Final data on the efficacy of the FORA study (FOrteca Real practice Assessment): a multicenter prospective observational study on the real-world efficacy of prolgolimab in patients with metastatic melanoma in Russia

Full Text

Введение

Основной пик достижений в области лекарственной терапии неоперабельной и/или метастатической меланомы (НММ) кожи пришелся на 2010-2021 гг„ когда мы получили данные о значимом увеличении общей продолжительности жизни пациентов при использовании современных лекарственных препаратов: таргетной терапии (ТТ) при мутации в гене BRAF и иммунотерапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ИКТИ) вне зависимости от молекулярногенетических изменений [1-6]. До 2010 г. НММ считалась неизлечимым заболеванием с медианой общей выживаемости (ОВ), составляющей не более 6-10 мес, и 5-летней ОВ, не пре вышающей 10% [7-9]. В 2010-2011 гг. опубликованы первые данные клинических исследований, демонстрирующих увеличение ОВ при использовании ИКТИ (ипилимумаб) [1] и ТТ при наличии мутации в гене BRAF (вемурафениб) [2]. В даль нейшем показана эффективность монотерапии анти-PD-l и комбинированной ТТ (BRAF/MEK-ингибиторы) [3, 5, 6], что изменило парадигму лечения и привело к ещё большему увеличению выживаемости без прогрессирования (ВВП) и ОВ, а 5-летняя ОВ для комбинированной ТТ (дабрафениб + траметиниб) составила 34% [5]. В 2022 г. вышло очередное обновление результатов исследования с ИКТИ - CheckMate 067: 7,5-летняя ОВ в группе пациентов, получавших комбинированную терапию ИКТИ (ипилимумаб + ниволумаб), составила 48% (95% доверительный интервал - ДИ 42-53), в группе монотерапии ИКТИ (ниволумаб) - 42% (95% ДИ 36-47) [10].

 

Таблица 1. Варианты лекарственной терапии при НММ в зависимости от варианта адъювантной терапии Table 1. Drug therapies in IMM depending on the adjuvant therapy option
Вариант адъювантной терапии	Выбор 1-й линии терапии: прогрессирование на фоне терапии или менее чем через 6 мес после окончания		Выбор 1-й линии терапии: прогрессирование на фоне терапии или более чем через 6 мес после окончания
Ahw-PD-1	С мутацией в гене BRAF BRAF/MEK- ингибиторы Ипилимумаб + ниволумаб Ипилимумаб	Вез мутации в гене BRAF Ипилимумаб + ниволумаб Ипилимумаб	С мутацией в гене BRAF BRAF/MEK- ингибиторы Ипилимумаб + ниволумаб Анти-РD-1 Ипилимумаб	Без мутации в гене BRAF Ипилимумаб + ниволумаб Анти-РD-1 Ипилимумаб
BRAF/MEK- ингибиторы	Анти-РD-1 Ипилимумаб + ниволумаб		Ипилимумаб + ниволумаб Анти-РD-1 BRAF/MEK- ингибиторы Ипилимумаб

 

Исследование RELATIVITY-047 привело к регистрации новой комбинации ИКТИ - релатлимаб + ниволумаб - на основании результатов, представленных в 2022 г., где медиана ВВП составила 10,2 мес в группе комбинированной терапии по сравнению с 4,63 мес в группе монотерапии анти-PD-l (ниволумаб), отношение рисков (ОР) 0,75 (95% ДИ 0,62-0,92), расчетная 12-месячная ВВП - 47,7%, тогда как в группе ионотерапии анти-PD-l (ниволумаб) -36% [11]. В 2023 г. опубликовано обновление результатов. Медиана ОВ не достигнута-НД (95% ДИ 34,2-НД) в группе релатлимаб + ниволумаб по сравнению с 34,1 мес (95% ДИ 25,2-НД) в группе ниволумаба (ОР=0,80; 95% ДИ 0,64-1,01; p=0,059) [заранее заданное значение стати стической значимости; р<0,043]. По данным независимого ко митета по оценке частота объективного ответа (ЧОО) соста вила 43,1% (95% ДИ 37,9-48,4) по сравнению с 32,6% (95% ДИ 27,8-37,7) соответственно [12]. Результаты регистрационных исследований легли в основу клинических рекомендаций (КР) разных стран: Англия, 2022 г., NICE (The National Institute for Health and Care Excellence) [13]; CHIA, 2023 г., ASCO (American Society of Clinical Oncology) [14]; Европейский Союз, 2020 г.,

ESMO (European Society for Medical Oncology) [15], Российская Федерация, 2023 г. (одобренные научно-практическим советом Минздрава России) [16].

КР различных стран по лечению пациентов с НММ в качестве 1-й линии терапии вне зависимости от мутации в гене BRAF предлагают рассматривать назначение комбинированной иммунотерапии [12-17]. Отличием является лишь то, что КР ASCO [14] в качестве варианта комбинированной терапии рекомендуют рассматривать комбинацию ипилимумаб + ниволумаб или релатлимаб + ниволумаб либо монотерапию анти-PD-l, в то время как в КР NICE [13] и ESMO [15] комбинация релатлимаб + ниволумаб не включена. Это связано с тем, что одобрение данной комбинации для использования в Англии и Уэльсе произошло лишь в 2024 г. [18], а КР обновлены в 2022 г. В странах Европейского Союза ее одобрили в 2022 г., а КР обновлены в 2020 г. Еще одним отличием КР NICE является наличие в качестве варианта комбинированной ТТ 2 комбинаций -дабрафениб + траметиниб и энкорафениб + биниме- тиниб. Комбинированную ТТ NICE рекомендуют использовать:

1. если есть противопоказания к назначению иммунотерапии ИКТИ (комбинированной или монотерапии PD-1);
2. при прогнозе отсутствия времени для реализации эффекта иммунотерапии (большая опухолевая нагрузка или скорость прогрессирования).

Важным отличием КР ESMO от других рекомендаций является наличие информации о выборе 1-й линии лекарственной терапии в зависимости от варианта современной адъювантной терапии, которую пациент получал ранее, и времени прогрессирования (на фоне терапии или после, до 6 мес или после 6 мес лечения); табл. 1. Данный выбор основывается на данных ретроспективных когортных исследований или исследований «случай-контроль».

В России также вне зависимости от наличия мутации в гене BRAF V600 (и других мутаций) приоритетным в 1-й линии терапии и последующих в отсутствие висцерального криза является назначение ИКТИ: комбинированная иммунотерапия анти-CTLA4 (ипилимумаб) + анти-PD-l (ниволумаб) или анти-PD-1-терапия ниволумабом, пембролизумабом, пролголимабом, что, согласно данным рандомизированных исследований, у пациентов с НММ увеличивает ОВ и ВБП независимо от уровня экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках [17].

Отрадно, что Россия не осталась в стороне от современных достижений в области лекарственной терапии. В 2020 г. в нашей стране зарегистрирован первый российский оригинальный ингибитор контрольной точки PD-1 -пролголимаб, вошедший в 2020 г. в КР по лечению пациентов с меланомой [17], а в 2021 г. - в списки жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов¹. Регистрация пролголима- ба основана на результатах многоцентрового клинического исследования MIRACULUM, в рамках которого пациенты получали терапию пролголимабом в дозе 1 мг/кг каждые 2 нед (группа 1) или 3 мг/кг каждые 3 нед (группа 2). С августа 2017 по март 2018 г. в 2 группы включены 126 пациентов. ЧОО составила 38,1% (группа 1) и 28,6% (группа 2) при медиане наблюдения 13,8 и 14,5 мес в группах 1 и 2 соответственно. Нежелательные явления (НЯ) 3-4-й степени, связанные с терапией, зарегистрированы у 12,7 и 3,2% пациентов в группах 1 и 2 соответственно. Расчетный показатель 2-летней ВБП составил 33,3% в группе 1, 30,2%-в группе 2, 2-летней ОВ - 57,1 и 46% соответственно [19]. Однако отсутствие группы сравнения с зарегистрированной опцией привело исследователей к необходимости проведения наблюдательного исследования.

После получения регистрационного удостоверения и выхода пролголимаба на рынок профессиональное сообщество в лице Ассоциации специалистов по проблемам меланомы запланировало проведение наблюдательного проспективного исследования, цель которого - оценить безопасность и эффективность использования пролголимаба в рамках реальной клинической практики на территории Российской Федерации (NCT05120024). В статье представлены данные по оценке первичных конечных точек исследования для всей популяции испытуемых при периоде наблюдения 12 мес после включения последнего из них.

Материалы и методы

С октября 2020 по октябрь 2022 г. проведено исследование 700 пациентов с НММ, получающих пролголимаб в рамках реальной клинической практики в онкологических учреждениях различного уровня на территории Российской Федерации. Основными критериями включения являлись: морфологически подтвержденный диагноз меланомы; метастатическая и/ или неоперабельная форма; проведение лекарственной терапии пролголимабом вне рамок клинических исследований; наличие подписанной пациентом формы информированного согласия. В наблюдательное исследование включены все пациенты с НММ, которым назначали пролголимаб при условии, что они получили хотя бы одно введение. Включались пациенты с любым типом меланомы (слизистая, увеальная меланома или меланома кожи -МК), разным статусом ECOG, сопутствующими заболеваниями, включая аутоиммунные болезни, внезависимости от наличия метастатического поражения головного мозга, уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), мутации в гене BRAF и др.

Основным критерием оценки эффективности терапии считали ЧОО, которую рассчитывали как долю пациентов с полным или частичным эффектом от общего числа пациентов (оценку проводили в соответствии с локальной практикой, принятой в учреждении, преимущественно RECIST 1.1). В случае отсутствия данных по оценке в индивидуальной регистрационной карте пациента состояние расценивали как «нет данных».

Основным критерием безопасности считали частоту развития НЯ 3-4-й степени, которую рассчитывали как долю пациентов с НЯ 3-4-й степени от общего числа пациентов (оценивали в соответствии с системой NCI СТСАЕ 5.0).

Вторичными критериями оценки эффективности являлись ВВП и ОВ, которые анализировали с использованием метода Каплана-Мейера с указанием медианы выживаемости. ВБП считалась от даты начала терапии, при этом наступление события фиксировали в двух случаях: при прогрессировании заболевания или при наступлении летального исхода. Ситуации, когда у пациента не было зарегистрировано прогрессирование или летальный исход на момент даты последнего наблюдения, рассматривались как цензурированные события. ОВ считалась от даты начала 1-й линии терапии. План статистического анализа предполагал оценку влияния факторов (пол, возраст, уровень ЛДГ, общее состояние по шкале ECOG, локализация первичной опухоли, статус гена BRAF и т.д.) на ВБП и ОВ с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса (ОР с 95% ДИ). Достоверность различия выживаемости в группах пациентов оценивали с использованием критериев хи-квадрат Пирсона, логранк-теста и критерия Кокса.

Статистическая гипотеза: нулевая гипотеза - ЧОО при применении пролголимаба в общей популяции пациентов с меланомой в реальной клинической практике составит 36%. Альтернативная гипотеза - ЧОО при применении пролголимаба в общей популяции пациентов с меланомой в реальной клинической практике составит 45%. Чтобы отвергнуть нулевую гипотезу при мощности исследования 90%, показателе а = 0,05, потере данных 10% пациентов, необходимо включить в исследование 350 человек. Указанного числа достаточно, чтобы подтвердить развитие осложнений 3-4-й степени при применении пролголимаба на уровне 8% (при нулевой гипотезе в 14%). Для оценки встречаемости редких НЯ когорту пациентов расширили до 700.

Популяции для анализа в рамках исследования: FAS (full analysis set) - полная анализируемая совокупность включенных в исследование пациентов (использована для представления всех описательных характеристик пациентов); ITT (intentionto-treat population) - «популяция в соответствии с назначенным лечением» - все пациенты, которые прошли хотя бы один курс лечения пролголимабом (в настоящий момент использована для оценки безопасности терапии); РР (per protocol population) - «популяция в соответствии с протоколом» - все пациенты, получившие лечение пролголимабом и имеющие данные по оценке эффективности хотя бы в 2 точках.

Исследование одобрено на заседании независимого междисциплинарного Комитета по этической экспертизе клинических исследований от 09.10.2020, выписка № 16, которая выдана 14.10.2020. Исследование зарегистрировано на clinicaltrials.gov-NCT05120024. Все пациенты, принимавшие участие в наблюдательном исследовании, подписали форму информированного согласия. Медицинскую информацию о пациенте из истории болезни вносили в электронную индивидуальную регистрационную карту для последующего анализа. Дополнительно проводили независимый мониторинг и проверку внесенных в нее данных.

Результаты

С октября 2020 по октябрь 2022 г. в исследование включены 700 пациентов с НММ, получающих пролголимаб в рамках реальной клинической практики на территории Российской Федерации, из которых при проведении мониторингового контроля в последующем исключены из анализа 7 человек (пустые, дубли, что соответствовало номерам в исследовании - 8, 41, 94, 241, 271, 610, 658). Соответственно в анализ включены 693 пациента. Срез базы данных проводили 28 октября 2023 г. Средний возраст составил 62 года (95% ДИ 18-93). По полу пациенты распределились следующим образом: 54,4% (n=377) - женщины, 45,6% (n=316) - мужчины. Пациенты с МК (n=529) и меланомой без выявленного первичного очага (n=99) составили 90,6% (n=628), с меланомой слизистой локализации - 4,8% (n=33), с увеальной меланомой - 4,6% (n=32). Важный прогностический фактор - уровень ЛДГ в сыворотке крови, который определяли более чем у 1/2 пациентов - 67,8% (n=469). Больные получали пролголимаб как в рамках 1-й линии терапии - 65,9% (n=457), так и 2-й и последующих- 34,1% (n=236). До терапии пролголимабом 124 пациента получали иммунотерапию, 61 - ТТ. Более подробно характеристики включенных пациентов представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Характеристики пациентов, включенных в наблюдательное исследование (n=693/100%) Table 2. Characteristics of patients included in the observational study (n=693/100%)
Характеристика	Число случаев, абс. (%)
Пол
Женский	374(54,4)
Мужской	316 (45,6)
Общее состояние по шкале ECOG
0	277 (40)
1	374(54)
2	40 (5,8)
Нет данных	2 (0,3)
Уровень ЛДГ
Норма	306 (44,2)
До 2 ВГН	130 (18,8)
Более 2 ВГН	33 (4,8)
Нет данных	224(32,2)
Локализация первичной опухоли
МК	529 (76,3)
Меланома без ВПО	99 (14,3)
Меланома слизистых локализаций	33 (4,8)
Увеальная меланома	32 (4,6)
Линия терапии (пролголимаб)
1-я	457 (65,9)
2-я и последующие	236 (34,1)
Наличие сопутствующих заболеваний
Есть	241 (34,8)
Нет	452 (65,2)
Мутация в гене BRAF
Нет	389 (56,1)
Есть	210 (30,3)
Нет данных	94 (13,6)
Мутация в гене с-К1Т
Нет	118(13,6)
Есть	3(0,4)
Нет данных	572 (82,5)
Мутация в гене NRAS
Нет	53 (7,6)
Есть	12 (1,7)
Нет данных	628 (90,6)
Экспрессия PDL1
Нет	15 (2,2)
Есть	12 (1,7)
Нет данных	666 (96,1)
Примечание: ВГН - верхняя граница нормы; ВПО - выявленный первичный очаг.

 

Лечение пролголимабом у пациентов с НММ проводили в различные линии терапии, что более подробно представлено в табл. 3.

 

Таблица 3. Распределение пациентов в зависимости от линии назначения пролголимаба Table 3. Patient distribution by line of therapy with prolgolimab
Линия терапии пролголимабом	Число пациентов, абс. (%)
1-я	457 (65,9)
2-я	169 (24,4)
3-я	35(5,1)
4-я	17 (2,5)
5-я	6 (0,9)
6-я	6 (0,9)
7-я	2 (0,3)
8-я	1 (0,1)

 

Как видно из табл. 3, пролголимаб пациенты с НММ получали в большинстве случаев в качестве 1-й (n=457, 65,9%) линии терапии, что соответствует действующим КР. В качестве терапии 2-й и последующих линий 236 человек получали пролголимаб. Интересно отметить, что до терапии пролголимабом терапию ИКТИ получили 124 больных, а ТТ - 61. Таким образом, 185 пациентов из 236 до начала терапии пролголимабом получали современную лекарственную терапию (ИКТИ+ТТ), в то время как 51 получил другие варианты лекарственной терапии, в частности химиотерапию или лечение интерфероном.

 

Рис. 1. ВВП для всех включенных пациентов вне зависимости от линии терапии.

Fig. 1. Progression free survival (PFS) for all included patients, regardless of line of therapy.

 

В анализ эффективности популяции ITT вошли 693 пациента, в анализ эффективности популяции РР - 559. Медиана времени до первой оценки - 14 нед. ЧОО для популяции РР составила 42% (n=235). Прогрессирование болезни зарегистрировано у 26,7% (n=149) пациентов, стабилизация - у 31,3% (n=175). Соответственно, при проведении терапии пролголимабом в реальной клинической практике удавалось достичь контроля над заболеванием у 73,3% пациентов с НММ вне зависимости от линии терапии. Более подробные результаты представлены в табл. 4.

 

Таблица 4. Анализ эффективности терапии пролголимабом в популяциях ITT и РР Table 4. Analysis of the efficacy of proIgolimab therapy in the ITT (intention-to-treat) and PP (per protocol) populations
Результат оценки	Число пациентов, абс. (%)
Популяция ITT
Полный ответ	66 (9,5)
Частичный ответ	169 (24,4)
Стабилизация	175 (25,3)
Прогрессирование	149(21,5)
Нет данных	134 (21,5)
Популяция РР
Полный ответ	66(11,8)
Частичный ответ	169 (30,2)
Стабилизация	175 (31,3)
Прогрессирование	149 (26,7)

 

Анализ эффективности терапии пролголимабом продемонстрировал различия между линиями терапии (p=0,074) с большей частотой стабилизации болезни, которую регистрировали у пациентов во 2-й линии терапии (табл. 5).

 

Таблица 5. Эффективность терапии пролголимабом в зависимости от линии терапии в популяции РР (p=0,074) Table 5. Efficacy of prolgolimab therapy by line of therapy in the PP population (p=0.074)
Линия терапии	Объективный эффект, абс. (%)	Стабилизация, абс. (%)	Прогрессирование, абс. (%)
1-я	159 (43,2)	105 (28,5)	104(28,3)
2-я	59 (42,4)	53 (38,1)	27 (19,5)
3-я и последующие	17 (32,7)	17 (32,7)	18 (34,6)

 

При медиане наблюдения 12 мес (0-36) ВБП для всех пациентов (ITT-популяция) вне зависимости от линии терапии составила 8 мес (95% ДИ 6,537-9,463), 6-месячная ВБП - 55%, 12-месячная ВБП - 41% (рис. 1). Медиана ВБП в зависимости от линии терапии статистически значимо не различались: 1-я - 8 мес (95% ДИ 6,002-9,998), 2-я - 10 мес (95% ДИ 6,604- 13,396), 3-я и последующие - 7 мес (95% ДИ 6,537-9,463), логранк-тест p=0,486 (рис. 2).

 

Рис. 2. ВВП для всех включенных пациентов в зависимости от линии терапии.

Fig. 2. PFS for all included patients by line of therapy.

 

Расчетная медиана ОВ для всех включенных пациентов составила 32 мес, 6-месячная ОВ - 82%, 12-месячная ОВ - 69% (рис. 3). В зависимости от линии терапии получена следующая медиана ОВ: 1-я - НД, 2-я - 30 мес (95% ДИ 16,007-43,993), 3-я и последующие - 22 мес (95% ДИ 14,264-29,736); p=0,736.

 

Рис. 3. OB для всех включенных пациентов вне зависимости от линии терапии.

Fig. 3. Overall survival (OS) for all included patients regardless of line of therapy.

 

Всего зарегистрировано 155 НЯ, из которых 136 - различной степени, что, согласно общим терминологическим критериям для НЯ СТСАЕ 5.0, врачи-исследователи связывали с лечением пролголимабом. Всего зарегистрировано 136/693 (19,6%) НЯ различной степени по СТСАЕ 5.0: 1-2-й - 105/693 (15,2%), 3-4-й - 25/693 (3,6%), без указания степени - 5/693 (0,7%), а также один случай летального исхода (0,1%) от тромбоэмболии в сосудистом центре с сомнительной (по оценке врача-исследователя) связью с пролголимабом. Отмена терапии по причине НЯ отмечена у 44/693 (6,3%) пациентов: 1-2-й степени-19/693 (2,7%), 3-4-й-21/693 (3%), 1/693 (0,2%) - тромбоэмболия легочной артерии с сомнительной связью с пролголимабом, 3 пациента (0,4%) - без уточнения степени (токсическая энцефалопатия, дисфагия и артрит).

 

Таблица 6. Результаты регистрационного исследования II фазы и промежуточных анализов эффективности терапии в рамках исследования FORA Table 6. Results of the registration phase II study and interim analyses of the efficacy of therapy in the FORA study
Параметр	MIRACULUM	1-й анализ	2-й анализ	3-й анализ	4-й анализ	5-й анализ	Финальный анализ
Число пациентов, абс.	63	70	108	242	700/388	700	700
400, %	38,1 (все)	35,7 (МК)	38,4 (МК)	37,7 (МК)	45,3 (МК)	43,8 (МК)	43,2 (МК)
		33,3 (все)	36,1 (все)	35,5(все)	42,8 (все)	42,6 (все)	42 (все)
Частота контроля заболевания, %	63,5 (все)	75 (МК)	62,8 (МК)	65,9 (МК)	77,6 (МК)	79 (МК)	73,3 (все)
					75,5 (все)	77,8 (все)
Медиана ВБП, мес	8,84 (95% ДИ 4,0-НД)	нд	нд	13 (95% ДИ 8,8-17,2)	10 (95% ДИ 8,5-11,5)	9 (95% ДИ 7,47-10,53)	8 (95% ДИ 6,537-9,463)
Медиана 0В, мес	нд	нд	нд	нд	НД	нд	Расчетная 32
Дата анализа	2020 г.	Май 2021 г.	Октябрь 2021 г.	Май 2022 г.	Октябрь 2022 г.	Май 2023 г.	28 октября 2023 г.
Примечание. Все-все пациенты.

 

Таблица 7. Сводные данные опубликованных результатов наблюдательных исследований реальной клинической практики использования иммунотерапии при метастатической меланоме Table 7. Summary of published results of real-world observational studies of immunotherapy use for metastatic melanoma
Все пациенты с оценкой		FORA,2024 (пролголимаб), n=700	J.Kirkwood, 2024 (ниволумаб или пембролизумаб, n=147, vs комби ипи +ниво) [23]	J. Kirkwood, 2024 (ниволумаб или пембролизумаб vs комби ипи+ниво, n=81) [23]	D.Kuzmanovszki, 2022 (опыт одного центра) [ниволумаб/ пембролизумаб], n=119 [24]	P.Mohr, 2022 (анализ регистра ADOReg) [пембролизумаб], n=664 [25]	S.Monestier, 2021 (ниволумаб), n=400 [26]
Возраст, лет		62 (18-93)	69 (19-94)	61 (23-88)	69 (57—75)	70 (22-96)	66 (средний)
Пол, %	Женщины	54,4	29	40	42,9	40,1	38,8
	Мужчины	45,6	71	60	57,1	59,9	61,3
ECOG, %	0-1	100	92	99	100	98,3	62.2
Уровень ЛДГ, %		Норма-44,2. Выше ВГН — 23,6. Нет данных-32,2	Норма-63. Выше ВГН-37	Норма-48. Выше ВГН - 52	66,7	92,4	60,5
Мутация в гене BRAF+, %		30,3	38	48	33,3	26,1	32,4
Длительность наблюдения, мес		12 (0-36)	46,6 (39,8-57,5)	46,7 (40,0-58,1)	10,4(4-25,8)	36,1 (33,5-38,3)	Me терапии - 9,9 (±10,8)
Медиана ОВ, мес		32	35,7 (23,3-НД)	НД(24,1 -НД)	29,9 (18,7-41,3)	30,5 (25-35,4)	14,1 (11,9-17,9)
Медиана ВВП, мес		8 (6,5-9,5)	Нет данных	Нет данных	12,6 (4,6-20,7)	3,9 (3,5-4,9)	3,3 (3-4,2)
		Метастатическая меланома (все локализации: МК-90,6%, слизистой-4,8%, увеальная - 4,6%)	Метастатическая меланома (все локализации: МК-94%, слизистой-2%, увеальная-4%)	Метастатическая меланома (все локализации: МК-88%, слизистой - 6%, увеальная - 6%)	Метастатическая МК	Метастатическая меланома (все локализации)	Метастатическая меланома (все локализации)
Примечание. ВГН - верхняя граница нормы.

 

Обсуждение

В 2022 г. мы представляли промежуточные результаты эффективности терапии пролголимабом в рутинной клинической практике в качестве 1-й линии терапии. ЧОО среди пациентов с МК, получающих пролголимаб в рамках 1-й линии терапии (n=207/337), составила 48,3% (n=100), стабилизация заболевания - 30,4% (n=63), прогрессирование зарегистрировано у 21,3% (n=44) пациентов. При медиане наблюдения 5 мес медиана ВБП составила 10 мес (95% ДИ 7,35-12,64). Частота развития НЯ 3-4-й степени по СТСАЕ 5.0, связанных с лечением, составила 2% (n=12), в то время как 1-2-й - 12% (n=82) [20].

В рамках наблюдательного исследования FORA проведен анализ крупной проспективной группы пациентов с НММ, начавших получать терапию пролголимабом с сентября 2020 по октябрь 2022 г. Возраст более 1/2 пациентов, получивших пролголимаб, составил >60 лет, что отражает когорту больных, которые отдают предпочтение монотерапии анти- PD-1. Женщины преобладают в наблюдательном исследовании и в целом по заболеваемости в России, что отличает нас от других европейских стран и США, где показатели заболеваемости меланомой у мужчин выше, чем у женщин [21, 22]. Более 60% пациентов получили терапию пролголимабом в рамках 1-й линии терапии. Интересно отметить тот факт, что 2-я и последующие линии распределились следующим образом: 2-я - 24,4% (n=169), 3-я - 5,1% (n=35), 4-я -2,5% (n=17), 5 и 6-я - по 0,9% (по 6 пациентов), 3 пациента в 7 и 8-ю линии терапии получали пролголимаб. Если раньше для пациента с метастатической меланомой сложно было представить более 1-2 линий терапии, то в настоящее время мы наблюдаем больных, которые получают более 4-5. Динамика оценки показателей эффективности в рамках промежуточных анализов, представленных в ходе Российского онкологического конгресса и ежегодной конференции Ассоциации специалистов по проблемам меланомы, приведена в табл. 6. Как мы видим, в ходе проведения промежуточных и текущего анализа с учетом всех включенных пациентов показатели ЧОО и выживаемости остаются стабильными, несмотря на увеличение числа пациентов для каждого анализа, что еще раз подчеркивает эффективность терапии пролголимабом в рутинной практике, а также демонстрирует его эффективность у тех больных, которые ранее получали лекарственную терапию.

В 2024 г. J. Kirkwood и соавт. опубликовали финальные результаты регистрового исследования реальной клинической практики иммунотерапии OPTIMIzE [23]. Данные собраны для пациентов, получавших монотерапию анти-PD-l (ниволумаб или пембролизумаб; n=147) или комбинированную иммунотерапию (ипилимумаб + ниволумаб; n=81) в 2015-2017 гг., наблюдавшихся в течение >3 лет. ЧОО в группе ниволумаба составила 33%, контроля над заболеванием удалось достичь у 56% пациентов. Это соотносится с полученными нами данными для популяции ITT, где ЧОО составила 33,9%, а контроль над заболеванием - 59,2%. Медиана ОВ в группе ниволумаба в реальной практике составила 35,7 (95% ДИ 23,2 - НД), в нашем наблюдательном исследовании FORA - 32 мес расчетная, при этом для пациентов 1-й линии НД. Другие результаты наблюдательных исследований демонстрируют более низкие показатели выживаемости (табл. 7) [23-26].

Результаты непосредственной эффективности иммунотерапии пролголимабом, по данным нашего наблюдательного исследования, согласуются с ранее опубликованными данными об эффективности терапии пролголимабом в рамках клинического исследования MIRACULUM. Несмотря на значительно большее число пациентов, получивших данный вариант терапии в реальной клинической практике, эффективность терапии высокая, переносимость - удовлетворительная. Частота НЯ 1-2-й степени составила 105/693 (15,2%), 3-4-й - 25/693 (3,6%), без указания степени - 5/693 (0,7%), а также выявлен один случай летального исхода (0,1%) от тромбоэмболии в сосудистом центре с сомнительной (по оценке врача-исследователя) связью с пролголимабом. Отмена терапии по причине НЯ отмечена лишь у 44/693 (6,3%) пациентов. При сравнении с данными других наблюдательных исследований реальной клинической практики обращает на себя внимание отсутствие описания переносимости терапии в некоторых из них [24].

Заключение

Необходимо отметить, что в рамках наблюдательного исследования FORA показаны высокая эффективность и безопасность использования пролголимаба в реальной клинической практике у пациентов с НММ как в 1-й линии терапии, так и в последующих. При анализе результатов необходимо принимать во внимание ряд ограничений, свойственных всем наблюдательным исследованиям, в частности возможное отсутствие полных данных о пациенте в истории болезни или более низкую регистрацию в ней НЯ (по крайней мере, 1-2-й степени).

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Исследование проведено при поддержке Ассоциации специалистов по проблемам меланомы.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests. The study was supported by the Melanoma Association.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. К.В. Орлова, М.Ю. Федянин участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи. Все авторы принимали участие в исследовании и вносили информацию о своих пациентах в индивидуальные регистрационные карты.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. Kristina V. Orlova, Mikhail Fedyanin made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании «Биокад». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The material was prepared with the financial support of the Biocad company. The authors maintained independence of opinion in preparing the manuscript.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен на заседании независимого междисциплинарного Комитета по этической экспертизе клинических исследований от 09.10.2020 (выписка № 16). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved at the Independent Interdisciplinary Committee for Ethical Evaluation of Clinical Studies meeting dated 09.10.2020 (extract № 16). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

 

¹ Пролголимаб. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=c9ff3bf8-ba51-49d5-b345-а0358758са46. Ссылка активна на 20.07.2023 [Prolgolimab. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/546_3. Accessed: 12.02.2024 (in Russian)].

About the authors

Kristina V. Orlova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0442-5917

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Mikhail Fedyanin

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Moscow Multidisciplinary Clinical Center “Kommunarka”; Pirogov National Medical and Surgical Center

Email: fedianinmu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5615-7806

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Konstantin E. Simanenkov

Lipetsk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head, Oncologist

Russian Federation, Lipetsk

Aleksandr S. Dergunov

Tver Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Tver

Petr R. Goldshmidt

Lipetsk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Deputy Chief doctor, Oncological Dispensary

Russian Federation, Lipetsk

Aleksandra F. Saydullaeva

Tver Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Tver

Darya V. Bogacheva

Voronezh Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Voronezh

Marina A. Yavorskaya

Oncological Dispensary No. 2

Email: krisman03@gmail.com

Deputy Chief Doctor, Oncologist

Russian Federation, Sochi

Artur Z. Azanov

Rappoport Kuzbass Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Kemerovo

Alexander A. Fedenko

Hertsen Moscow Oncology Research Institute - branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4927-5585

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Larisa V. Bolotina

Hertsen Moscow Oncology Research Institute - branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4879-2687

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Tatyana I. Deshkina

Hertsen Moscow Oncology Research Institute - branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: krisman03@gmail.com

Cand. Sci. (Med.), Oncologist

Russian Federation, Moscow

Kseniya G. Babina

Volgograd Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head chemotherapy

Russian Federation, Volgograd

Ekaterina A. Kuzevanova

Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head, Regional Clinical Oncological Dispensary

Russian Federation, Saratov

Liudmila G. Zhukova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4848-6938

D, Sci, (Med,), Corr, Memb. RAS

Russian Federation, Moscow

Polina S. Feoktistova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0340-7119

Cand, Sci, (Med,)

Russian Federation, Moscow

Natalya I. Polshina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5417-0425

Oncologist

Russian Federation, Moscow

Ekaterina V. Peganova

Clinical Oncology Hospital

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Yaroslavl

Valentina E. Shikina

Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Email: krisman03@gmail.com

Cand, Sci, (Med,)

Russian Federation, Moscow

Maksim M. Sobolev

Moscow City Oncological Hospital No. 1 of the Moscow Department of Healthcare

Email: krisman03@gmail.com

Chemotherapist

Russian Federation, Moscow

Oleg V. Mironov

Tambov Regional Oncological Clinical Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Tambov

Vera A. Vaschenko

Kostroma Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Kostroma

Mariya M. Ershova

Sverdlovsk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Ekaterinburg

Agniya O. Mezhueva

Moscow Multidisciplinary Clinical Center “Kommunarka”

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Москва

Svetlana A. Orlova

Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Cheboksary

Denis A. Tantsyrev

Altai Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Head of the Day Hospital

Russian Federation, Barnaul

Darya K. Taskina

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Chelyabinsk

Antonina A. Teterich

Belgorod Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Belgorod

Elena V. Karabina

Tula Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Tula

Yuliya V. Kostalanova

Samara Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Samara

Marina V. Bogacheva

Vologda Regional Clinical Hospital No. 2

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist, Vologda Regional Clinical Hospital No. 2

Russian Federation, Vologda

Natalia V. Zhukova

Saint Petersburg State University; City Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0619-2205

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Rashida V. Orlova

City Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4447-9458

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Saint Petersburg

Maksim V. Zinkevich

Leningrad Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Aleksandr I. Kazmin

Voronezh Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Voronezh

Mikhail V. Volkonskiy

Moscow City Oncological Hospital No. 62

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4060-5015

Head of the Day Hospital

Russian Federation, Moscow

Liya M. Voronkova

Republican Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Vladikavkaz

Anastasiya S. Karpova

Trans-Baikal Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist, Trans-Baikal Regional Oncological Dispensary

Russian Federation, Chita

Mikhail L. Maleyko

Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Shakhty

Mariya N. Gorshenina

Republican Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Yoshkar-Ola

Elena I. Kryuchkova

Smolensk Regional Oncological Clinical Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Smolensk

Fedor V. Moiseenko

Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncology)

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2544-9042

D. Sci. (Med.), Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncology)

Russian Federation, Saint Petersburg

Yuliya I. Murzina

Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Chemotherapist

Russian Federation, Birobidzhan

Shamil I. Musin

Republican Clinical Oncology Center

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Ufa

Andrey N. Ogloblin

Oryol Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Oryol

Mariya S. Perminova

Rappoport Kuzbass Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist, Rappoport Kuzbass Clinical Oncological Dispensary

Russian Federation, Kemerovo

Regina A. Dumbrava

Primorsky Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Chemotherapist

Russian Federation, Vladivostok

Sergey A. Emelyanov

Primushko Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Izhevsk

Svetlana A. Protsenko

Petrov National Medical Research Center of Oncology

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Saint Petersburg

Alexander V. Sultanbaev

Republican Clinical Oncology Center

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Ufa

Anna V. Tarasova

Samara Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Samara

Elena B. Shakhnovich

Korolyov City Hospital

Email: krisman03@gmail.com

Chemotherapist

Russian Federation, Korolyov

Marina V. Demchenkova

Irkutsk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Irkutsk

Yuliya A. Lozovskaya

Ostroverkhov Kursk Cancer Research and Clinical Center

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Kursk

Khedi S. Musaeva

Oncology Center “AiMed”

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Grozny

Elena M. Pavlova

Vologda Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Head of the Day Hospital

Russian Federation, Vologda

Roman A. Skotnikov

Tula Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Tula

Vera V. Chernova

Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Ryazan

Angelina S. Chichkanova

Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Center

Email: krisman03@gmail.com

Head of the Day Hospital

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Adina M. Akhmatova

Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist, Oncological Dispensary

Russian Federation, Nalchik

Marina A. Zafirova

Sverdlovsk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Head of Chemotherapy Service, Sverdlovsk Regional Oncological Dispensary

Russian Federation, Ekaterinburg

Andrey A. Mischenko

Primorsky Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Head of the Day Hospital, Primorsky Regional Oncological Dispensary

Russian Federation, Vladivostok

Elena N. Ovsienko

Primushko Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Izhevsk

Viktoriya A. Petrukhnenko

Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Komsomolsk-on-Amur

Oksana A. Syusyukaylova

Ashkhamaf Adyghe Republican Clinical Oncology Center

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Maykop

Yana A. Tyugina

Ivanovo Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

 

Russian Federation, Ivanovo

Elena A. Shumilkina

Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Cheboksary

Daniil L. Stroyakovskiy

Moscow City Oncological Hospital No. 62

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1973-1092

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Aleksandr N. Yurchenkov

Moscow City Oncological Hospital No. 62

Email: krisman03@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Pavel L. Baldin

Naberezhnye Chelny Oncological Dispensary - branch of the Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Chemotherapist

Russian Federation, Naberezhnye Chelny

Anastasiya S. Belova

Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Veliky Novgorod

Olga V. Diduk

Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Krasnoyarsk

Elena A. Konovalova

Murmansk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Murmansk

Lyudmila N. Lebedeva

Arkhangelsk Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Arkhangelsk

Yaroslav A. Li

Clinic Lyadov

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Khimki

Viktoriya V. Mashtapa

Ostroverkhov Kursk Cancer Research and Clinical Center

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Kursk

Yana A. Mironenkova

Vologda Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Vologda

Kristina V. Narovenkova

Bryansk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Bryansk

Olga A. Pavlikova

Republican Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Yoshkar-Ola

Elvira L. Parsadanova

Sakhalin Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Chemotherapist

Russian Federation, Yuzhno-Sakhalinsk

Irina S. Pimonova

Tsyb Medical Radiological Research Center - branch of the National Medical Research Radiological Center

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Obninsk

Anna A. Ruzhnikova

Arkhangelsk Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Arkhangelsk

Irina D. Sivunova

Kamchatka Regional Oncology Center

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Petropavlovsk-Kamchatsky

Ekaterina P. Soloveva

Arkhangelsk Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Arkhangelsk

Maksim I. Sosnin

Krasnogorsk City Hospital No. 1

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Krasnogorsk

Kh. Toita Temirsultanova

Oncology Center “AiMed”

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Grozny

Makhabbat Zh. Tyulegenova

Orenburg Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Head of the Day Hospital

Russian Federation, Orenburg

Aleksandra V. Khodkevich

Bryansk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Bryansk

Nadezhda R. Shakurova

Tomsk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Tomsk

Sureya N. Efendieva

Republican Cancer Center

Email: krisman03@gmail.com

Deputy Chief Doctor

Russian Federation, Makhachkala

Karine L. Avagimyan

Ostroverkhov Kursk Cancer Research and Clinical Center

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Kursk

Ekaterina Р. Anokhina

Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Ulyanovsk

Mariya I. Antoshkina

Republican Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Saransk

Stanislav M. Borzyanitsa

Rappoport Kuzbass Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Chemotherapist

Russian Federation, Kemerovo

Samir K. Dzhentemirov

Stavropol Regional Clinical Oncology Center

Email: krisman03@gmail.com

Chemotherapist

Russian Federation, Stavropol

Marina V. Dmitrochenko

Smolensk Regional Oncological Clinical Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Smolensk

Alla V. Zheleznyak

Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Center

Email: krisman03@gmail.com

Chemotherapist

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Yuliya V. Komoza

Bryansk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Bryansk

Aleksandr S. Kopanev

Center of Oncology and Medical Radiology

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Kirov

Tatyana I. Kornienko

Tambov Regional Oncological Clinical Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Tambov

Margarita A. Krasilnikova

Rappoport Kuzbass Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Head of the Day Hospital

Russian Federation, Kemerovo

Darya A. Lukhmanova

Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Ulyanovsk

Natalya S. Mazur

Sverdlovsk Regional Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Ekaterinburg

Polina M. Markina

Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Center

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Zhargal S. Mitapov

Buryat Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head, Buryat Republican Clinical Oncological Dispensary

Russian Federation, Ulan-Ude

Svetlana N. Osodoeva

Buryat Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head, Buryat Republican Clinical Oncological Dispensary

Russian Federation, Ulan-Ude

Irina A. Prokopenko

Ostroverkhov Kursk Cancer Research and Clinical Center

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Kursk

Irina M. Radyukova

Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Omsk

Madina S. Ramazanova

Center of Oncology and Medical Radiology

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Kirov

Alfiya R. Safarova

Almetyevsk branch of the Republican Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Chemotherapist

Russian Federation, Almetyevsk

Mariya A. Safronova

Smolensk Regional Oncological Clinical Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Smolensk

Khalimat M. Khabrieva

Republican Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Nazran

Natalya S. Tsygankova

Smolensk Regional Oncological Clinical Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist, Smolensk Regional Oncological Clinical Dispensary

Russian Federation, Smolensk

Kseniya V. Chermakova

Ostroverkhov Kursk Cancer Research and Clinical Center

Email: krisman03@gmail.com

Oncologist

Russian Federation, Kursk

Tatyana A. Chirkova

Rappoport Novokuznetsk branch of the Kuzbass Clinical Oncological Dispensary

Email: krisman03@gmail.com

Department Head

Russian Federation, Novokuznetsk

Igor V. Samoylenko

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7150-5071

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Valeria V. Nazarova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0532-6061

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Angelina E. Akhmetyanova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: krisman03@gmail.com

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Lev V. Demidov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8562-6082

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files