Venous thrombosis during systemic antitumor therapy: risks, prognosis, treatment. A review

Full Text

Патогенез тромбообразования в онкологии

В 1823 г. J. Builland и в 1867 г. A. Trousseau впервые описали взаимосвязь злокачественных опухолей и венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), включающих тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии [1]. С тех пор изучались причины этой взаимосвязи, что вылилось в классическую триаду Вирхова: гемодинамические нарушения, повреждение или дисфункция эндотелия, нарушения состава крови [2, 3]. Накопленные знания позволяют разделить факторы риска ВТЭО у онкологических пациентов на 4 группы: характеристики пациента, опухоль-ассоциированные факторы, факторы, связанные с противоопухолевым лечением, и биомаркеры системы гемостаза.

Характеристики пациента и риск тромбообразования

Онкологические заболевания чаще развиваются у пожилых людей, при этом возраст сам по себе предрасполагает к повышенному риску ВТЭО. При анализе когорты онкологических пациентов отмечено, что ВТЭО чаще развивались у женщин, у лиц африканского происхождения, а также при наличии сопутствующей патологии - сердечной недостаточности, инфекции или эпизода венозного тромбоза (ВТ) [4].

Низкий функциональный статус пациента со злокачественным новообразованием приводит к гиподинамии и также коррелирует с высоким риском тромбообразования. Так, С. White и соавт. отмечают, что у 30% онкологических пациентов, направленных в паллиативные учреждения, выявляли ВТЭО [5]. Диарея, рвота, нарушения питания могут приводить к дегидратации пациента, что, в свою очередь, ухудшает реологические свойства крови.

К факторам со стороны пациента можно отнести и ряд лабораторных показателей. При тромбоцитозе, анемии, лейкоцитозе повышен рисктромбообразования [6, 7]. Опухолевые клетки способны создавать матрикс для агрегации тромбоцитов с помощью продукции гликопротеинов, Р-селектина, различных молекул адгезии. Муцин может активировать и молекулы L-селектина, которые стимулируют лейкоциты, и в результате межклеточных взаимодействий уже тромбоциты запускают каскад коагуляции [8]. Лейкоциты также могут связываться с активированными тромбоцитами и формировать микротромбы в микроциркуляторном русле [9]. Гиперкоагуляция может коррелировать с повышением концентрации D-димера, отражающего повышенные риски ВТЭО: например, при колоректальном раке при уровне D-димера более 0,3 мг/л частота ВТЭО достигает 20% [10, 11].

Необходимо помнить, что повышенный уровень эстрогенов и гормонов щитовидной железы также ассоциирован с ВТ [12]. Так, гормон тироксин -Т4 - активирует интегрино- вые рецепторы αvβ3 на поверхности тромбоцитов, что способствует агрегации тромбоцитов и их дегрануляции [13]. Он способствует также пролиферации и метастазированию опухолевых клеток [14]. Эстрогены в рамках заместительной гормонотерапии или в составе контрацептивов ассоциированы с ВТ [15-17]. Такая ассоциация с риском тромбообразования обусловлена, по-видимому, тем, что тромбоциты и мегакариоциты экспрессируют рецепторы к эстрогенам, и на моделях у мышей введение высоких доз эстрогенов приводило к активации тромбоцитов [18, 19]. Высокие концентрации эстрогенов приводят и к повышению уровней VII и X факторов свертывания крови практически на 170%, фибриногена - на 10-20%, а уровень протеина S при этом снижается на 50% [20].

Опухоль-ассоциированные факторы

Риски ВТЭО при различных злокачественных опухолях повышены, но крайне неравномерно - наиболее высоки риски этих осложнений при раке поджелудочной железы (РПЖ), желудка, почек, яичников, легких (РЛ), эндометрия и головного мозга, а также онкогематологических заболеваниях [21, 22]. В частности, по данным анализа пациентов Калифорнийского ракового регистра при РПЖ ВТЭО отмечены у 20% больных, при раке желудка - у 17%, а при раке молочной железы и предстательной железы - всего 2,8 и 0,9% соответственно [23]. Учитывая такую взаимосвязь локализации опухоли и риска тромбообразования, можно предположить, что определенные опухоли более склонны к экспрессии протромботических факторов или их протромбогенное влияние определяется большей вероятностью компрессии кровеносных сосудов [24].

Кроме органопринадлежности, на риск тромбообразования может влиять и локализация опухоли в самом органе. Например, при колоректальном раке частота тромбоза воротной вены выше при локализации опухоли в нисходящей и поперечной ободочной кишке [25, 26]. Может влиять и гистологический подтип опухоли: например, при немелкоклеточном РЛ несколько чаще выявляется ВТ при аденокарциномах в сравнении с плоскоклеточным раком [27]. При светлоклеточном раке яичников гиперкоагуляция также встречается чаще в сравнении с обычным серозным раком, возможно, за счет повышения экспрессии тканевого фактора. Также, по данным популяционного исследования, риск тромбообразования повышается в 58 раз при наличии отдаленных метастазов в сравнении с неонкологическими пациентами и в 4 раза - в сравнении с пациентами без отдаленных метастазов [28, 29].

Отмечена взаимосвязь риска развития тромбоза с молекулярно-генетическими характеристиками опухоли. Так, мутации в генах KRAS и ТР53 ассоциированы с повышением экспрессии тканевого фактора, а также выходом из клеток микровезикул с тканевым фактором, что поддерживает прокоагулянтные и проангиогенные условия [30], а это, в свою очередь, может в 3 раза повышать риск развития тромбоза глубоких вен [31]. Вирус папилломы человека, в частности его онкопротеин Е6, повышает экспрессию сосудистого эндотелиального фактора (VEGF) и приводит к формированию патологической сосудистой сети в опухоли и, как следствие, созданию прокоагулянтных условий [32, 33].

Опухолевые клетки способны секретировать продукты - прокоагулянты, которые обладают способностью повышать свертываемость крови, в частности гепариназы - эндогликозидазы млекопитающих, которые деградируют гепарина сульфат на поверхности клеток и в экстрацеллюлярном матриксе. Гепариназы в норме экспрессируются тромбоцитами в плаценте, а также их гиперэкспрессия наблюдается в клетках опухоли. При этом в исследованиях in vivo гиперэкспрессия гепариназы приводит к деградации эндогенного гепарина и повышению экспрессии тканевого фактора [34], что сопровождается укорочением активированного частичного тромбопластинового времени [35] - гиперкоагуляцией. Возможно, за счет действия гепариназ при лечении низкомолекулярными гепаринами (НМГ) в стандартных дозах ВТЭО у онкологических пациентов достигается только субтерапевтическая анти-Ха-активность [36].

Противоопухолевая терапия и ВТЭО

Системная противоопухолевая терапия сама по себе повышает риск тромбообразования, как венозного, так и артериального. Так, при применении тамоксифена в исследовании NSABP-B-14 в адъювантном режиме при раке молочной железы частота ВТЭО составила 0,9% в сравнении с 0,15% - в группе плацебо [37]. Интересно, что при сочетании с химиотерапией (XT) частота выявления ВТЭО при применении тамоксифена увеличилась в исследовании NSABP-B-20 до 6,5% в сравнении с 1,8% при монотерапии тамоксифеном [38]. Выявленные находки являются одной из причин, почему тамоксифен не назначают совместно с XT, а ждут окончания ее проведения. Высокий риск ВТЭО - 9,1 случая на 100 пациенто-лет - ассоциирован и с применением ингибитора CDK4/6 абемациклиба в реальной клинической практике, что существенно превышает ранее представленные данные в рандомизированных исследованиях [39].

Проведение XT значимо увеличивает риск ВТЭО. Механизм повышения риска тромбообразования при действии химиопрепаратов, возможно, связан с прямым повреждающим действием на эндотелиоциты, снижением концентрации антикоагулянтов и повышением уровня прокоагулянтных белков [40-42]. Так, цисплатин индуцирует апоптоз эндотелиальных клеток, активирует тромбоциты, повышает активность протромботических факторов [43]. При анализе когорты из 17284 пациентов со злокачественными новообразованиями в течение 12 мес после начала XT у 12,6% отмечено развитие ВТЭО в сравнении с 1,4% в группе пациентов без проведения XT [44]. Среди пациентов, которым проводилась терапия цисплатином, по данным ретроспективного анализа базы данных клиники MSKCC, тромбозы развились у 18,1% больных; у большинства (88%) - в первые 100 дней с даты 1-го курса [45]. Можно было бы предположить, что не сам цисплатин, а заболевания, при которых он применяется (герминогенные опухоли - ГГО, онкогинекологические заболевания), ассоциированы с ВТЭО. Однако при проведении метаанализа рандомизированных исследований риск развития ВТЭО действительно был значимо выше среди пациентов, которым проводили терапию с включением именно цисплатина: относительный риск в этой группе составил 1,67 (1,92% - в группе цисплатина и 0,79% - при применении альтернативных схем лечения) [46]. При сравнении риска ВТЭО у пациентов с опухолями желудочно-пищеводного перехода в рамках рандомизированного проспективного исследования, которым проводили терапию с включением эпирубицина, фторпиримидинов с добавлением цисплатина, данный показатель составил 15,1% в сравнении с 7,6% в группе с использованием другого производного платины - оксалиплатина (p=0,0003) [47]. У пациентов с ГГО риск развития венозных и артериальных тромбоэмболических событий максимален во время проведения XT с включением цисплатина и остается повышенным спустя многие годы после завершения противоопухолевого лечения [48].

Еще один препарат, при применении которого значимо повышается риск развития тромбозов, - талидомид. Данный препарат ингибирует образование интерлейкина-6, что приводит к подавлению пролиферации и активации апоптоза в клетках миеломы [49]. В исследовании III фазы по сравнению эффективности и переносимости комбинации талидомида с дексаметазоном с монотерапией дексаметазоном при множественной миеломе частота ТЭО составила 19,6% в группе с талидомидом против 2,9% в группе сравнения [50]. Применение аспарагиназы в лечении пациентов с лимфобластным лейкозом также ассоциировано с развитием ТЭО у 4,2-5,2% [51-53].

Появление таргетной терапии онкологических заболеваний не прошло незамеченным в отношении риска развития ВТЭО. Ленватиниб - мультитирозин киназный ингибитор рецепторов, в том числе рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецепторов факторов роста фибробластов, рецептора тромбоцитарного фактора роста а, по результатам II фазы исследования у пациентов с распространенным радиойодрефрактерным раком щитовидной железы привел к развитию ТЭО у 3% больных [54]. Применение осимертиниба, препарата, который избирательно блокирует рецептор к эпидермальному фактору роста, было ассоциировано с риском развития ТЭО при немелкоклеточном РЛ у 2,4% [55, 56]. Применение моноклонального антитела к VEGF - бевацизумаба - в ряде исследований не подтвердило взаимосвязи с развитием ТЭО [57], тем не менее по результатам метаанализа 5 рандомизированных исследований по сравнению комбинации XT с бевацизумабом или применение XT в самостоятельном варианте риск развития артериальных ТЭО при добавлении данного таргетного препарата повышается в 2 раза [58], что численно составляет 3% [59]. При этом оказывала влияние на рискразвития ТЭО при применении бевацизумаба и локализация первичной опухоли-максимальный риск наблюдался при раке почки (отношение рисков - ОР 3,72), наименьший - при раке толстой кишки (ОР 1,89) [60]. Применение другогомоноклонального антитела, уже к УЕСРИ2, - рамуцирумаба-по результатам I фазы приводило к развитию тромбоза глубоких вену 5,4% пациентов [61]. В то же время по результатам рандомизированного исследования III фазы при метастатическом раке толстой кишки добавление данного препарата к XT статистически не значимо увеличивало частоту тромбоза глубоких вен - 8,2% против 6,3% в группе плацебо [62].

Лучевая терапия как с химиопрепаратами, так и без таковых также ассоциируется с повышенным риском ВТ [12]. Например, среди онкологических пациентов с тромбозами 13% ранее получали лучевую терапию [63]. На патофизиологическом уровне проведение лучевой терапии приводит к повышению уровня D-димера, активности VIII фактора свертывания крови, тканевого фактора и фактора Виллебранда, что в дальнейшем проявляется дисфункцией эндотелия и тромбозом [64, 65].

Еще одним фактором, при котором повышается риск развития Выявляется наличие центрального венозного доступа. Исследователи из Австралии оценили статус 4920 центральных доступов у 3130 пациентов. Частота развития тромбоза венозного катетера составила 3,6% с медианой времени возникновения - 12 дней с даты установки. Наиболее часто тромбоз развивался при применении периферически имплантируемого центрального венозного катетера - PIGG line (ОР 22,2, 95% доверительный интервал-ДИ 2,9-170,6). Интересно, что у лиц старше 61 года риск тромбоза центрального катетера был ниже (ОР 0,63, 95% ДИ 0,45-0,89). Если ранее уже был тромбоз, то риск повторного тромбоза был выше (ОР 1,81, 95% ДИ 1,19-2,77). Наибольший риск тромбоза был у пациентов с лимфомой, ГГО и раком пищевода [66, 67]. В метаанализе, который включил данные 25 тыс. пациентов, 3430 пациентов были с онкологическими заболеваниями, среди которых тромбоз венозного доступа реализовался у 6,7% [68].

Факторы свертывания крови

Опухолевые клетки способны активировать тромбоциты путем опухоль-ассоциированной агрегации тромбоцитов. В этот процесс вовлечены секреция тромбина, активация факторов свертывания крови V, VIII, XI и XIII и экспрессия аденозина дифосфата, с одной стороны [12, 69-71]. С другой стороны, в опухоли тканевой фактор инициирует коагуляционный каскад и, способствуя экспрессии VEGF, поддерживает ангиогенез [72]. Тканевой фактор в большей степени продуцируется опухолевыми клетками, нежели эндотелием сосудов, и напрямую активирует X фактор (приводит к формированию тромбина и в последующем фибрина) или VII фактор (продуцируется макрофагами и моноцитами) [73, 74]. Моноциты и макрофаги также экспрессируют тканевой фактор, но в неактивной форме, для активации которого необходимо действие агонистов по типу бактериальных липополисахаридов или РМА (форбол-12-миристат-13-ацетат) с последующей инициацией коагуляции [75]. Тканевой фактор может быть экспрессирован и на поверхности микровезикул: везикулы, окруженные мембраной, поступают в экстрацеллюлярное пространство из нормальных, апоптотических и опухолевых клеток [76]. Высокая частота детекции таких микровезикул при РПЖ, возможно, объясняет высокую частоту ВТЭО при данном заболевании [77].

Не следует забывать также и о наличии опухолевых прокоагулянтов - протеаз, которые экспрессированы на поверхности опухолевых клеток и напрямую способны активировать X фактор независимо от VII фактора [78]. Опухолевые клетки поддерживают воспалительный состав микроокружения, что ассоциировано с экспрессией цитокинов - фактора некроза опухоли а, интерлейкина-1 и 1β, которые повышают экспрессию фактора Виллебранда и тканевого фактора на эндотелиальных клетках и моноцитах [79-82]. Наряду с прокоагуляционной активностью перечисленные цитокины могут ингибировать тромбомодулин и протеин С-опосредованный антикоагулянтный сигнальный путь [82].

Опухоль-инфильтрирующие нейтрофилы способны формировать нейтрофильные экстрацеллюлярные ловушки - сетеподобные структуры, которые продуцируются нейтрофилами и представляют собой ДНК, окутанные гистонами и протеазами [83]. Данные структуры могут освобождать фактор Виллебранда через активацию эндотелиальных клеток, что приводит к адгезии тромбоцитов и их агрегации с формированием тромбов; нейтрофильные экстрацеллюлярные ловушки сами могут являться матрицей для адгезии и агрегации тромбоцитов [84, 85]. Опухолевые клетки также за счет действия цитокинов могут рекрутировать данные структуры [86].

Все перечисленное определяет необходимость оценки риска тромбообразования у онкологических пациентов для назначения профилактических мероприятий.

Шкалы прогнозирования рисков развития ВТЭО у онкологических пациентов

Рандомизированные исследования по изучению эффективности профилактического применения антикоагулянтных препаратов при онкологических заболеваниях показывали снижение частоты ВТЭО. Так, в 2 крупных исследованиях с данными 4362 пациентов, которым проводили XT, применение НМГ в течение 6 мес приводило к значимому снижению частоты тромбообразования [87, 88]. Однако абсолютный риск развития тромбозов у онкологических пациентов, которым проводят амбулаторное лечение, довольно низкий и составляет примерно 4%, что не позволяет рекомендовать рутинную тромбопрофилактику всем онкологическим больным. В связи с этим актуально создание моделей, предсказывающих риск ВТЭО.

Наиболее простой и распространенной является шкала Khorana [6, 89]. Система подразумевает суммацию баллов в соответствии с локализацией опухоли, индексом массы тела, наличием лейкоцитоза, анемии, тромбоцитоза у пациентов перед началом амбулаторной XT. Высоким риском считается наличие 3 баллов и более, промежуточным - 2 баллов, низким риском-0-1 балла. Высокий риск в соответствии со шкалой является показанием к тромбопрофилактике, однако в некоторых исследованиях тромбопрофилактику проводили начиная с промежуточного риска. Несмотря на такой отбор пациентов, эффективность антикоагулянтов с целью профилактики ВТЭО на всей популяции пациентов остается невысокой. Кроме этого, шкала не позволяет достаточно точно разделить пациентов промежуточного и высокого риска и показала низкую эффективность при ряде нозологий, например при РЛ [90, 91], поэтому продолжаются попытки создания более чувствительных шкал по предсказанию риска тромбообразования. Так, в Венской системе оценки риска развития тромбоза при онкологических заболеваниях валидировали шкалу Khorana, но с добавлением таких факторов, как уровни Р-селектина и D-димера [92, 93]. В системе PROTECHT к шкале Khorana добавили характер химиотерапевтического режима [94] (табл. 1). Венская система и система PROTECHT несколькоулучшили выделение группы высокого риска [89]. Все 3 шкалы имели свои ограничения в виде низкой чувствительности в предсказании риска тромбообразования при РЛ и РПЖЖ [95, 96]. Более того, практически 50% пациентов попадали в группу промежуточного риска, и клиницистам не всегда понятно, проводить или нет в этой группе тромбопрофилактику [97]. В проспективном исследовании по независимой их валидации отмечена низкая способность шкал в предсказании развития ВТ, причем также в группе промежуточного риска [93].

В 2023 г. A. Li и соавт. опубликовали анализ 2 ретроспективных баз пациентов и путем регрессионного анализа практически на 980 пациентах выделили факторы, ассоциированные с тромбообразованием, которые в дальнейшем валидировали на популяции из более чем 80 тыс. онкологических пациентов. Наряду с локализацией опухоли исследователи в качестве значимых факторов ВТЭО отметили наличие ВТ в анамнезе, иммобилизацию или парез, предшествующие госпитализации, расовую принадлежность. По сумме баллов авторы разделили популяцию пациентов по риску тромбообразования на 6 групп, дальнейший анализ которых в итоге привел к финальной модели, которая включала только 2 группы (низкого риска - 0-2 балла и высокого риска - 3-51 балл). В сравнении со шкалой Khorana новая модель расклассифицировала ситуацию по данному риску у каждого 4-го пациента.

 

Таблица 1. Шкалы определения риска тромбообразования Table 1. Scales to predict the risk of thrombosis
Факторы риска	Баллы по системам Khorana Венская PROTECHT
Локализация опухоли очень высокого риска (рак желудка, РПЖ)	2	2	2
Локализация опухоли высокого риска (РЛ, онкогинекологические заболевания, лимфома, рак мочевого пузыря, ГГО)	1	1	1
Уровень гемоглобина менее 100 г/л или применение эритропоэтинов	1	1	1
Уровень тромбоцитов перед началом XT 350 и более, ×  109/л	1	1	1
Уровень лейкоцитов перед началом XT 100 и более,  ×  109/л	1	1	1
Индекс массы тела 35 и более, кг/м2	1	1	1
Уровень D-димера более 1,44 мг/л	-	1	-
Уровень растворимого Р-селектина более 53,1 нг/л	-	1	1
Гемцитабинсодержащая XT	-	-	1
XT с включением препаратов платины	-	-	1

 

Тем не менее отмечено только незначительное увеличение чувствительности предсказания тромбоза как в основной когорте пациентов (0,71 против 0,68 для шкалы Khorana), так и в валидаци- онной (0,65 против 0,6 для шкалы Khorana) [98].

A. Muñoz и соавт. построили свое исследование отличным от предыдущей работы образом. Наряду с клиническими факторами, которые входят в шкалу Khorana, исследователи учли стадию заболевания по системе TNM (tumor, nodus и metastasis) и оценили генетический риск развития тромбоза (GRS - Genetic risk score). Новая шкала получила название ONCOTHROMB. В исследование включены 406 пациентов со злокачественными опухолями поджелудочной железы, желудочно-пищеводной и колоректальной локализацией и РЛ. Новая шкала валидирована на независимой популяции пациентов [99, 100]. В качестве генетических факторов, ассоциированных с риском тромбообразования, выбраны 9 из 51 полиморфизмов генов факторов свертываемости V, XI, XIII, ингибиторов сериновых протеаз, включая PAI-1 и липопротеиновую липазу, генов аполипопротеинов, которые ранее были выявлены в исследовании Genome-Wide Association Studies как ассоциированные с риском тромбообразования [101]. Интересно, что ранее полиморфизм гена V фактора свертываемости крови не был ассоциирован с риском тромбообразования в первые 6 мес лечения, но оказался значимым в предсказании тромбоза в течение 12 и 18 мес [102]. Сравнив результаты шкал Khorana и ONCOTHROMB в предсказании развития тромбоза, исследователи пришли к выводу о том, что последний обладает большей чувствительностью (0,781 против 0,58 в основной когорте и 0,72 против 0,561 - в валидационной), особенно в плане реклассификации пациентов из группы низкого риска в высокий. В то же время у шкалы Khorana были выше специфичность и позитивное предикторное значение. В качестве недостатков исследования следует отметить, что в валидационной когорте превалировали больные РЛ (48%), а в основной - рака толстой кишки (41%), что ограничивает расширение показаний для применения новой модели для всех онкологических заболеваний. Кроме того, нельзя не отметить, что шкала Khorana стала наиболее популярной именно вследствие исключительного использования простых и рутинно доступных клинических факторов.

Попытки сравнить эффективность шкалы Khorana с более расширенными клиническими шкалами и системами по оценке генетических рисков тромбообразования были проведены и ранее. Однако авторы показали схожую эффективность всех подходов в прогнозировании риска тромбообразования [103].

Таким образом, риск тромбообразования в онкологии необходимо оценивать всегда: на каждом курсе, каждой госпитализации. Проводить профилактику нужно индивидуально, но эта широкая тема выходит далеко за рамки данной обзорной статьи.

Выбор терапии ВТЭО в онкологии

Долгие годы лечение онкоассоциированных ВТЭО включало короткий (5-7 дней) индукционный этап терапии нефракционированным гепарином с последующим применением антагонистов витамина К на протяжении 6 мес. В то же время длительное применение антагонистов витамина К несет определенные сложности для онколога: это учет межлекарственных взаимодействий, непредсказуемая биодоступность препарата, необходимость контроля показателя международного нормализованного отношения. Появившиеся позже НМГ были лишены таких недостатков и демонстрировали более высокую эффективность - по результатам метаанализа 11 рандомизированных исследований НМГ в сравнении с антагонистами витамина К практически вдвое снижали частоту ВТЭО (отношение шансов - ОШ 0,58,95% ДИ 0,45-0,75) при сравнимых рискахразвития больших кровотечений (ОШ 0,99) [104]. Однако применение НМГ-более дорогостоящее и определяет дискомфорт для пациентов в связи с парентеральным введением препаратов, развитием экхимоза, гематом, что приводит к снижению комплаентности к продолжению антикоагулянтной терапии (медиана длительности терапии всего 3,3 мес) [105].

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) лишены перечисленных недостатков, у них предсказуемая фармакокинетика и фармакодинамика, короткий период полувыведения, отсутствие необходимости контроля свертываемости крови, кроме того, в исследованиях у пациентов с тромбозами без онкологических заболеваний они показали лучшую эффективность в сравнении с НМГ [106]. Не будем останавливаться на описании каждого из исследований у онкологических пациентов, но приведем результаты одного из последних метаанализов по сравнению ПОАК и НМГ у онкологических пациентов с ВТ. В исследовании I. Riaz и соавт. при прямом сравнении ПОАК значимо снижали шанс развития рецидива тромбоэмболических событий в сравнении с далтепарином (ОШ 0,59, 95% ДИ 0,41-0,86) с тенденцией к увеличению шанса развития выраженных кровотечений (ОШ 1,34, 95% ДИ 0,83-2,18) и статистически значимо увеличивали шанс развития клинически важных небольших кровотечений (ОШ 1,65,95% ДИ 1,3-12,42). При этом показаны статистически значимое увеличение шанса выраженных кровотечений из мочеполовых путей (ОШ 5,03,95% ДИ 1,08-23,34) и тенденция к увеличению шанса кровотечений из органов желудочно-кишечного тракта - ЖКТ (ОШ 1,94,95% ДИ 0,96-3,95) [107]. Такие результаты транслируются из одного метаанализа в другой. Однако нужно понимать, что все 3 препарата, которые относятся к группе ПОАК (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан), принимавшие участие в сравнительных исследованиях у онкологических пациентов, имеют особенности.

В частности, препараты различаются по ряду фармакокинетических составляющих. Так, ривароксабан и эдоксабан показывают pH-зависимую растворимость. Абсорбция данных препаратов происходит в дистальном отделе желудка и проксимальных отделах тонкой кишки. Биодоступность их снижается после гастрэктомии или при операциях с формированием обходных желудочных анастомозов [108]. Апиксабан абсорбируется вне зависимости от pH среды, но до 1/2 препарата абсорбируется в дистальной части тонкой кишки и восходящем отделе ободочной кишки [109]. При сравнении эффективности и токсичности различных вариантов ПОАК у пациентов с неклапанной формой фибрилляции предсердий апиксабан также был безопаснее ривароксабана с точки зрения рисков желудочно-кишечных кровотечений [110]. Аналогичные данные получены и в других сетевых метаанализах: при сравнении апиксабана и ривароксабана - ОР 0,59, 95% ДИ 0,41-0,83 [111]; ОР 0,59, 95% ДИ 0,43-0,86 [112]; ОР 0,61, 95% ДИ 0,43-0,85 [113]; при сравнении апиксабана и эдоксабана - ОР 0,71, 95% ДИ 0,51-0,99 [114].

Принимая во внимание эти данные, в представленном ранее метаанализе I. Riaz и соавт. не остановились только на общем сравнении эффективности переносимости терапии ПОАК и НМГ, но провели сетевой метаанализ, который позволил сравнить по отдельности препараты у онкологических пациентов. Оказалось, что оба препарата: и ривароксабан (ОШ 0,41, 95% ДИ 0,16-0,95), и апиксабан (ОШ 0,58, 95% ДИ 0,37-0,9) значимо уменьшали шанс развития повторных тромбоэмболических событий в сравнении с далтепарином. Эдоксабан значимо повышал шанс развития выраженных кровотечений в сравнении с далтепарином (ОШ 1,73, 95% ДИ 1,04-3,16). Ривароксабан значимо увеличивал шанс развития клинически важных небольших кровотечений в сравнении с далтепарином (ОШ 4,09, 95% ДИ 1,79-10,59), далее следовал эдоксабан (ОШ 2,99, 95% ДИ 1,21-8,26), более безопасным в статистической оценке был апиксабан (ОШ 2,73, 95% ДИ 1,08-7,71). Апиксабан также занимал 1-е место по безопасности в отношении развития выраженных кровотечений при значимом уменьшении риска рецидива тромбоза (общая клиническая выгода) даже в сравнении с далтепарином (ОШ 0,66,95% ДИ 0,46-0,95). Не отмечено различий между сравниваемыми препаратами в показателях смертности пациентов [115]. Данный метаанализ показал эффективность применения ПОАК в лечении тромбоза у онкологических больных, при этом подчеркнул неравнозначность препаратов в отношении риска развития у них кровотечений.

В то же время риск кровотечений на антикоагулянтах повышается при наличии опухолей ЖКТ в сравнении с другими локализациями [116]. Особенно это показательно в исследовании по сравнению далтепарина и эдоксабана (Hokusai VTE Cancer Study) - в группе ПОАК при наличии опухоли ЖКТ выраженные кровотечения зарегистрированы у 12,7% против 3,6% в группе НМГ (ОР 4, 95% ДИ 1,5-10,6; р<0,001) [117]. Аналогичные результаты получены и в исследовании с ривароксабаном-SELECT-D [118]. Однако в подгрупповом анализе исследования Caravaggio (рандомизированное исследование III фазы по сравнению апиксабана и далтепарина у онкологических пациентов с ВТ) при наличии опухолей ЖКТ частота выраженных кровотечений не различалась между группами апиксабана и далтепарина - по 4,8% в каждой группе. При этом группы были сопоставимы и по частоте развития кровотечений 3-4-й степени тяжести: 27,3% против 21,7% соответственно [119]. К сожалению, все представленные данные-это незапланированные поданализы, и их доказательная значимость не может рассматриваться как высокая. В то же время в дополнение к ним можем обратиться к крупному наблюдательному исследованию из реальной клинической практики. В исследование A. Cohen и соавт. включены 3393 пациента, которым проводили терапию апиксабаном, 6108 пациентов, которым проводили терапию НМГ, и 4585 пациентов с онкологическими нозологиями, которым проводили терапию варфарином по поводу ВТ. Как и в приведенном метаанализе рандомизированных исследований, данные клинической практики показали, что риск повторных тромботических событий был ниже при применении апиксабана (ОР 0,61, 95% ДИ 0,47-0,81) в сравнении с НМГ, также был ниже риск развития и выраженных кровотечений (ОР 0,63,95% ДИ 0,47-0,86), в том числе и среди пациентов с опухолями ЖКТ: в группе апиксабана 18,2 на 100 человеко-лет против 23,8 на 100 человеко-лет в группе НМГ (ОР 0,74,95% ДИ 0,38-1,42; p=0,608) [120].

Как в рандомизированных исследованиях, так и в ретроспективных работах всегда есть некоторое смещение данных. Так, в исследования не включали пациентов с интракраниальными проявлениями болезни, что привело к очень низкому проценту внутримозговых кровоизлияний в исследовании Caravaggio -0,3% [121]. Аналогично у нас нет данных по возможностям назначения того или иного препарата у пациентов с хроническим небольшим кровотечением из неудаленной первичной опухоли, поскольку рандомизированные исследования таких пациентов не включали, а в клинической практике для них преимущественно выбирают терапию тромбоза НМГ. Если сравнивать между собой применение различных ПОАК при опухолях ЖКТ, особенно при люминальных формах, то данные ретроспективных исследований различных клиник показывают противоречивые результаты. Тем не менее представленные данные изменили международные и отечественные рекомендации, и в частности в рекомендациях Национального противоракового института США по лечению тромбозов у онкологических пациентов на 1-м месте стоит назначение ПОАК, но с оговоркой - у пациентов без локализации опухоли в желудке и пищеводно-желудочном переходе, кроме того, имеется сноска над апиксабаном: в сравнении с эдоксабаном и ривароксабаном апиксабан может быть безопаснее у пациентов с данной локализацией опухоли [122]. В последних рекомендациях Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании и Американского общества гематологов ПОАК также стали рассматриваться как предпочтительная опция лечения онкоассоциированных ВТЭО [123, 124].

Заключение

Таким образом, развитие ВТЭО у онкологических пациентов представляется сложным и многокомпонентным процессом, в котором задействованы различные немодифицируемые и модифицируемые факторы, повышающие или снижающие риски патологического тромбообразования. Разработка моделей для индивидуального предсказания рисков ВТЭО - не решенная в настоящее время задача, так как ни одна из существующих моделей не обеспечивает достаточной точности. Однако шкала Khorana и подобные ей модели позволяют выделить пациентов с относительно высоким риском, для которых профилактическое назначение антикоагулянтов представляется оправданным. Парадигма профилактики и лечения ВТЭО у онкологических больных претерпела существенные изменения после появления новых ПОАК, но выбор индивидуального препарата остается по-прежнему нетривиальной задачей для практикующих врачей. С точки зрения безопасности предпочтительный ПОАК - апиксабан, который продемонстрировал в исследовании CARAVAGGIO сходные с НМГ показатели частоты кровотечений, в том числе и у пациентов с раком ЖКТ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Mikhail Fedyanin

Pirogov National Medical and Surgical Center; Moscow Multidisciplinary Clinical Center “Kommunarka”; Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: fedianinmu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5615-7806
SPIN-code: 4381-5628

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Alexey A. Rumyantsev

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: fedianinmu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4443-9974

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Alexey A. Tryakin

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: fedianinmu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2245-214X

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files