Can bispecific antibodies change the paradigm and goals of therapy for patients with relapsed non-Hodgkin lymphomas?

Full Text

Интервью

– Почему нам сейчас важно говорить о рецидивах и рефрактерных формах неходжкинской лимфомы?

– Парадигма лечения пациентов с В-клеточными лимфомами коренным образом изменилась за прошедшие десятилетия благодаря внедрению высокоэффективных иммунотерапевтических препаратов, которые работают совместно с иммунной системой хозяина. К их числу относится анти-CD20 моноклональное антитело ритуксимаб, добавление которого к режиму CHOP в терапии 1-й линии диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) привело к увеличению выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости – ОВ [1, 2]. Несмотря на этот прорыв, у значительной популяции – 40% пациентов – констатируют рефрактерный вариант заболевания либо развивается рецидив [3, 4].

Для пациентов с рецидивами ДВККЛ аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) может стать спасительной опцией примерно в 40–45% случаев. Однако значительная часть таких больных не являются кандидатами на трансплантацию или у них продолжается прогрессирование даже после проведения процедуры, что обусловливает ухудшение прогноза в отношении выживаемости [5, 6].

Исследовательские усилия направлены на то, чтобы восполнить терапевтический пробел для пациентов, которые не являются кандидатами на аутоТГСК и составляют абсолютное большинство популяции в реальной клинической практике.

При фолликулярной лимфоме (ФЛ) терапия пациентов с рецидивами также представляет большую проблему, особенно в 3-й и последующих линиях. Возможности стандартной иммунохимиотерапии уже ко второму рецидиву зачастую исчерпаны, прогноз заболевания неблагоприятен, а число эффективных лечебных опций крайне мало.

Таким образом, в терапии рецидивов этих вариантов лимфом по-прежнему остается очень много нерешенных проблем. Клиницисты с большой надеждой смотрят на появление новых классов препаратов, которые смогут улучшить прогноз для этой сложной популяции предлеченных пациентов.

– Какие нерешенные проблемы терапии рецидивов ФЛ и ДВККЛ общие, а в чем состоит отличие?

– Для обеих лимфом развитие рецидива само по себе уже представляет проблему. Эффективность лечения рецидивов сильно отличается от исходов, которые достигаются в 1-й линии терапии ФЛ и ДВККЛ.

Если при первом рецидиве ДВККЛ пациенту невозможно (по разным причинам) провести аутоТГСК, то это пациент с крайне неблагоприятным прогнозом.

Наиболее цитируемым исследованием для рецидива или рефрактерного течения (Р/Р) ДВККЛ является SCHOLAR-1, в которое включены 636 пациентов. В случае рефрактерного течения заболевания объективный ответ на следующую линию терапии составляет 26%, полный ответ (ПО) – всего 7%, а медиана ОВ – около 6 мес. Двухлетний период от начала противорецидивной терапии переживают лишь 20% пациентов (рис. 1) [7]. По данным другого крупного исследования, медиана ОВ пациентов с Р/Р на 3-й линии терапии составляет всего 4,4 мес [8].

Рис. 1. Бессобытийная выживаемость от начала противорецидивной терапии ДВККЛ в различных рефрактерных подгруппах в исследовании SCHOLAR-1 (кривые Каплана–Мейера) [7].

Fig. 1. Event-free survival from the start of anti-relapse therapy for diffuse large B-cell lymphoma in various refractory subgroups in the SCHOLAR-1 study (Kaplan-Meier curves) [7].

В России при ФЛ пациенты в среднем за свою жизнь получают 3–4 линии терапии [9]. Выживаемость без прогрессирования резко сокращается уже после 1-й линии с 6–8 лет до 1,5–2,5 лет [10, 11]. Драматические изменения в исходах особенно заметны к 3-й линии терапии – выживаемость без прогрессирования составляет около 10 мес, ПО удается достичь только у 19,6% пациентов, а каждый третий пациент умирает в течение 2 лет от начала лечения [12].

Наглядны данные международной ретроспективной когорты пациентов с Р/Р ФЛ, исследование SCHOLAR-5. Медиана выживаемости без прогрессирования от начала 3-й линии составляет 11 мес и ухудшается до 4 мес к 5-й линии (рис. 2) [13].

Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования в зависимости от линии терапии при ФЛ в исследовании SCHOLAR-5 (кривые Каплана–Мейера) [13].

Fig. 2. Progression-free survival by line of therapy in follicular lymphoma in the SCHOLAR-5 study (Kaplan-Meier curves) [13].

Эти сведения используются в качестве группы контроля для международных исследовательских проектов.

Несмотря на многочисленные исследования, проведенные в этой области, не существует единого стандарта ведения пациентов во 2-й и последующих линиях лечения при ФЛ и ДВККЛ.

Еще раз выделю группу пациентов с первичной рефрактерностью, у которых не удается достичь ремиссии независимо от варианта неходжкинской лимфомы (НХЛ) – ДВККЛ или ФЛ. Результаты традиционной терапии крайне неудовлетворительны, поэтому нам нужна другая концепция, и именно здесь внимание акцентируется на возможностях иммунотерапии.

В целом проблемы при терапии Р/Р НХЛ любого гистогенеза похожи, но прогноз течения заболевания значительно хуже при ДВККЛ уже в первом рецидиве.

В итоге низкая эффективность существующих опций терапии пациентов с Р/Р ДВККЛ и ФЛ приводит к тому, что ожидаемой целью лечения является контроль над заболеванием, стабилизация.

– Правильно ли я понимаю, что основная цель 3+ линии терапии ДВККЛ и ФЛ, которую ставят перед собой клиницисты, это контроль над заболеванием?

– Текущая цель терапии – контроль над заболеванием. Она продиктована нашей реальностью. Зачастую предел возможностей используемой терапии – достижение частичного ответа (ЧО) или стабилизации. В 3-й и последующих линиях терапии как при ДВККЛ, так и при ФЛ частота достижения полных длительных ответов крайне низка. Это один момент.

Вторым важным моментом, который следует учитывать при определении цели терапии при рецидивах лимфом, – это проявления токсичности препаратов, порой с весьма неблагоприятными последствиями. К моменту проведения 3+ линии терапии пациент, как правило, уже серьезно предлечен цитостатическими агентами, с достижением кумулятивных токсических доз некоторых из них. Поэтому предотвращение нежелательных явлений и сохранение хорошего качества жизни становится одной из самых весомых целей лечения пациентов с рецидивами. Третья и последующие линии лечения не гарантируют стойких результатов, но обязательно должны отличаться хорошим профилем безопасности.

– В большинстве современных клинических исследований в терапии Р/Р ДВККЛ и ФЛ в качестве первичной конечной точки используют частоту достижения ПО. Почему? Чем примечателен этот показатель?

– ПО, по сути, означает исчезновение признаков заболевания. Однако само по себе достижение ПО недостаточно, поскольку большое значение имеет его длительность. Доказана взаимосвязь между глубиной ответа и длительностью ремиссии: ПО длится дольше, чем ЧО.

Например, достижение ПО при лечении рецидива ФЛ в 3 раза увеличивает число пациентов, у которых он сохраняется в течение 5 лет, по сравнению с пациентами, у которых достигнут лишь ЧО.

Возвращаясь к исследованию SCHOLAR-1, мы еще раз можем убедиться в важности достижения ПО при рецидиве ДВККЛ: медиана бессобытийной выживаемости составляет 14,9 мес в случае достижения ПО и снижается до 6,9 мес при ЧО и до 4,6 мес при отсутствии ответа (рис. 3) [7].

Рис. 3. Бессобытийная выживаемость пациентов с ДВККЛ в зависимости от глубины ответа на противорецидивную терапию в исследовании SCHOLAR-1 (кривые Каплана–Мейера). Адаптировано [7].

Fig. 3. Event-free survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma by the depth of response to anti-relapse therapy in the SCHOLAR-1 study (Kaplan-Meier curves). Adapted from [7].

Кроме того, в отличие от показателей общей и беспрогрессивной выживаемости, определение непосредственной эффективности позволяет оценить ответ на терапию достаточно быстро, что важно для внедрения инноваций в практику, особенно когда мы говорим о пациентах с рецидивом заболевания.

Только достижение и удержание ПО может прогнозировать длительную ремиссию. Но, к сожалению, в реальной клинической практике с использованием стандартных терапевтических опций частота достижения такого глубокого ответа при рецидивах лимфом крайне низка. И только появление новых эффективных препаратов может позволить переломить эту ситуацию.

– В этой связи какое направление исследований в терапии Р/Р ФЛ и ДВККЛ, на Ваш взгляд, сейчас является наиболее перспективным?

– Определенно, это направление иммунотерапии, основанное на вовлечении собственных Т-лимфоцитов в борьбу с опухолью (CAR-T, биспецифические моноклональные антитела – BsAb).

Новый класс терапевтических средств – BsAb – занимает особое место в алгоритме лечения В-клеточных НХЛ, особенно при развитии Р/Р. Такие препараты имеют ряд потенциальных преимуществ по сравнению с другими методами лечения на основе Т-клеток, например CAR-T-клеточной терапии, широкое внедрение которой ограничено сочетанием сложности производства и токсичности.

Биспецифические антитела направлены на использование возможностей иммунной системы пациента. Эти препараты представляют собой «готовые» моноклональные антитела, нацеленные на 2 эпитопа: CD20 и CD3. Один из эпитопов – CD20 – находится на опухолевой В-клетке, а другой – CD3 – на поверхности Т-клетки. Биспецифическое антитело активирует Т-клетку, приближая ее к опухолевой и способствуя формированию иммунологического синапса. Дальнейший выброс провоспалительных цитокинов (гранзимов и перфорина) из цитоплазматических гранул вызывает лизис опухолевой В-клетки (рис. 4).

Рис. 4. Механизм действия BsAb: a – BsAb связывается с CD20 на В-клетках и CD3 на Т-клетках; b – Т-клетка вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов и индуцирует лизис В-клеток.

Fig. 4. BsAb mechanism of action: a – BsAb binds to CD20 on B-cells and CD3 on T-cells; b – T-cell induces the release of pro-inflammatory cytokines and B-cell lysis.

В мире зарегистрировано несколько препаратов этого класса. Наиболее близкой перспективой в России представляется появление BsAb именно к CD20 и CD3.

– На Ваш взгляд, в чем главная особенность терапии BsAb?

– Терапия BsAb характеризуется очень высокой эффективностью. По данным ряда исследований, частота ПО при терапии Р/Р различных вариантов НХЛ варьирует в пределах 40–60%, при этом достигнутые ПО являются стойкими, ремиссии сохраняются длительно после окончания терапии [14, 15].

Кроме того, такую эффективность BsAb демонстрируют в монорежиме. Иными словами, пациенты имеют возможность получать лечение без цитостатиков, так называемую chemo-free терапию, что является дополнительным преимуществом в связи с накопленной токсичностью от предшествующих линий терапии.

Биспецифические антитела, как и любой препарат с иммунологической активностью, обладают своей, уникальной токсичностью, связанной с гиперактивацией Т-клеток и проявляющейся синдромом выброса цитокинов и нейротоксичностью. Следует отметить, что в настоящее время эти нежелательные явления управляемы. Информированность врачей в отношении своевременного выявления факторов риска, ранних клинических проявлений и разработка рекомендаций по профилактике и лечению осложнений будут иметь ключевое значение для широкого внедрения этих препаратов в клиническую практику.

Нельзя не отметить еще одну важную характеристику. Терапия некоторыми BsAb имеет установленную длительность применения (например, мосунетузумаб при Р/Р ФЛ и глофитамаб при Р/Р ДВККЛ), что сопряжено с несомненными преимуществами как с клинической, так и с финансовой точек зрения.

– Каковы Ваши ожидания от BsAb?

– В настоящее время BsAb представляют собой многообещающий вариант лечения для многих пациентов. Я считаю, что это лечение будет крайне актуальным в ближайшем будущем. Биспецифические антитела направлены на удовлетворение нескольких потребностей. В целом для пациентов с Р/Р варианты лечения ограничены и состоят из схем, основанных на химиотерапии или монотерапии препаратами, которые не предполагают излечения. Известно, что химиотерапия менее эффективна у пациентов с рецидивами, а применение таргетных препаратов не всегда позволяет достичь длительной безрецидивной выживаемости в этих группах высокого риска.

Полученные в ходе клинических исследований показатели эффективности BsAb впечатляют: данный класс препаратов позволяет не только достигать полных длительных ремиссий у значительной доли сложных пациентов, но и улучшать ОВ. Например, одногодичная ОВ у пациентов на 3+ линии терапии ДВККЛ при наличии ПО составила 92%, а у аналогичной популяции пациентов с ФЛ двухгодичная ОВ – 100% [16, 17]. Подобная эффективность BsAb составляет справедливую конкуренцию CAR-Т терапии. Комплексная оценка этих классов препаратов требует длительного наблюдения для получения информации о показателях выживаемости в группах пациентов, ответивших на терапию, а также профиле безопасности. Именно это в конечном счете, вероятно, позволит ответить на вопрос, достижимо ли излечение, особенно у пациентов с рецидивами агрессивных В-клеточных лимфом.

Предстоит проделать большую работу по определению оптимальных условий применения этих препаратов для лечения В-клеточных НХЛ, их идеальной комбинации и последовательности применения, стратегий минимизации токсичности и, возможно, что наиболее важно, фармакодинамических биомаркеров ответа и резистентности. Но вывод напрашивается сам собой: BsAb могут изменить исходы терапии у пациентов и стать новым стандартом лечения Р/Р ФЛ и Р/Р ДВККЛ.

About the authors

Irina V. Poddubnaya

Author for correspondence.
Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Event-free survival from the start of anti-relapse therapy for diffuse large B-cell lymphoma in various refractory subgroups in the SCHOLAR-1 study (Kaplan-Meier curves) [7].

Download (77KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. Progression-free survival by line of therapy in follicular lymphoma in the SCHOLAR-5 study (Kaplan-Meier curves) [13].

Download (124KB)

Indexing metadata

4. Fig. 3. Event-free survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma by the depth of response to anti-relapse therapy in the SCHOLAR-1 study (Kaplan-Meier curves). Adapted from [7].

Download (68KB)

Indexing metadata

5. Fig. 4. BsAb mechanism of action: a – BsAb binds to CD20 on B-cells and CD3 on T-cells; b – T-cell induces the release of pro-inflammatory cytokines and B-cell lysis.

Download (64KB)

Indexing metadata

6. Pfoto

Download (17KB)

Indexing metadata