Differential diagnosis and treatment of primary peritoneal cancer and mesothelioma

Full Text

Первичный рак брюшины (ПРБ) и мезотелиома брюшины (МБ) являются крайне редкими опухолями. Считается, что заболеваемость МБ составляет 1–2 случая на 1 млн человек с предполагаемым уровнем 200–400 пациентов ежегодно, при этом поражение плевры встречается примерно в 3 раза чаще, чем брюшины [1]. ПРБ всегда рассматривается в контексте рака яичников, и поэтому изолированные данные о заболеваемости мы не нашли. Несмотря на различия в морфологическом строении указанных опухолей, их объединяет несколько характеристик: стертая клиническая картина, длительное бессимптомное течение, преимущественное поражение брюшины, редкая частота лимфогематогенного метастазирования, отсутствие надежных инструментальных методов дифференциальной диагностики ввиду неспецифических радиологических признаков, а также сложность выбора оптимального плана лечения. Отсутствие специфических клинико-инструментальных признаков ПРБ и МБ, а также редкость данной патологии являются частой причиной диагностических ошибок, в результате чего необходима точная интерпретация гистологической картины [2, 3]. Учитывая, что подходы к лечению этих двух болезней абсолютно разные, установленный вовремя точный диагноз является решающим фактором в прогнозе выживаемости пациентов.

В данной статье проведен анализ современной литературы, посвященной эпидемиологии, подходов к диагностике, различным аспектам генеза опухолей, выбора оптимального лечения.

Эпидемиология

Мезотелиома – злокачественная опухоль, развивающаяся из мезотелиальных клеток серозных оболочек (см. рисунок). В 1908 г. этот вид опухоли брюшины впервые описан учеными Miller и Wynn и позиционировался как фатальное и неизлечимое заболевание. В общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями данная патология составляет 0,16%, из них на МБ приходится около 20–33%, 1–2% – перикард, оболочки яичка (менее 1%), наиболее часто мезотелиома локализуется на висцеральной и париетальной плевре – 65–70% [4–9]. Заболеваемость в мире составляет 1–2 случая на 1 млн человек. В России работ, посвященных заболеваемости и лечению МБ, крайне мало, поэтому истинное число больных неизвестно [10].

 

Мезотелиома: а – папиллярный тип; б – эпителиоидный тип.

Mesothelioma: a – papillary type; b – epithelioid type.

 

Первичный рак брюшины включает группу злокачественных эпителиальных новообразований, по своим иммуноморфологическим и прогностическим параметрам сходных с поверхностными эпителиально-стромальными опухолями яичников и встречающихся почти исключительно у женщин старшей возрастной группы [11]. Тем не менее абсолютно исключить ПРБ у мужчин нельзя, есть несколько исследований, где он был диагностирован у мужчин [12]. ПРБ является крайне редким заболеванием и впервые был описан в 1959 г. В США заболеваемость составляет 6,78 случая на 1 млн человек [13]. С другой стороны, согласно последним исследованиям, ПРБ может встречаться гораздо чаше, и некоторые авторы полагают, что 15% пациенток, у которых диагностирован рак яичников, на самом деле имеют ПРБ [11]. Тем не менее мировой уровень заболеваемости неизвестен, и публикации, касающиеся ПРБ, рассказывают только о единичных случаях.

Клинические проявления первичных новообразований брюшины

Клиническая картина ПРБ и МБ, как правило, не имеет специфических характеристик, и часто на ранних стадиях у пациентов отсутствуют симптомы болезни. В последующем появляются жалобы в зависимости от локализации наиболее крупных очагов опухоли, которые могут стать причиной развития синдрома компрессии полого органа, механического блока желчных протоков или мочеточников, кишечной непроходимости. Для МБ и ПРБ наиболее распространенный симптом – опухолевый асцит, этиология которого может быть не распознана в течение длительного времени [14]. При ПРБ асцит проявляется в 85% случаев [15]. Кроме того, возможны и другие неспецифические симптомы: разлитые боли и дискомфорт в животе, увеличение живота в объеме, анорексия, потеря в весе, общая слабость, рвота [16–18], менее часто – ночная потливость и коагулопатия [19]. Возможно развитие паранеопластических синдромов, связанных, в частности, с МБ: тромбоцитоз [16], гипогликемия [20], венозные тромбозы [21], паранеопластическая гепатопатия и синдром истощения [22]. В статьях есть единичные данные о лихорадках неясного генеза [17]. При мезотелиоме оболочек яичка на первый план выходит гидроцеле.

Учитывая указанные данные, можно констатировать, что клиническая картина ПРБ и МБ одновременно и схожа, и разнообразна и не имеет специфических признаков.

Обследование

Установка диагноза ПРБ и МБ представляет собой сложную задачу в связи с редкостью патологии и отсутствием у многих врачей знаний в этой области, поэтому нередки случаи длительного времени до подтверждения болезни, часто вначале устанавливается неправильный диагноз и пациент получает неверное лечение. В целом основной задачей диагностики заболеваний является взятие качественного биологического материала в достаточном количестве, при этом ведущая роль в постановке диагноза отводится гистологическому и иммуногистохимическому (ИГХ) исследованиям.

Цитологическое исследование асцитической жидкости, к сожалению, имеет низкую специфичность и информативность. Иногда возможно выполнение иммуноцитохимического исследования с использованием некоторых цитологических маркеров, таких как цитокератины, WT1, EMA. В опытных руках цитолога диагноз МБ может быть поставлен примерно в 80% случаев при адекватном цитологическом образце опухоли. Однако, когда цитологические данные неубедительны, гистологическое исследование вероятнее поможет поставить диагноз. Для дифференциальной диагностики мезотелиомы всегда требуется проведение ИГХ-анализа. Типичным для мезотелиомы будет выявление в клетках опухоли синхронной экспрессии виментина, тромбомодулина, кальретинина, кальдесмона, D2−40 и цитокератинов при отсутствии экспрессии других эпителиальных маркеров (раково-эмбриональный антиген – РЭА, В72.3, CD15, BerEP4). В свою очередь, серозный рак независимо от органной принадлежности характеризуется прямо противоположным иммунофенотипом (В72,3+/CD15+/BerEP4+/CA19−9+/ER+/calretinin-/ caldesmon-/thrombomodulin-) [22].

Также одним из методов диагностики могут послужить экспрессия рецепторов эстрогена при первичной карциноме брюшины и ее отсутствие при мезотелиоме [6]. Кроме того, при ИГХ-исследовании положительны результаты на цитокератин-7, WT-1. Отличить ПРБ от рака яичника трудно и, возможно, не всегда необходимо, но если эта цель поставлена, то в основе окончательного диагноза будет ответ патологоанатома об отсутствии первичной опухоли в яичниках. Опухоль может быть отнесена к ПРБ в том случае, если она соответствует следующим критериям Всемирной организации здравоохранения [23]:

• оба яичника имеют нормальные размеры или увеличены за счет доброкачественного процесса;
• объем поражения внегонадных структур преобладает над объемом поражения поверхности и/или ткани яичника;
• поражение яичника опухолью ограничено его поверхностью без признаков стромальной инвазии или вовлекает кортикальную строму на площади не более 5×5 см.

Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 связаны с наследственным раком молочной железы и яичников. У пациенток с этими мутациями риск ПРБ увеличивается с 1,3 до 20% [24]. При этом у этих пациенток ПРБ может развиться даже через несколько лет после профилактической двухсторонней овариэктомии [25]. По данным ряда исследований, есть уникальные различия в молекулярном патогенезе у пациенток с ПРБ с BRCA1-мутациями в сравнении с пациентками, у которых карцинома яичников с BRCA1-мутациями [26].

С другой стороны, необходимо решать ряд задач по определению распространенности опухоли. В ряде случаев опухолевые маркеры косвенно могут определить возможный диагноз и коррелировать со степенью канцероматоза. Так, отмечена клинико-диагностическая польза в определении уровня опухолевых маркеров СА-125, СА 15.3 при МБ; РЭА, СА-125 и HE-4 – при ПРБ [27, 28]. Авторы отмечают случаи нормализации уровня маркеров после проведенного лечения. В то же время увеличивающийся уровень опухолевых маркеров может предсказать ранний рецидив [29].

Лучевые и инструментальные методы диагностики, такие как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография, лапароскопия, имеют решающее значение в определении степени распространенности опухоли, при этом необходимо учитывать биологические особенности опухоли (морфологический тип), которые влияют на характер ее роста. При МБ и ПРБ довольно частой рентгенологической картиной при КТ (магнитно-резонансной томографии) является асцит, узловое или диффузное утолщение большого сальника, поражение капсулы печени и диафрагмы, вторичное поражение яичников, возможно увеличение забрюшинных лимфатических узлов; характер роста опухоли инфильтративный, иногда, например при папиллярной мезотелиоме, определяются множественные узлы, расположенные диффузно [10].

В целом находки при КТ неспецифичны, однако имеют важное значение при выборе тактики лечения и определения возможного объема операции.

Проведение дифференциальной диагностики ПРБ и МБ проводится при комплексном анализе данных обследования, конечно, наибольшую роль играет морфологическое исследование.

Лечение

Мезотелиома брюшины. Традиционный вариант лечения больных МБ, включающий выполнение паллиативных и симптоматических операций и системной химиотерапии, демонстрирует неутешительные результаты с медианой выживаемости 6–15 мес [27, 28, 30–33]. Столь же неудовлетворительными являются результаты лечения больных мезотелиомой с использованием только системной химиотерапии, которая, как правило, проводится препаратами платины в комбинации с другими цитостатиками, при этом медиана выживаемости также не превышает 15 мес, а 5-летняя выживаемость не достигает 30% [34]. Традиционные схемы системной химиотерапии, использующиеся при мезотелиоме, разработаны преимущественно для плевральной полости, однако также рекомендованы при поражении брюшины (National Comprehensive Cancer Network – NCCN, 2016):

• пеметрексед + цисплатин ± бевацизумаб;
• гемцитабин + цисплатин;
• винорельбин.

Изолированное использование внутрибрюшной химиотерапии без хирургического этапа также не показало достоверного улучшения выживаемости, медиана выживаемости в анализируемых исследованиях составила 5–9 мес [35, 36]. В исследовании V. Manzini и соавт. [37] проведен анализ лечения 81 пациента: 30 больных получили только хирургическое лечение, 45 – системную химиотерапию. Медиана выживаемости в этих группах составила 13 мес. За последние 25 лет циторедуктивные операции по методике P. Sugarbaker в сочетании с гипертермической интраперитонеальной химиотерапией (ГИХ) получили широкое распространение в лечении интраперитонеально диссеминированных форм рака яичников, псевдомиксомы, колоректального рака. При МБ такой подход также стал актуальным. Так, в исследовании A. Blackham и соавт. [38] представлены результаты лечения мезотелиомы брюшины у 38 пациентов, перенесших ГИХ. Средний возраст больных составил 55 лет, оптимальный уровень циторедукции был достигнут у 22 пациентов (R0/1 или R2a, остаточная опухоль £5 мм), медиана выживаемости – 40,8 мес, 3- и 5-летняя выживаемость – 56 и 17% соответственно. Интересным представляется, что приведенное в исследовании сравнение эффективности митомицина С и цисплатина продемонстрировало преимущество последнего: 3-летняя выживаемость при использовании цисплатина составила 80% против 42% для митомицина С.

В другом крупном многоцентровом исследовании представлены результаты лечения 405 пациентов [39]. У 79% пациентов гистологически была верифицирована эпителиоидная злокачественная мезотелиома. Метастазы в лимфатических узлах были выявлены у 6% больных. Средний PCI – 20. Оптимальной циторедуктивной операции удалось добиться у 46% пациентов, в 92% случаев была выполнена ГИХ. Медиана общей выживаемости составила 53 мес, 3- и 5-летние показатели выживаемости достигли 60 и 47% соответственно.

В 2015 г. J. Helm и соавт. [40] представлен метаанализ более 20 публикаций, включающий 1047 пациентов с перитонеальной мезотелиомой. Средний возраст пациентов составил 51 год, доля женщин среди больных – 59%. Средний PCI – 19 (от 16 до 23). Оптимальный объем циторедукции (СС0-1) был достигнут в 67% случаев. Показатели 1-, 3- и 5-летней выживаемости составляли 84, 59 и 42% соответственно. Авторы отмечают улучшение показателей выживаемости при использовании интраперитонеальной химиотерапии. По данным А.Г. Абдуллаева [10], при мезотелиоме использование интраперитонеальной химиотерапии безусловно имеет смысл; автором показано, что после оптимальных циторедуктивных операций (CCR0-1) показатели выживаемости при ГИХ или ранней послеоперационной химиотерапии не различались и были в 2 раза выше, чем после только операции. При этом необходимо отметить преимущество ГИХ – равномерное распределение препарата в брюшной полости, действие которого теоретически потенцирует гипертермия.

Первичный рак брюшины. Повторимся, ПРБ в настоящее время рассматривается в контексте рака яичников и рака маточной трубы, соответственно, тактика лечения при трех указанных нозологиях симметрична и включает в себя мультимодальный подход с преимущественным использованием циторедуктивных операций и химиотерапии. Циторедуктивные операции, при возможности оптимального удаления опухоли, целесообразно проводить до системной химиотерапии [41, 42], при этом в стандартный объем резекции входят: экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника, перитонэктомия пораженных участков брюшины, ревизия и, при необходимости, удаление забрюшинных лимфатических узлов. В последующем пациентам показано проведение системной химиотерапии с использованием таксанов и препаратов платины, альтернативой может являться комбинированная внутривенная и интраперитонеальная химиотерапия через установленный лапаропорт, которая продемонстрировала улучшение показателей медианы общей выживаемости на 8–16 мес у больных после оптимальной циторедукции при III стадии рака яичников [43]. При невозможности выполнения операции на I этапе пациентам проводится неоадъювантная химиотерапия, однако морфологическая верификация опухоли до лечения обязательна. Рандомизированное исследование III фазы по оценке результатов лечения после неоадъювантной химиотерапии и интервальной циторедуктивной операции и первичной неоптимальной операции при IIIC/IV стадии рака яичников продемонстрировало равную эффективность (29 против 30 мес), но у пациентов 1-й группы было отмечено меньше осложнений [44]. С другой стороны, у данного исследования появилось много критиков, которые призывают тщательнее оценивать возможность проведение операции на I этапе, так как данный подход позволяет существенно продлить жизнь пациента [45].

Заключение

Вопросы дифференциальной диагностики в онкологии чрезвычайно важны, в клинической практике требуется не только тщательная оценка клинических проявлений, данных инструментальных исследований, но и морфологическая верификация диагноза, позволяющая поставить правильный диагноз и выработать оптимальный лечебный план [46–50]. ПРБ и МБ представляют собой редкую группу новообразований, при которых клиническая картина, диагностические критерии и принципы лечения недостаточно изучены. Необходимо проведение многоцентровых исследований, что в последующем позволит достоверно оценить все возможные факторы прогноза, в связи с чем продолжаются набор и анализ клинического материала.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

About the authors

Amir G. Abdullaev

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: amirdo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0104-9087

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Nikolay A. Kozlov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: newbox13@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3852-3969

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Nikolay K. Schakhpazyan

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: khalanskaya.anna@gmail.com

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Anna V. Tsigankova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: khalanskaya.anna@gmail.com

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files