

Russian Federation, Kazan

Alina E. Kosareva

Multidisciplinary Clinical Medical Center „Medical City"

Email: 79136786767@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-6863-247X

Oncologist

Russian Federation, Tyumen

Olga A. Lutoshkina

Perm Regional Oncologic Dispensary

Email: Lutocomm@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-9188-7199

clinical pharmacologist

Russian Federation, Perm

Oxana A. Maslova

Odintsovo Regional Hospital

Email: mivoLkova@rambler.ru

oncologist, Department Head, Odintsovo Regional Hospital

Russian Federation, Odintsovo

Maria V. Makhnutina

Samara Regional Clinical Oncologic Dispensary

Email: MahnutinaMV@mail.ru

oncologist, Samara Regional Clinical Oncologic Dispensary

Russian Federation, Samara

Anna V. Mishina

Sverdlovsk Regional Oncologic Dispensary

Email: ya.a-nozdrina2016@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-0311-1817

oncologist

Russian Federation, Ekaterinburg

Makhabbat Zh. Murzalina

Orenburg Regional Clinical Oncologic Dispensary

Email: tyulegenova88@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0078-7467

Department Head

Russian Federation, Orenburg

Oksana A. Podyacheva

Regional Clinical Oncologic Dispensary

Email: doc_ox@mail.ru

Cand. Sci. (Med.), Regional Clinical Oncologic Dispensary

Russian Federation, Ulyanovsk

Sergey A. Kalinin

Pirogov Russian National Research Medical University; Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: hrpc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0694-7911

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Ovsep A. Mailyan

Hertsen Moscow Oncology Research Institute-branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: mivoLkova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-9787-8842

Urologist

Russian Federation, Moscow

Alfiya R. Safarova

SigaI Republican Clinical Oncologic Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

Email: alfiya70@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2988-3746

Department Head

Russian Federation, Kazan

Ksenia O. Semenova

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine

Email: semenowa.xenya2016@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-0764-7790

oncologist

Russian Federation, Chelyabinsk

Mariya A. Strokova

Efetov Crimean Republican Oncologic Clinical Dispensary

Email: strokovamaria@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3360-3401

Department Head

Russian Federation, Simferopol

Ekaterina Yu. Urashkina

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine

Email: U_Kate_1992@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-5085-5138

oncologist

Russian Federation, Chelyabinsk

Olesya S. Shmygina

Lotos Medical Center LLC

Email: iva8439@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0007-4875-3203

oncologist

Russian Federation, Chelyabinsk

References

Supplementary files