Email this article Efficacy and safety of nurulimab+prolgolimab with continued prolgolimab therapy compared to prolgolimab alone as first-line therapy in patients with unresectable or metastatic melanoma: final results of the phase II OBERTON clinical study
- Authors: Samoylenko I.V.1, Demidov L.V.1, Moiseenko F.V.2,3, Dvorkin M.V.4, Demidova S.A.5, Protsenko S.A.2, Stroyakovskiy D.L.6, Kozlov V.V.7,8, Odintsova S.V.9,10, Kirtbaya D.V.11, Tantsyrev D.A.12, Mochalova A.S.13, Orlova R.V.14,15, Mukhametshina G.Z.16, Fadeeva N.V.17, Fomin E.A.18, Chapko Y.S.19, Tarasova A.V.20, Ermakov N.B.21, Shemerovskiy A.K.22, Vaschenko V.A.23, Chistyakov V.M.24, Zinkina-Orikhan A.V.25, Lin'kova Y.N.25, Kryukov F.B.25, Sorokina I.V.26,25, Siliutina A.A.25
-
Affiliations:
- Blokhin National Medical Research Center of Oncology
- Petrov National Medical Research Center of Oncology
- Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncology)
- Clinical Oncologic Dispensary
- Minsk City Clinical Oncology Center
- Moscow City Oncological Hospital №62
- Novosibirsk State Medical University
- Novosibirsk Regional Clinical Oncologic Dispensary
- Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
- EuroCityClinic
- Oncologic Dispensary №2
- Altai Regional Oncological Dispensary
- Medsi Group of Companies
- City Clinical Oncologic Dispensary
- Saint Petersburg State University
- Sigal Republican Clin ical Oncologic Dispensary
- Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine
- Bayandin Murmansk Regional Clinical Hospital
- Arkhangelsk Clinical Oncologic Dispensary
- Samara Regional Clinical Oncology Dispensary
- Aleksandrov Republican Scientific and Practical Center of Oncology and Medical Radiology
- AB Medical Group
- Kostroma Oncological Dispensary
- New Clinic
- Biocad
- Loginov Moscow Clinical Scientific Center
- Issue: Vol 25, No 3 (2023)
- Pages: 313-324
- Section: CLINICAL ONCOLOGY
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/624195
- DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2023.3.202463
- ID: 624195
Cite item
Full Text
Abstract
Background. In an era of breakthroughs in cancer immunotherapy, CheckMate 067 studies declared the combination of PD-1 and CTLA-4 inhibitors a new standard of care for patients with metastatic melanoma (MM). A significant limitation of the widespread use of the combination of ipilimumab and nivolumab in routine clinical practice is the high risk of severe immune-mediated adverse events. Prolgolimab and nurulimab are a combination of fixed doses of original monoclonal antibodies (manufactured by JSC "BIOCAD," Russia) to the PD-1 receptor (prolgolimab) and the CTLA-4 receptor (nurulimab) (3:1 ratio). This paper presents the results of an international, multicenter, double-blind, placebo-controlled, comparative, randomized, phase II OBERTON clinical study to investigate the efficacy and safety of nurulimab + prolgolimab combination therapy with continued prolgolimab therapy compared to prolgolimab alone as first-line therapy in patients with unresectable melanoma (uRM) or MM (NCT03913923).
Materials and methods. The study included patients with uRM or MM who were not previously treated for metastatic disease. The patients were randomized into two groups (1:1). Patients in group 1 were treated with a nurulimab (1 mg/kg) and prolgolimab (3 mg/kg) combination at a dose of 0.2 mL/kg (equivalent to 1 mg/kg of nurulimab and 3 mg/kg of prolgolimab) once every 3 weeks during the first 4 blinded infusions. Patients in group 2 received prolgolimab monotherapy at a dose of 3 mg/kg once every 3 weeks during the first 4 blinded infusions. Starting from infusion 5, patients in both groups received open prolgolimab 1 mg/kg once every 2 weeks. The primary endpoint of the study was progression-free survival (PFS). The study is registered on ClinicalTrials.gov under the number NCT05732805 and is currently ongoing, but recruitment of new patients has been completed.
Results. One hundred seventeen patients were randomized and received at least one dose of the study therapy. At a median follow-up of 16.79 months, the median PFS was 12.2 (4.9; not achieved) months in the nurulimab + prolgolimab group and 2.8 (1.5; 4.7) months in the prolgolimab monotherapy group (95% confidence interval 0.36-0.90, hazard ratio 0.57). PFS at 24 months was 41% in the nurulimab + prolgolimab group and 25.4% in the prolgolimab monotherapy group. In both groups, the therapy was well tolerated. Grade 3-4 immune-mediated adverse events were reported in 15.5% of patients who received nurulimab + prolgolimab, compared with 1.7% of those who received prolgolimab alone. The most frequent grade 3-4 treatment-related adverse events in both treatment groups were increased alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase and asthenia. Overall, the safety profile was favorable, as expected for the class of immune checkpoint inhibitors, anti-CTLA-4, and anti-PD-1 monoclonal antibodies.
Discussion. The results demonstrate a favorable safety profile in both the nurulimab + prolgolimab combination and prolgolimab monotherapy groups as the first-line treatment for uRM or MM. The assessment of the primary endpoint, PFS, showed the benefit of combination immunotherapy followed by switching to prolgolimab compared to prolgolimab alone.
Conclusion. Combination immunotherapy with the CTLA-4 inhibitor nurulimab and the PD-1 inhibitor prolgolimab, available as a combination of solutions of two drugs in a single vial, with a further switch to monotherapy with prolgolimab, can fill an important niche in the treatment of patients with uRM or MM. Confirmation of the obtained data on the efficacy and safety of the combined regimen of nurulimab + prolgolimab in comparison with PD-1 inhibitor monotherapy is expected from the ongoing phase III BCD-217-2 OCTAVA study (NCT05732805).
Full Text
Введение
Разработка ингибиторов контрольных точек иммунитета произвела фундаментальную революцию в терапии широкого спектра злокачественных новообразований и привела к значимому улучшению выживаемости пациентов с нерезектабельной (нРМ) или метастатической (ММ) меланомами, обеспечив глубокие и устойчивые ответы [1]. На основании результатов двух рандомизированных двойных слепых клинических исследований (CheckMate 069, CheckMate 067) [2, 3] комбинированная иммунотерапия (КИТ) с применением антитела к цитотоксическому антигену Т-лимфоцитов-4 (анти-CTLA-4) – ипилимумаба и антитела к белку запрограммированной клеточной гибели-1 (анти-PD-1) – ниволумаба стала первой в мире комбинацией двойной блокады иммунных контрольных точек, одобренной для лечения ММ. КИТ демонстрирует достоверные преимущества над монотерапией препаратами класса анти-CTLA-4 как по выживаемости без прогрессирования (ВБП), так и по общей выживаемости (ОВ), и в настоящее время представляет собой стандарт лечения 1-й линии ММ или нРМ [4].
Результаты ОВ, продемонстрированные в группе КИТ в регистрационном исследовании CheckMate 067, по-прежнему остаются непревзойденными среди терапевтических опций, зарегистрированных в настоящее время. Несмотря на то, что данное исследование было недостаточно мощным для подтверждения большей эффективности КИТ над монотерапией ингибиторами анти-PD-1, устойчивый тренд, длящийся сквозь многие годы наблюдений, не оставляет сомнений в том, что КИТ обладает явными преимуществами. Одним из серьезных ограничений широкого применения комбинации ипилимумаб+ниволумаб в рутинной клинической практике является высокий риск развития тяжелых иммуноопосредованных нежелательных явлений (иоНЯ и НЯ соответственно), и ≈40% пациентов преждевременно прекращают лечение по причине развития токсичности еще в условиях участия в клиническом исследовании [5].
В 2021 г. в Российской Федерации на основании результатов рандомизированного клинического исследования (КИ) фаз II/III MIRACULUM (NCT03269565) для лечения ММ или нРМ зарегистрирован первый отечественный оригинальный ингибитор PD-1 пролголимаб (Фортека®, АО «Биокад») [6], представляющий собой моноклональное антитело изотипа иммуноглобулина – IgG1 с модифицированным Fc-фрагментом. Наличие в Fc-фрагменте пролголимаба мутации LALA (Leu234Ala/Leu235Ala), а именно замены двух аминокислот лейцина на аланин, минимизирует эффекторные свойства антитела. Благодаря LALA-мутации пролголимаб не связывается с FcyR-рецепторами макрофагов, что позволяет защитить популяцию активированных Т-лимфоцитов от возможного антителозависимого фагоцитоза макрофагами и тем самым усилить противоопухолевый эффект. Уникальный эпитоп связывания пролголимаба обеспечивает высокую насыщенность PD-1 рецепторов в минимальной концентрации. Применение пролголимаба в монотерапии у пациентов с ММ, согласно данным регистрационного клинического исследования MIRACULUM, позволило достигнуть объективного ответа у 38,1% больных, 24-месячной ВБП – у 33,3% и 24-месячной ОВ – у 57,1% на момент проведения анализа. НЯ всех степеней тяжести, связанные с терапией, зарегистрированы у 55,6% пациентов, 3–4-й степени тяжести – у 12,7%, серьезные НЯ и НЯ, вызвавшие отмену терапии, – у 3,2 и 3,2% участников соответственно. Эффективность пролголимаба сопоставима с данными других препаратов класса ингибиторов PD-1, а профиль безопасности оказался наиболее благоприятным при наивном непрямом сравнении [6].
Нурулимаб – отечественный оригинальный ингибитор СTLA-4, представляющий собой моноклональное антитело изотипа IgG1 с модифицированным Fc-фрагментом, исследованный в качестве монотерапии с целью оценки фармакокинетики, фармакодинамики и максимально переносимой дозы в рамках клинического исследования фазы I (NCT03472027).
Принимая во внимание синергизм действия ингибиторов PD-1 и CTLA-4 за счет регуляции функции цитотоксических Т-лимфоцитов на разных стадиях развития иммунного ответа [7], наибольшую эффективность КИТ ингибиторами PD-1 и CTLA-4 для лечения нРМ или ММ в текущем терапевтическом ландшафте, ограничивающие клинические факторы применения комбинации ниволумаба и ипилимумаба в рутинной клинической практике, эффективность и благоприятный профиль безопасности пролголимаба, было проведено международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное КИ фазы II BCD-217-1/OBERTON (далее – OBERTON).
Целью исследования OBERTON стало изучение эффективности и безопасности терапии комбинированным препаратом нурулимаб+пролголимаб (анти-CTLA-4 и анти-PD-1) с продолжением терапии пролголимабом (анти-PD-1) по сравнению с монотерапией пролголимабом в качестве 1-й линии терапии пациентов с нРМ или ММ (NCT03913923).
Материалы и методы
Пациенты. В исследование включали пациентов старше 18 лет с подтвержденной (по результатам патоморфологического исследования) нРМ (III стадии) или ММ (IV стадии) кожи, ранее не получавших терапию по поводу распространенного или метастатического заболевания. Ожидаемая продолжительность жизни пациента должна быть не менее 12 нед (оценивалась как сумма наибольших диаметров всех измеримых очагов ≤200 мм), а общее состояние соответствовало 0–1 баллам по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Необходимо было также наличие измеримых контрольных опухолевых очагов (как минимум 1 очаг), согласно критериям Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST 1.1), подтвержденных заключением независимого специалиста при централизованной оценке изображений.
Дизайн и исследуемая терапия. По дизайну это рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое с активным контролем исследование II фазы. Пациенты рандомизированы 1:1 в 2 исследуемые группы.
Группа нурулимаб+пролголимаб (BCD-217) получала КИТ комбинированным препаратом нурулимаб+пролголимаб в дозе 0,2 мл/кг (соответствует 1 мг/кг нурулимаба и 3 мг/кг пролголимаба) + плацебо (для пролголимаба) 1 раз в 3 недели в течение первых 4 заслепленных инфузий. Группа пролголимаб (BCD-100) получала терапию препаратом пролголимаб в дозе 3 мг/кг + плацебо (для препарата нурулимаб+пролголимаб) 1 раз в 3 недели в течение первых 4 заслепленных инфузий. Начиная с 5-й инфузии обе группы получали препарат пролголимаб в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 недели в открытом режиме.
Перед проведением рандомизации осуществлялась стратификация по следующим признакам: общее физическое состояние (ECOG 0 или 1), стадия основного заболевания при рестадировании на скрининге (III или IV), PD-L1 статус (TPS≥5% или TPS<5%) и статус мутации BRAF V600 (BRAF мутантный или BRAF дикий типы). Статус PD-L1 и BRAF определяли в центральной лаборатории.
Терапия продолжалась либо до установленного по RECIST 1.1 и подтвержденного прогрессирования по критериям iRECIST (классификация оценок ответов патологического процесса на иммунотерапию), либо до возникновения явлений непереносимой токсичности, либо до отзыва информированного согласия, либо до 12 мес с момента 1-й инфузии (в зависимости от того, что наступало ранее). В случае отсутствия критериев для прекращения лечения после 12 мес терапии пациенту предлагали продолжить монотерапию пролголимабом в исследовании BCD-100-EXT, при этом пациент оставался в периоде наблюдения исследования OBERTON. Данные по эффективности и безопасности от момента включения в исследование BCD-100-EXT фиксировали в базе данных BCD-100-EXT.
Приведенный анализ является сводным анализом данных, полученных в ходе исследования OBERTON (основной период и период наблюдения для пациентов, не включенных в исследование BCD-100-EXT) и BCD-100-EXT (только для пациентов, продолжавших участие в OBERTON до 24 мес от рандомизации).
В качестве первичной конечной точки оценивалась ВБП. Гипотеза исследования состояла в том, что эффективность терапии комбинацией нурулимаб+пролголимаб с продолжением терапии пролголимабом превосходит эффективность монотерапии пролголимабом в 1-й линии терапии пациентов с нРМ или ММ по показателю медианы ВБП.
Вторичные конечные точки включали ОВ, частоту объективного ответа (ЧОО), частоту достижения контроля над заболеванием (ЧКЗ), время достижения ответа на терапию и длительность ответа на терапию.
Биомаркеры. Определение статуса PD-L1 проводили с использованием тест-системы Dako 22С3 либо VENTANA PD-L1 (SP142). Определение мутации гена BRAF проводилось по стандартам лаборатории.
Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) определяли в локальных лабораториях в исследовательских центрах.
Статистический анализ. Оценка эффективности проводилась в популяции всех пациентов, рандомизированных в исследование (intention-to-treat – ITT).
В исследовании тестировалась нулевая гипотеза об отсутствии превосходства по эффективности группы нурулимаб + пролголимаб относительно группы пролголимаб против альтернативы о превосходстве группы нурулимаб + пролголимаб. Тестирование гипотезы основано на использовании доверительного интервала (ДИ) для отношения рисков (ОР, HR). Предполагая отношение рисков HR=0,6 в исследовании, необходимо получить примерно 66 событий в обеих группах для достижения статистической мощности 80% при тестировании нулевой гипотезы на допустимом уровне односторонней ошибки I рода 0,025. Для признания исследуемой терапии статистически значимо превосходящей контроль необходимо, чтобы верхняя граница для двустороннего 95% доверительного интервала для HR, полученного по результатам исследования, была ниже 1,0.
Расчет отношения рисков (ОР, HR) [8, 9] прогрессирования заболевания в группе нурулимаб + пролголимаб к группе пролголимаб и соответствующий двусторонний 95% ДИ выполнен в рамках нестратифицированной регрессионной модели Кокса с группой терапии в качестве ковариаты.
Дополнительно для оценки отношения рисков применена стратифицированная регрессионная модель Кокса с группой терапии в качестве ковариаты. В анализе использованы те же стратификационные факторы, что и при рандомизации [общее состояние по шкале ECOG (0 или 1), стадия основного заболевания (III или IV), уровень экспрессии PD-L1 (TPS≥5% или TPS<5%), BRAF wt (wild type, дикий тип) или BRAF V600 mut (mutation, мутированный)].
По конечным точкам, характеризующим время до события (кроме ВБП и времени достижения ответа), проведено сравнение групп с использованием стратифицированного лог-рангового критерия, по результатам которого представлены p-значения.
Для времени достижения ответа проведено сравнение с помощью дисперсионного анализа с учетом тех же стратификационных факторов, что и при рандомизации. Параметры ЧОО и ЧКЗ проанализированы с использованием стратифицированного теста Кохрана–Мантеля–Хайнцеля. Представлены p-значения, оценка относительного риска между группами терапии вместе с 95% ДИ. В анализе использованы те же стратификационные факторы, что и при рандомизации.
Результаты
Характеристики пациентов и группы лечения. Исследование проведено в период со 2 августа 2019 г. по 14 января 2023 г. при участии 22 исследовательских центров. Время от включения 1-го пациента (подписание информированного согласия) до рандомизации последнего включенного пациента составило ≈17 мес. Всего 117 пациентов рандомизированы в исследование и получили хотя бы одно введение исследуемой терапии.
В группу нурулимаб+пролголимаб (КИТ нурулимаб+пролголимаб с переходом на монотерапию препаратом пролголимаб) включены 58 пациентов, в группу монотерапии пролголимабом – 59 пациентов (рис. 1). На блок-схеме представлены только категории, имеющиеся или отсутствующие у субъектов обеих групп.
Рис. 1. Распределение субъектов по группам в ходе исследования (N=117).
Fig. 1. Distribution of subjects by groups in the study (N=117).
Обе группы сбалансированы по основным демографическим характеристикам, а также по характеристикам основного заболевания на скрининге (табл. 1).
Таблица 1. Характеристики основного заболевания и основные демографические характеристики пациентов на скрининге Table 1. Characteristics of the underlying disease and main demographic parameters of patients at screening | ||
Параметр | Нуру+Пролго, N=58, абс. (%) | Пролго, N=59, абс. (%) |
Возраст, лет, среднее + СО | 64,8±10,58 | 62,4±12,01 |
Мужчины | 23 (40) | 22 (37) |
Женщины | 35 (60) | 37 (63) |
ECOG | ||
1 | 27 (47) | 30 (51) |
0 | 31 (53) | 29 (49) |
ЛДГ | ||
>ВГН | 15 (26) | 11 (19) |
≤ВГН | 43 (74) | 48 (81) |
Эквивалент стадии, AJCC | ||
III | 11 (19,0) | 9 (15,3) |
IV | 47 (81,0) | 50 (84,7) |
М1a* | 8 (13,8) | 12 (20,3) |
М1b | 14 (24,1) | 17 (28,8) |
М1с* | 25 (43,1) | 21 (36) |
Биомаркеры | ||
PD-L1 (TPS<5%) | 39 (67) | 44 (75) |
PD-L1 (TPS≥5%) | 19 (33) | 15 (25) |
BRAF V600 mut | 28 (48) | 31 (53) |
BRAF дикий тип | 30 (52) | 28 (47) |
Примечание. AJCC – классификация стадий меланомы, 8-е издание (2017 г.), TPS – доля (%) PD-L1-позитивных опухолевых/жизнеспособных опухолевых клеток по данным иммуногистохимического исследования, ВГН – верхняя граница нормы, BRAF – серин/треониновая протеинкиназа B-raf; * – 1 пациент не был классифицирован исследователем. | ||
Эффективность. Оценка параметров эффективности проведена в соответствии с критериями RECIST 1.1. В качестве визуализирующего метода могла использоваться компьютерная или магнитно-резонансная томография с внутривенным контрастным усилением. Оценка ответа производилась как в исследовательском центре, так и централизованно.
Дата закрытия базы данных – 14 января 2023 г. (последний визит последнего рандомизированного пациента).
Медиана периода наблюдения составила 16,79 мес в обеих группах (18 мес в группе нурулимаб+пролголимаб и 15,8 мес – в группе пролголимаб).
Первичная конечная точка исследования – ВБП, в соответствии с общепринятыми стандартами определялась как время от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти по любой причине. Результаты анализа первичной конечной точки представлены на рис. 2.
Рис. 2. ВБП: оценка по критериям RECIST 1.1.
Fig. 2. Progression-free survival: evaluation using RECIST 1.1 criteria.
ВБП за 6 и 12 мес составила 60,9 и 53,4% соответственно в группе нурулимаб+пролголимаб и 35,2 и 31,5% соответственно – в группе пролголимаб. ОР составило 0,57, 95% ДИ 0,36–0,90.
Таким образом, верхняя граница ДИ ОР в популяции ITT при оценке по критериям RECIST 1.1 меньше 1, и превосходство группы нурулимаб+пролголимаб над группой пролголимаб является доказанным.
Результаты оценки эффективности по вторичным конечным точкам представлены в табл. 2.
Таблица 2. Основные результаты оценки эффективности по вторичным конечным точкам. Оценка по критериям RECIST 1.1 Table 2. Main efficacy results for secondary endpoints: evaluation using RECIST 1.1 criteria | ||
Параметр | Нуру+Пролго (N=58) | Пролго (N=59) |
ПО | 8 (13,8) | 4 (6,8) |
ЧО | 18 (31,0) | 16 (27,1) |
СТ | 20 (34,5) | 11 (18,6) |
Прогрессия | 11 (19,0) | 26 (44,1) |
Не оценено/нет данных | 1 | 2 |
ЧОО | ||
ЧОО (ПО+ЧО), абс. (%) (95% ДИ)1 | 26 (44,8) (31,7; 58,5) | 20 (33,9) (22,1; 47,4) |
Относительный риск (95% ДИ)2 | 1,32 (0,84; 2,10) | |
p-значение2 | 0,2262 | |
ЧКЗ | ||
ЧКЗ (ПО+ЧО+СТ) (95% ДИ)1 | 46 (79,3) (66,6; 88,8) | 31 (52,5) (39,1; 65,7) |
Относительный риск (95% ДИ)2 | 1,51 (1,16; 2,03) | |
p-значение2 | 0,0023 | |
Время до достижения ответа на терапию | ||
Время достижения ответа (месяцы, среднее ± СО) | 4,14±3,408 | 3,28±1,601 |
p-значение3 | 0,1414 | |
Длительность ответа на терапию | ||
Число событий / число ответивших, % | 5/26 (19,2) | 9/20 (45,0) |
Медиана длительности ответа, мес (95% ДИ)4 | НД (31,8; НД) | НД (3,3; НД) |
Отношение рисков (95% ДИ)5 | 0,41 (0,11; 1,62) | |
p-значение4 | 0,1857 | |
Примечание. ¹Метод Клоппера–Пирсона, ²стратифицированный тест Кохрана–Мантеля–Хайнцеля, 3дисперсионный анализ с учетом рандомизационных стратификационных факторов, 4стратифицированный лог-ранговый критерий, 5стратифицированная регрессионная модель Кокса. ОР группы Нуру+Пролго к группе Пролго, ДИ – двусторонний доверительный интервал, НД – не достигнуто, ПО – полный ответ, ЧО – частичный ответ, СТ – стабилизация заболевания. | ||
Группы нурулимаб+пролголимаб и пролголимаб были сопоставимы по параметру ОВ, однако результаты анализа ОВ сложно интерпретировать ввиду малого количества произошедших событий – 13/58 (22,4%) в группе нурулимаб+пролголимаб и 15/59 (25,4%) – в группе пролголимаб. Медиана не достигнута в обеих группах. ОР составило 0,71, 95% ДИ 0,33–1,53.
Результаты оценки эффективности по параметрам ЧОО, ЧКЗ, времени до достижения ответа и длительности ответа были численно выше в группе нурулимаб+пролголимаб.
Таким образом, результаты анализа эффективности по вторичным конечным точкам подтвердили результаты первичного анализа эффективности – превосходство терапии препаратом нурулимаб+пролголимаб с переходом на монотерапию препаратом пролголимаб над монотерапией препаратом пролголимаб.
При анализе ВБП в подгруппах в зависимости от таких факторов, как общее физическое состояние (ECOG 0 или 1), стадия основного заболевания при рестадировании на скрининге (III или IV), PD-L1 статус (TPS≥5% или TPS<5%) и статус мутации BRAF V600 (BRAF мутантный или BRAF дикий типы) показатели также были выше в группе нурулимаб+пролголимаб по сравнению с группой пролголимаб. Во всех подгруппах ДИ ОР группы нурулимаб+пролголимаб к группе пролголимаб пересекается с ДИ ОР в общей популяции, что свидетельствует об отсутствии значимого влияния данных факторов на эффективность исследуемого препарата. Результаты оценки ВБП в подгруппах представлены на рис. 3.
Рис. 3. ВБП: анализ в подгруппах. Оценка по критериям RECIST 1.1.
Fig. 3. Progression-free survival: subgroup analysis. Evaluation using RECIST 1.1 criteria.
Безопасность. На протяжении исследования препараты нурулимаб+пролголимаб и пролголимаб переносились пациентами удовлетворительно и в целом показали благоприятный профиль безопасности, ожидаемый для препаратов класса ингибиторов иммунных контрольных точек. Значения основных параметров безопасности препаратов представлены в табл. 3.
Таблица 3. Основные параметры оценки безопасности препаратов Table 3. Key parameters for assessing drug safety | ||||
Параметр | Нуру+Пролго (N=58), абс. (%) | Пролго (N=59), абс. (%) | Всего (N=117), абс. (%) | p |
Доля субъектов с НЯ | 57 (98,3) | 49 (83,1) | 106 (90,6) | 0,00481 |
Доля субъектов с нежелательной реакцией | 44 (75,9) | 33 (55,9) | 77 (65,8) | 0,02311 |
Доля субъектов с тяжелыми НЯ (3-й степени и выше по CTCAE) | 21 (36,2) | 24 (40,7) | 45 (38,5) | 0,61921 |
Доля субъектов со СНЯ | 14 (24,1) | 17 (28,8) | 31 (26,5) | 0,56671 |
Доля субъектов с иоНЯ любой степени тяжести | 24 (41,4) | 11 (18,6) | 35 (29,9) | 0,00721 |
Доля субъектов с развитием тяжелых иоНЯ (3-й степени и выше по CTCAE) | 9 (15,5) | 1 (1,7) | 10 (8,5) | 0,00832 |
Доля субъектов, которым потребовалась отмена терапии по причине развития НЯ | 9 (15,5) | 3 (5,1) | 12 (10,3) | 0,06291 |
Примечание. 1Критерий хи-квадрат Пирсона, 2точный тест Фишера. Степень тяжести НЯ оценена по CTCAE 5.0 для исследования OBERTON и по CTCAE 4.03 – для исследования BCD-100-EXT. | ||||
Все НЯ закодированы с использованием предпочтительных терминов (PT) по MedDRA версии 25.1. Все НЯ регистрировали в соответствии с суждением врача-исследователя с предпочтением синдромальной регистрации над симптоматической.
Наиболее частыми (встречались более чем у 10% субъектов) НЯ, связанными по мнению врача-исследователя с исследуемой терапией, были изолированное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или изолированное повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ), астения, лимфопения, повышение уровня конъюгированного билирубина, уровня ЛДГ, тошнота, усталость, анемия, повышение уровня мочевины, мочевой кислоты и тромбоцитопения (табл. 4).
Таблица 4. Доля субъектов с зарегистрированными на протяжении анализируемого периода НЯ, связанными с исследуемой терапией, с частотой встречаемости в группах пациентов ≥10% Table 4. Proportion of subjects reporting adverse events related to study treatment during the analysis period with an incidence ≥10% in the patient groups | ||||
НЯ (PT) | Нуру+Пролго (N=58), абс. (%) | Пролго (N=59), абс. (%) | ||
Всего | 3–5-я степень | Всего | 3–5-я степень | |
Повышение уровня АЛТ | 14 (24,1) | 1 (1,7) | 5 (8,5) | 1 (1,7) |
Повышение уровня АСТ | 13 (22,4) | 1 (1,7) | 4 (6,8) | 1 (1,7) |
Астения | 13 (22,4) | 2 (3,4) | 3 (5,1) | 1 (1,7) |
Лимфопения | 7 (12,1) | 0 | 7 (11,9) | 0 |
Повышение уровня конъюгированного билирубина | 8 (13,8) | 0 | 6 (10,2) | 0 |
Повышение уровня ЛДГ в крови | 9 (15,5) | 0 | 5 (8,5) | 0 |
Тошнота | 7 (12,1) | 0 | 7 (11,9) | 0 |
Усталость | 8 (13,8) | 0 | 6 (10,2) | 0 |
Анемия | 8 (13,8) | 0 | 4 (6,8) | 0 |
Повышение уровня мочевины в крови | 8 (13,8) | 0 | 4 (6,8) | 0 |
Повышение уровня мочевой кислоты в крови | 6 (10,3) | 0 | 6 (10,2) | 0 |
Тромбоцитопения | 6 (10,3) | 0 | 6 (10,2) | 0 |
Примечание. Если у субъекта зарегистрировано несколько случаев НЯ разной степени тяжести, то учитывалась только максимальная степень тяжести. Степень тяжести НЯ оценена по CTCAE 5.0 для исследования OBERTON и по CTCAE 4.03 – для исследования BCD-100-EXT. НЯ представлены в порядке убывания частоты регистрации в группе «Всего». PT закодированы согласно международному справочнику MedDRA версии 25.1. В таблице представлены НЯ, возникшие в обеих группах терапии. | ||||
За весь период наблюдения иоНЯ как любой степени тяжести, так и 3-й степени и выше по CTCAE статистически значимо чаще встречались в группе нурулимаб+пролголимаб. Наиболее часто встречались гипо- и гипертиреоз, изолированное повышение уровня АСТ, АЛТ, астения, зуд, тиреоидит, пневмонит и макулопапулезная сыпь. Прочие иоНЯ встречались в виде единичных событий, в том числе по 1 случаю гепатита и колита. Гипотиреоз, изолированное повышение уровня АЛТ, АСТ, астения, зуд чаще встречались в группе нурулимаб+пролголимаб, пневмонит, тиреоидит и макулопапулезная сыпь встречались в группах с одинаковой частотой (по 1 случаю в каждой группе). ИоНЯ 3-й степени тяжести и выше представлены повышением уровня АСТ или АЛТ (по 1 случаю в каждой из групп), 2 случаями астении в группе нурулимаб+пролголимаб, а также единичными случаями аутоиммунного миокардита, вторичной недостаточности коры надпочечников, нейтропении, сахарного диабета, сердечной недостаточности, токсического гепатита и увеита.
В ходе исследования зарегистрировано 30 летальных случаев (включая 1 случай до рандомизации субъекта в исследовании). Из них 21 случай является следствием прогрессирования основного заболевания, и согласно протоколу исследования эти случаи не подлежали регистрации в качестве серьезных НЯ (СНЯ). Не связанный с прогрессированием единственный летальный исход произошел после окончания периода обязательного репортирования событий, связанных с безопасностью (12 нед после последней инфузии исследуемого препарата), в связи с чем он не зарегистрирован как СНЯ.
Как СНЯ фиксировано 8 летальных случаев: 2 случая тромбоэмболии легочной артерии (1 – до рандомизации в исследовании), смерть по неизвестной причине, смерть в результате ДТП, сердечная недостаточность, коронавирусная инфекция, COVID-ассоциированная пневмония, острое нарушение мозгового кровообращения. Ни одно из летальных СНЯ не связано с исследуемой терапией, по мнению исследователя.
Обсуждение
Биологические особенности меланомы кожи, ее высокая иммуногенность вследствие высокой мутационной нагрузки вне зависимости от статуса драйверных мутаций позволяют получить отличные долгосрочные результаты от применения современной иммунотерапии блокаторами контрольных точек иммунитета. Непревзойденные данные об ОВ пациентов, получивших КИТ анти-PD-1+ анти-CTLA-4 (CM-067) [10], которые прослежены на протяжении более 7 лет, позволяют всерьез рассчитывать на долговременную ремиссию у значительной части пациентов, ранее практически не излечимых. Пациенты с большой распространенностью заболевания и наличием драйверных мутаций в гене BRAF в первую очередь остаются кандидатами для применения комбинированной таргетной или иммунотаргетной терапии [4, 11–13].
Наличие обильного иммунного инфильтрата в большинстве образцов как первичных меланом, так и ММ (TILs – tumor-infiltrating lymphocytes) оставляет широкое поле для воздействия на сигнальные молекулы иммунной системы, которые могут изменить баланс взаимодействия опухоли и иммунных клеток в пользу последних. В рамках этой негативной регуляции со стороны опухоли молекулы иммунных контрольных точек экспрессируются на активированных TILs и, как обнаружено, представляют собой эффективные иммунотерапевтические мишени при меланоме. CTLA-4 стал первой идентифицированной иммунной контрольной точкой, которая вошла в клиническую практику [14, 15]. Первый ингибитор CTLA-4 ипилимумаб получил первое показание при ММ в 2011 г. [16, 17].
Молекула PD-1 стала второй контрольной точкой иммунитета, вошедшей в клиническую практику [18–27]. Первые ингибиторы PD-1 (пембролизумаб и ниволумаб) одобрены для лечения ММ в 2014 г. [24–27]. Учитывая различные и потенциально дополняющие друг друга эффекты блокады CTLA-4 и PD-1 [28], эти методы лечения впоследствии протестировали в комбинированном режиме, и они продемонстрировали более высокую долгосрочную эффективность, чем каждый препарат в отдельности при ММ: 49% пациентов живы более 7 лет, хотя и ценой большей токсичности [29].
Позднее в целях снижения токсичности исследованы альтернативные режимы КИТ анти-PD-1 + анти-CTLA-4 [30]. В КИ CheckMate 511, цель которого – оценка эффективности и безопасности низкой дозы ипилимумаба (1 мг/кг 1 раз в 3 недели) и ниволумаба (3 мг/кг 1 раз в 3 недели) по сравнению со стандартной дозой ипилимумаба (3 мг/кг 1 раз в 3 недели) и ниволумаба (1 мг/кг 1 раз в 3 недели) для пациентов с нРМ или ММ, показано снижение развития НЯ 3–5-й степени тяжести с 48 на 34% и частоты отмены терапии по причине развития НЯ с 28 на 24% при сопоставимой, хотя и численно сниженной непосредственной эффективности (табл. 5).
Таблица 5. Сравнительный анализ данных исследований Checkmate 067, -511 и OBERTON: группа КИТ ингибиторами анти-PD-1 и анти-CTLA-4 Table 5. Comparative analysis of data from the Checkmate 067, -511, and OBERTON studies: the group of combined immunotherapy with anti-PD-1 and anti-CTLA-4 inhibitors | ||||||||
Параметр | Фаза (число участников в группе КИТ, абс.) | Непосредственная эффективность, % | Отдаленная эффективность | Безопасность, % | ||||
КИ | ЧОО | ЧКЗ | Медиана ВБП | Медина ОВ | 24-месячная ОВ, % | НЯ 3–5-й степени тяжести | Отмена терапии по причине развития НЯ | |
СM-067 (Ипи 3/Ниво 1) | III (313) | 57,6 | 70,7 | 11,7 мес (ОР 0,76) | 72,1 мес (ОР 0,84) | 64 | 55 | 36,4 |
СM-511 (Ипи 1/Ниво 3) | IIIb/IV (180) | 45,6 | 57,3 | 9,92 мес (ОР 1,06) | НД (ОР 1,09) | 65 | 34 | 24 |
СM-511 (Ипи 3/ Ниво 1) | IIIb/IV (178) | 50,6 | 62,4 | 8,94 мес (ОР 1,06) | НД (ОР 1,09) | 67 | 48 | 28 |
OBERTON | II (58) | 45 | 79,3 | 12,2 мес (ОР 0,57) | НД (ОР 0,71) | 74,4 | 36,2 | 15,5 |
Примечание: СM – CheckMate, ЧОО включает полный ответ и частичный ответ, НД – не достигнута, ЧКЗ включает полный ответ, частичный ответ и стабилизацию. | ||||||||
В КИ OBERTON комбинация пролголимаб+нурулимаб, которая содержит в составе в 3 раза больше ингибитора PD-1, чем ингибитора CTLA-4, доказала статистически значимое преимущество над монотерапией пролголимабом: медиана ВБП 12,2 (4,9–НД) мес группы терапии нурулимаб+пролголимаб по сравнению с 2,8 (1,5–4,7) мес группы пролголимаб (95% доверительный интервал – ДИ 0,36–0,90, ОР 0,57).
Результаты непрямого сравнения КИ Checkmate-067, -511 и OBERTON демонстрируют сопоставимые результаты непосредственной и долгосрочной эффективности (см. табл. 5) [5, 30]. Анализ данных 24-месячной ОВ показал схожие результаты у пациентов, получавших комбинацию ипилимумаб+ниволумаб и нурулимаб+пролголимаб: 64–67 и 74% соответственно.
В рамках КИ OBERTON медиана ВБП группы монотерапии пролголимаба составила 2,8 мес (95% ДИ 1,5–4,7), что отличается от данных, полученных в рамках регистрационного исследования MIRACULUM и крупного исследования реальной клинической практики FORA: 6,6 мес (95% ДИ 3,9–13,9) и 10 мес (95% ДИ 7,35–12,64) соответственно. Наблюдаемые расхождения, по-видимому, могут быть обусловлены тем, что период активного проведения КИ OBERTON пришелся на пиковые месяцы заболеваемости новой коронавирусной инфекцией (COVID-19). Это привело к достаточно высокой доле пациентов с НЯ, связанными с COVID-19, в том числе с НЯ, отвечающими критериям серьезности, НЯ с летальным исходом (2 случая) или потребовавшими длительной отмены терапии [31, 32]. Так, частота пневмоний на фоне развития COVID-19 3–5-й степени тяжести встречалась ≈10 раз чаще в группе терапии пролголимаба по сравнению с группой терапии нурулимаб+пролголимаб – 6 (10,2%) и 1 (1,7%) соответственно.
Результаты по безопасности и непосредственной эффективности для исследований Checkmate-067, -511 проанализированы за период наблюдения, наиболее приближенный к медиане периода наблюдения КИ OBERTON [2, 30, 33]. Результаты долгосрочной эффективности исследований комбинации ниволумаба и ипилимумаба отражают последние опубликованные на настоящий день данные [29, 34].
Особый интерес вызывает профиль безопасности комбинации нурулимаб+пролголимаб. Зарегистрированные в ходе анализируемого периода исследования OBERTON НЯ, связанные с терапией, были характерными и известными для ингибиторов иммунных контрольных точек, а частота случаев досрочного выбывания по причинам развития нежелательных явлений составляет менее 16% в группе нурулимаб+пролголимаб и менее 6% – в группе пролголимаб.
Отношение частот встречаемости НЯ, связанных с терапией в группах нурулимаб+пролголимаб/пролголимаб, ниже по сравнению со значениями, описанными в литературе при применении препаратов классов анти-CTLA-4 и анти-PD-1 у пациентов с нРМ или ММ как в монотерапии, так и в комбинации:
- 96% при применении комбинации ниволумаб+ипилимумаб, из них 3–5-й степени тяжести – 59% [3];
- 87% – ипилимумаб+пембролизумаб, из них 3–4-й степени тяжести – 27% [35];
- 87% – монотерапия ниволумабом, из них 3-й степени тяжести и выше – 23% [3];
- 77% – монотерапия пембролизумабом, из них 3-й степени тяжести и выше – 17% [36, 37].
При этом доля пациентов с развитием иоНЯ в группах нурулимаб+пролголимаб и пролголимаб ниже по сравнению с аналогичными режимами, как следует из литературных данных (см. табл. 3).
Сопоставление литературных данных по безопасности, полученных в ходе КИ CheckMate-067, -511 КИТ ниволумабом и ипилимумабом [5, 30], и данных, полученных в ходе КИ OBERTON, указывает на наличие преимущества в показателях безопасности препарата нурулимаб+пролголимаб перед комбинацией ниволумаб+ипилимумаб при сохранении высокой эффективности. Значимое преимущество может быть обнаружено по показателю безопасности препарата нурулимаб+пролголимаб над комбинацией ниволумаб+ипилимумаб: на 37,3% меньше НЯ 3-й степени тяжести и выше; на 22,6% меньше случаев отмены терапии в результате развития токсичности. Кроме того, в КИ CheckMate-067 в группе, получавшей препарат ниволумаб+ипилимумаб, часть НЯ регистрировались с большей частотой (снижение аппетита, головная боль, одышка, боль в животе, колит, зуд, сыпь, артралгия, пирексия), чем в КИ OBERTON в группе, получавшей препарат нурулимаб+пролголимаб [2, 3]. Непрямое сравнение профиля безопасности представлено в табл. 6.
Таблица 6. Объединенный анализ данных исследований CheckMate 067, -511 [5, 30] и OBERTON: профиль безопасности Table 6. Pooled analysis of CheckMate 067, -511 [5, 30] and OBERTON studies: safety profile | ||||||||||||||
Параметр | CheckМate 067 | CheckМate 511 | OBERTON | |||||||||||
Ниво+ Ипи (3:1), N=313 | Ниво, N=313 | Ипи, N=311 | Ниво+ Ипи (1:3), N=180 | Ниво+Ипи (3:1), N=178 | Пролго+Нуру, N=58 | Пролго, N=59 | ||||||||
Степень тяжести | Все | 3–4-я | Все | 3–4-я | Все | 3–4-я | Все | 3–4-я | Все | 3–4-я | Все | 3–4-я | Все | 3–4-я |
НЯ, связанные с терапией, % | 96 | 59 | 87 | 23 | 86 | 28 | 86 | 48 | 51 | 34 | 76 | 36 | 56 | 41 |
НЯ, вызвавшие прекращение терапии, % | 42 | 31 | 13 | 8 | 15 | 14 | 61 | 41 | 15 | 5 | ||||
Смерть, связанная с терапией, % | 2 (1)1 | 1 (<1)2 | 1 (<1)3 | 0 | 1 (0,6)4 | 1 (1)5 | ||||||||
1Кардиомиопатия (n=1) и некроз печени (n=1) через >100 дней после последней дозы. 2Нейтропения в течение 100 дней после последней дозы. 3Перфорация толстой кишки в течение 100 дней после последней дозы. 4Рабдомиолиз и аутоиммунный миокардит. 5Сердечная недостаточность, связь с Нуру+Пролго/Пролго; плацебо – вероятная – по мнению исследователя, и возможная – по мнению спонсора. | ||||||||||||||
Снижение дозы анти-CTLA-4-компонента значительно отразилось на снижении иммуноопосредованной токсичности со стороны органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Так, регистрируемые иммуноопосредованные колиты 3–4-й степени тяжести на фоне КИТ ипилимумабом и ниволумабом (3:1) составили 14,7%, а при инвертированной дозе ипилимумаба и ниволумаба (1:3) – 4%.
В другом нерандомизированном проспективном КИ, в котором изучались эффективность и безопасность КИТ пембролизумабом 200 мг и ипилимумабом 1 мг/кг 1 раз в 3 недели с последующим продолжением пембролизумабом у 70 пациентов с нРМ или ММ, предлеченных препаратами классов анти-PD(L)-1 и/или анти-CTLA-4, наблюдался схожий профиль безопасности. Сниженная доза ипилимумаба отразилась в приемлемом профиле токсичности: частота НЯ 3–4-й степени тяжести, связанных с терапией, зарегистрирована у 27% участников. Характерные для анти-CTLA-4-содержащей терапии иоНЯ со стороны ЖКТ тяжелых степеней тяжести отмечены у 9 (6,3%) человек.
В КИ OBERTON при применении комбинированного препарата нурулимаб+пролголимаб зарегистрирован единственный случай развития иоНЯ со стороны ЖКТ: колита 1–2-й степени тяжести.
Таким образом, по результатам проведенного исследования II фазы показано преимущество КИТ нурулимаб+пролголимаб с переходом на пролголимаб над пролголимабом в монорежиме в отношении ВБП, ЧОО и ЧКЗ при благоприятном профиле безопасности, что в целом согласуется с ранее полученными данными как для пролголимаба, так и для других препаратов из класса блокаторов CTLA-4 и PD-1 [31, 32].
Заключение
КИТ блокатором CTLA-4 нурулимабом и блокатором PD-1 пролголимабом, выпускаемыми в виде комбинации растворов 2 препаратов в 1 флаконе, с дальнейшим переходом на монотерапию пролголимабом может занять важную нишу в терапии пациентов с нРМ и ММ. Подтверждение полученных данных об эффективности и безопасности комбинированного режима нурулимаб+пролголимаб в сравнении с монотерапией ингибитором PD-1 ожидаются по результатам продолжающегося исследования III фазы BCD-217-2 OCTAVA (NCT05732805).
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information.
Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен Минздравом России (№4081163-20-1/ЭС-2 от 12 февраля 2019 г.). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.
Ethics approval. The study was approved by the Ministry of Health of the Russian Federation (№4081163-20-1/ES-2 dated February 12, 2019). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.
About the authors
Igor V. Samoylenko
Blokhin National Medical Research Center of Oncology
Author for correspondence.
Email: i.samoylenko@ronc.ru
ORCID iD: 0000-0001-7150-5071
cand. sci. (med.)
Russian Federation, MoscowLev V. Demidov
Blokhin National Medical Research Center of Oncology
Email: editor@omnidoctor.ru
d. sci. (med.), prof.
Russian Federation, MoscowFedor V. Moiseenko
Petrov National Medical Research Center of Oncology; Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncology)
Email: editor@omnidoctor.ru
ORCID iD: 0000-0003-2544-9042
d. sci. (med.)
Russian Federation, Saint PetersburgMikhail V. Dvorkin
Clinical Oncologic Dispensary
Email: editor@omnidoctor.ru
cand. sci. (med.)
Russian Federation, OmskSvetlana A. Demidova
Minsk City Clinical Oncology Center
Email: editor@omnidoctor.ru
department head
Belarus, MinskSvetlana A. Protsenko
Petrov National Medical Research Center of Oncology
Email: editor@omnidoctor.ru
department head
Russian Federation, Saint PetersburgDaniil L. Stroyakovskiy
Moscow City Oncological Hospital №62
Email: editor@omnidoctor.ru
ORCID iD: 0000-0003-1973-1092
cand. sci. (med.)
Russian Federation, MoscowVadim V. Kozlov
Novosibirsk State Medical University; Novosibirsk Regional Clinical Oncologic Dispensary
Email: editor@omnidoctor.ru
ORCID iD: 0000-0003-3211-5139
cand. sci. (med.)
Russian Federation, NovosibirskSvetlana V. Odintsova
Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; EuroCityClinic
Email: editor@omnidoctor.ru
cand. sci. (med.)
Russian Federation, Saint PetersburgDmitry V. Kirtbaya
Oncologic Dispensary №2
Email: editor@omnidoctor.ru
oncologist
Russian Federation, SochiDenis A. Tantsyrev
Altai Regional Oncological Dispensary
Email: editor@omnidoctor.ru
head of the day hospital
Russian Federation, BarnaulAnastasia S. Mochalova
Medsi Group of Companies
Email: editor@omnidoctor.ru
cand. sci. (med.)
Russian Federation, MoscowRashida V. Orlova
City Clinical Oncologic Dispensary; Saint Petersburg State University
Email: editor@omnidoctor.ru
ORCID iD: 0000-0003-4447-9458
d. sci. (med.), prof.
Russian Federation, Saint PetersburgGuzel Z. Mukhametshina
Sigal Republican Clin ical Oncologic Dispensary
Email: editor@omnidoctor.ru
cand. sci. (med.)
Russian Federation, KazanNatalia V. Fadeeva
Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine
Email: 89048082445@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3923-929X
cand. sci. (med.)
Russian Federation, ChelyabinskEvgeny A. Fomin
Bayandin Murmansk Regional Clinical Hospital
Email: editor@omnidoctor.ru
deputy chief doctor
Russian Federation, MurmanskYana S. Chapko
Arkhangelsk Clinical Oncologic Dispensary
Email: editor@omnidoctor.ru
oncologist
Russian Federation, ArkhangelskAnna V. Tarasova
Samara Regional Clinical Oncology Dispensary
Email: editor@omnidoctor.ru
department head
Russian Federation, SamaraNikolay B. Ermakov
Aleksandrov Republican Scientific and Practical Center of Oncology and Medical Radiology
Email: editor@omnidoctor.ru
cand. sci. (med.)
Belarus, Lesnoy, Minsk districtAlexander K. Shemerovskiy
AB Medical Group
Email: editor@omnidoctor.ru
cand. sci. (med.)
Russian Federation, Saint PetersburgVera A. Vaschenko
Kostroma Oncological Dispensary
Email: editor@omnidoctor.ru
oncologist
Russian Federation, KostromaValery M. Chistyakov
New Clinic
Email: editor@omnidoctor.ru
cand. sci. (med.)
Russian Federation, PyatigorskArina V. Zinkina-Orikhan
Biocad
Email: editor@omnidoctor.ru
ORCID iD: 0000-0002-8499-2232
director
Russian Federation, Saint PetersburgYulia N. Lin'kova
Biocad
Email: editor@omnidoctor.ru
ORCID iD: 0000-0002-5463-1022
cand. sci. (med.)
Russian Federation, Saint PetersburgFedor B. Kryukov
Biocad
Email: editor@omnidoctor.ru
ORCID iD: 0000-0003-0549-7274
phd
Russian Federation, Saint PetersburgIrina V. Sorokina
Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Biocad
Email: sorokinaiv@biocad.ru
ORCID iD: 0000-0002-9404-3698
cand. sci. (biol.)
Russian Federation, Moscow; Saint PetersburgAnna A. Siliutina
Biocad
Email: siljutina@biocad.ru
ORCID iD: 0000-0002-4694-4504
cand. sci. (med.)
Russian Federation, Saint PetersburgReferences
- Curti BD, Faries MB. Recent advances in the treatment of melanoma. N Engl J Med. 2021;384(23):2229-40. doi: 10.1056/NEJMra2034861
- Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23-34. doi: 10.1056/NEJMoa1504030
- Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2019;381(16):1535-46. doi: 10.1056/NEJMoa1910836
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Melanoma: Cutaneous March 10, 2023. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cutaneous_melanoma.pdf. Accessed: 23.08.2023.
- Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2017;377(14):1345-56. doi: 10.1056/NEJMoa1709684
- Tjulandin S, Demidov L, Moiseyenko V, et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer. 2021;149:222-32. doi: 10.1016/j.ejca.2021.02.030
- Willsmore ZN, Coumbe BGT, Crescioli S, et al. Combined anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint blockade: Treatment of melanoma and immune mechanisms of action. Eur J Immunol. 2021;51(3):544-56. doi: 10.1002/eji.202048747
- ICH Topic E 9. Statistical Principles for Clinical Trials.
- Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 03 ноября 2020 г №19 «О Руководстве по применению принципов биостатистики в клинических исследованиях лекарственных препаратов» [Rekomendatsiia Kollegii Evraziiskoi ekonomicheskoi komissii ot 03 noiabria 2020 g №19 “O Rukovodstve po primeneniiu printsipov biostatistiki v klinicheskikh issledovaniiakh lekarstvennykh preparatov” (in Russian)].
- Hodi FS, Chiarion-Sileni VC, Lewis KD, et al. Long-term survival in advanced melanoma for patients treated with nivolumab plus ipilimumab in CheckMate 067. J Clin Oncol. 2022;40(16 Suppl.):9522. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9522
- Меланома кожи и слизистых оболочек: клинические рекомендации (утв. Минздравом России). 2020. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/melanoma_kozhi.pdf. Ссылка активна на 20.08.2023 [Melanoma kozhi i slizistykh obolochek: klinicheskie rekomendatsii (utv. Minzdravom Rossii). 2020. Available at: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/melanoma_kozhi.pdf. Accessed: 20.08.2023 (in Russian)].
- Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B, et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41(2):186-97. doi: 10.1200/JCO.22.01763
- Ascierto PA, Mandala M, Ferrucci PF, et al. Sequencing of ipilimumab plus nivolumab and encorafenib plus binimetinib for untreated BRAF-mutated metastatic melanoma (SECOMBIT): A randomized, three-arm, open-label phase ii trial. J Clin Oncol. 2023;41(2):212-21. doi: 10.1200/JCO.21.02961
- Esensten JH, Helou YA, Chopra G, et al. CD28 costimulation: From mechanism to therapy. Immunity. 2016;44(5):973-88. doi: 10.1016/j.immuni.2016.04.020
- Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 1996;271(5256):1734-6. doi: 10.1126/science.271.5256.1734
- Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23. doi: 10.1056/NEJMoa1003466
- Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26. doi: 10.1056/NEJMoa1104621
- Pauken KE, Torchia JA, Chaudhri A, et al. Emerging concepts in PD-1 checkpoint biology. Semin Immunol. 2021;52:101480. doi: 10.1016/j.smim.2021.101480
- Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006;439(7077):682-7. doi: 10.1038/nature04444
- Blackburn SD, Shin H, Haining WN, et al. Coregulation of CD8+ T cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection. Nat Immunol. 2009;10(1):29-37. doi: 10.1038/ni.1679
- Huang AC, Orlowski RJ, Xu X, et al. A single dose of neoadjuvant PD-1 blockade predicts clinical outcomes in resectable melanoma. Nat Med. 2019;25(3):454-61. doi: 10.1038/s41591-019-0357-y
- Huang AC, Postow MA, Orlowski RJ, et al. T-cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD-1 response. Nature. 2017;545(7652):60-5. doi: 10.1038/nature22079
- Kamphorst AO, Pillai RN, Yang S, et al. Proliferation of PD-1+ CD8 T cells in peripheral blood after PD-1-targeted therapy in lung cancer patients. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(19):4993-8. doi: 10.1073/pnas.1705327114
- Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2015;372(26):2521-32.
- Robert C, Ribas A, Schachter J, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): Post-hoc 5-year results from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019;20(9):1239-51. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30388-2
- Ascierto PA, Long GV, Robert C, et al. Survival outcomes in patients with previously untreated BRAF wild-type advanced melanoma treated with nivolumab therapy: Three-year follow-up of a randomized phase 3 trial. JAMA Oncol. 2019;5(2):187-94. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.4514
- Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015;372(4):320-30. doi: 10.1056/NEJMoa1412082
- Zappasodi R, Merghoub T, Wolchok JD. Emerging concepts for immune checkpoint blockade-based combination therapies. Cancer Cell. 2018;33(4):581-98. doi: 10.1016/j.ccell.2018.03.005
- Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Long-term outcomes with nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(2):127-37. doi: 10.1200/JCO.21.02229
- Lebbé C, Meyer N, Mortier L, et al. Evaluation of two dosing regimens for nivolumab in combination with ipilimumab in patients with advanced melanoma: Results from the phase IIIb/IV CheckMate 511 trial. J Clin Oncol. 2019;37(11):867-75. doi: 10.1200/JCO.18.01998
- Tjulandin S, Fedyanin M, Demidov L, et al. Final results of phase II trial (MIRACULUM) of the novel PD-1 inhibitor prolgolimab in patients with advanced melanoma. Ann Oncol. 2019;30:xi44. doi: 10.1093/annonc/mdz451.027
- Орлова К.В., Федянин М.Ю., Симаненков К.Э., и др. Эффективность 1-й линии терапии пролголимабом у больных метастатической меланомой в реальной клинической практике: промежуточные результаты наблюдательного исследования FORA «FOrteca Real practice Assessment». Современная Онкология. 2022;24(4):413-25 [Orlova KV, Fedyanin M, Simanenkov KE, et al. Real-world efficacy of the first line therapy with prolgolimab in patients with metastatic melanoma: interim results of the FORA (FOrteca Real practice Assessment) observational study. Journal of Modern Oncology. 2022;24(4):413-25 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2022.4.202035
- Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Abstract CT075: Overall survival (OS) results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) combined with ipilimumab (IPI) in treatment-naïve patients with advanced melanoma (CheckMate 067). Cancer Research. 2017;77(13 Suppl.):CT075. doi: 10.1158/1538-7445.AM2017-CT075
- Lebbe C, Meyer N, Mortier L, et al. Two dosing regimens of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for advanced (adv) melanoma: Three-year results of CheckMate 511. J Clin Oncol. 2021;39(15 Suppl.):9516. doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9516
- Olson DJ, Eroglu Z, Brockstein B, et al. Pembrolizumab plus ipilimumab following anti-PD-1/L1 failure in melanoma. J Clin Oncol. 2021;39(24):2647-55. doi: 10.1200/JCO.21.00079
- Prescribing information for YERVOY. 2021. Available at: https://packageinserts.bms.com/pi/pi_yervoy.pdf. Accessed: 20.08.2023.
- Schachter J, Ribas A, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet. 2017;390(10105):1853-62. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31601-X
Supplementary files
