Interim results of a multicenter retrospective-prospective observational post-marketing study of Extimia® BIOCAD (INN: empegfilgrastim) to evaluate safety and efficacy in patients with lymphoproliferative diseases receiving cytotoxic therapy

Cover Page

Abstract


Aim. To assess the efficacy and safety of using the drug Extimia® BIOCAD (international nonproprietary name – INN: empegfilgrastim) in order to reduce the frequency and duration of neutropenia, the frequency of febrile neutropenia (FN) and infections manifested by FN in patients with lymphoproliferative diseases receiving myelosuppressive therapy.

Materials and methods. This publication presents the interim results of a multicenter retrospective – prospective observational post-marketing study of the safety and efficacy of the drug Extimia® BIOCAD (INN: empegfilgrastim) in patients with lymphoproliferative diseases receiving cytotoxic therapy (LEGERITY). The interim data analysis included 40 patients with lymphoproliferative diseases (Hodgkin’s lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, primary mediastinal large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, splenic marginal zone lymphoma), who were treated in ten research centers of the Russian Federation (Moscow, St. Petersburg, regional clinics). The median age of patients was 48 (21–72) years, 13/40 (32.5%) patients belonged to the older age group (≥60 years). Patients had functional status on the ECOG scale of 0–2 and received at least 2 chemotherapy injections against the background of prophylaxis with empegfilgrastim. Empegfilgrastim was administered at a dose of 7.5 mg subcutaneously once 24 hours after the end of the administration of cytotoxic chemotherapeutic agents. Primary endpoint: frequency of neutropenia 3–5 degrees of severity; secondary endpoints: frequency of FN; frequency of severe infections (3–4 stages); frequency of antibiotic prescription; relative dose intensity of therapy of the conducted chemotherapy courses; the incidence of all adverse reactions in patients who received at least one dose of the study drug empegfilgrastim; the incidence of all serious adverse reactions in patients who received at least one dose of the study drug empegfilgrastim; the incidence of CTCAE 5.0 grade 3–4 HP in patients who received at least one dose of the study drug empegfilgrastim; discontinuation rate of study drug empegfilgrastim due to adverse reactions.

Results. The results of this study demonstrate that the incidence of neutropenia of 3 degree of severity after the 1st cycle of chemotherapy developed in 2/40 patients (5%) and as a result of high-dose therapy (R-DHAP). Neutropenia of any severity was reported in 5/40 patients (12.5%). Cases of FN development have not been registered. Severe infections (mucositis, enteropathy, pneumonia, etc.), as well as the use of antibacterial and antifungal drugs during 1 cycle of chemotherapy and in the inter-course period after 1 cycle of therapy were not recorded in any patient. The next course of myelosuppressive therapy was not delayed due to the development of neutropenia in any of the patients during the study. Adverse events, according to the researcher, associated with the use of empegfilgrastim, were registered in 2/40 patients (5%): moderate generalized pain syndrome (“diffuse” pain) of 1 severity and in one case – ossalgia of 2 severity. No serious adverse reactions were reported.

Conclusion. The results of the interim analysis of the study demonstrate the high efficacy of the first Russian original pegylated granulocyte colony-stimulating factor empegfilgrastim after a single administration of a fixed dose in the treatment of patients with aggressive and indolent lymphomas. The drug has a favorable tolerance profile in any age group of patients, especially in elderly patients. Administration of empegfilgrastim as a prophylaxis of neutropenia in patients with lymphoproliferative diseases receiving myelosuppressive therapy of varying intensity can reduce the burden on medical personnel, improve patient adherence to treatment, and contribute to the implementation of the therapeutic plan.


Full Text

Системная полихимиотерапия (ПХТ) как эффективный метод противоопухолевого воздействия играет ключевую роль в лечении онкологических заболеваний. От соблюдения расчетной дозы и установленных сроков межкурсовых интервалов зависят скорость достижения, глубина и длительность противоопухолевого ответа. Удлинение межкурсовых интервалов в большинстве случаев связано с развитием нейтропении – наиболее частого нежелательного явления на фоне проведения миелосупрессивной терапии [1]. Длительность ней̆тропении 4-й степени тяжести прямо коррелирует с развитием тяжелых инфекционных осложнений, которые могут стать причиной летального исхода. Фебрильная нейтропения (ФН) – жизнеугрожающее состояние, которое в 30% случаев требует неотложной медицинской помощи в условиях стационара, при этом внутрибольничная летальность при ФН составляет 10% [2]. Среди последствий ФН помимо высокого риска развития септического шока и удлинения интервалов между циклами противоопухолевого лечения можно выделить:

1) дополнительные экономические затраты на госпитализацию и проведение сопроводительной терапии;

2) увеличение продолжительности пребывания пациента в клинике;

3) необходимость снижения оптимальной дозы противоопухолевых препаратов: замена интенсивного и более эффективного режима ПХТ на менее токсичный курс (с меньшим миелоаблативный действием);

4) снижение качества жизни пациента [2–5].

Применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) существенно сокращает продолжительность нейтропении после проведенного режима ПХТ и вероятность развития связанных с ней осложнений.

Результаты анализа 61 клинического исследования с участием почти 25 тыс. пациентов с солидными опухолями и лимфопролиферативными заболеваниями достоверно продемонстрировали, что летальность в группе пациентов, которым проводилась ПХТ на фоне профилактики препаратами класса Г-КСФ, значительно ниже по сравнению с контрольной группой (без профилактики Г-КСФ): во всей популяции наблюдалось снижение риска смерти на 14% (относительный риск – ОР 0,861, 95% доверительный интервал – ДИ, p<0,001). В подгруппе пациентов со злокачественными лимфомами снижение риска смерти составило 17% (ОР 0,830, 95% ДИ, p=0,001) [6].

Полученные данные согласуются с результатами метаанализа 17 исследований (включены 3493 пациента), направленного на сравнение общей выживаемости пациентов в зависимости от наличия профилактики Г-КСФ на фоне проведения химиотерапии (ХТ). Применение препаратов класса Г-КСФ достоверно снизило инфекционно-опосредованную летальность на 45% (до 1,5% по сравнению с 2,8%: ОР 0,55, 95% ДИ 0,33–0,90; p=0,018) [7].

Зависимость редукции доз цитостатических препаратов и как следствие – снижение ожидаемой эффективности ПХТ продемонстрирована в работе A. Bosly и соавт. [1] на примере 348 больных с диагнозом диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ДВККЛ). Снижение относительной дозоинтенсивности (ОДИ) терапии более чем на 15% сокращало медиану общей выживаемости с 7,08 до 1,71 года (p=0,004). В настоящее время в литературе имеется много подобных данных, демонстрирующих, что снижение интенсивности курсов ПХТ за счет минимального уменьшения дозы цитостатических препаратов из-за осложнений, развившихся в межкурсовой период, может потенциально поставить под угрозу как непосредственные, так и отдаленные результаты терапии [1, 8, 9].

Своевременное применение препаратов класса Г-КСФ позволяет проводить профилактику нейтропении и ФН, что обеспечивает проведение цитотоксической ХТ в запланированное время и в оптимальных дозах, необходимых для достижения максимальных результатов лечения.

Используемые российские и международные клинические руководства (EORTC, ESMO, NCCN и ASCO, ROHS) рекомендуют профилактическое введение Г-КСФ для схем ПХТ, ассоциированных с высоким (более 20%) или промежуточным (10–20%) риском развития ФН при наличии у пациента дополнительных факторов риска, таких как пожилой возраст, распространенный опухолевый процесс (IV стадия заболевания), наличие в анамнезе эпизодов ФН и отягощающих сопутствующих заболеваний.

Г-КСФ подразделяются на препараты короткого и пролонгированного действия (пегилированный Г-КСФ – ПЭГ-Г-КСФ). Наиболее широко представлен опыт применения первого в своем классе – филграстима – Г-КСФ короткого действия [10] и пэгфилграстима – Г-КСФ пролонгированного действия [11]. В случае применения Г-КСФ короткого действия необходимо учитывать не только вводимую дозу препарата, но и продолжительность его введения. Согласно российским и международным клиническим рекомендациям Г-КСФ короткого действия необходимо вводить до момента достижения необходимого стабильного абсолютного числа нейтрофилов (АЧН). Ряд клинических исследований [12–14] показал, что от 8 до 14 дней введения Г-КСФ короткого действия дают оптимальные результаты, в среднем введение препарата составляет 11 инъекций [15].

Г-КСФ пролонгированного действия вводят один раз за цикл ХТ [16]. Опубликованные рандомизированные и наблюдательные исследования показывают, что разовая доза ПЭГ-Г-КСФ эквивалентна введенной дозе Г-КСФ короткого действия, а в некоторых случаях превосходит 10–14-дневный курс терапии [17, 18]. Период полувыведения филграстима составляет 3–4 ч, чем и обусловлена необходимость ежедневного повторного введения препарата [19]. ПЭГ-Г-КСФ представляет собой пегилированную форму филграстима с более длительным периодом полураспада, составляющим 15–80 ч [20]. Пегилирование достигается путем увеличения размеров молекулы филграстима за счет присоединения к молекуле основного лекарственного препарата биологически инертного полимера – полиэтиленгликоля. В то время как филграстим в основном выводится почками, ПЭГ-Г-КСФ разработаны с целью уменьшения почечного клиренса. Результаты клинических исследований ПЭГ-Г-КСФ продемонстрировали, что благодаря увеличению молекулы филграстима и нейтрофилопосредованному механизму выведения происходит усиление продукции нейтрофилов и их предшественников, которые, в свою очередь, выводят лекарство из кровотока по мере достижения оптимальной концентрации АЧН в крови [21]. Такой уникальный эффект саморегуляции обусловливает снижение концентрации пегилированного филграстима в крови по мере увеличения количества нейтрофилов [22]. Удобное однократное подкожное введение препарата, сокращение визитов в клинику, уменьшение частоты инъекционных вмешательств оказались более предпочтительными как для пациента, так и для медицинского персонала [22]. Это приобретает особое значение в период возникновения новой коронавирусной инфекции.

С 2016 г. в клинической практике онкологов нашей страны активно применяется российский оригинальный пегилированный филграстим – эмпэгфилграстим (Экстимия®). Эффективность эмпэгфилграстима доказана в ходе многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования III фазы у пациентов с диагнозом рака молочной железы [21]. В рамках регистрационного клинического исследования эмпэгфилграстим продемонстрировал превосходящую эффективность над филграстимом: частота развития нейтропении 3–4-й степени тяжести – 44% в группе пациентов, получавших эмпэгфилграстим, и 79% – в группе филграстима; длительность нейтропении любой степени тяжести – 2 дня в группе эмпэгфилграстима и 4 дня – в группе филграстима; длительность нейтропении 4-й степени тяжести – 0,8 в группе эмпэгфилграстима и 1,7 – в группе филграстима. Профили безопасности исследуемого препарата (эмпэгфилграстима) и филграстима оказались сходны [21].

Принимая во внимание важность профилактики нейтропении для соблюдения ОДИ, снижения риска развития осложнений на фоне миелосупрессивной терапии, увеличения продолжительности жизни пациентов, а также отсутствие опыта широкого использования российскими гематологами эмпэгфилграстима в рутинной практике у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, Региональная общественная организация «Общество онкогематологов» приняла решение провести многоцентровое ретроспективно-проспективное наблюдательное пострегистрационное исследование безопасности и эффективности применения препарата Экстимия® БИОКАД (международное непатентованное наименование – МНН: эмпэгфилграстим) у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию: LEGERITY.

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность применения препарата Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим) с целью снижения частоты, продолжительности нейтропении, частоты возникновения ФН и инфекций, возникающих на фоне ФН, у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих миелосупрессивную терапию.

Материалы и методы

Данная программа по своему дизайну представляет собой многоцентровое ретроспективно-проспективное наблюдательное пострегистрационное исследование безопасности и эффективности применения препарата Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим) у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих цитотоксическую терапию. В программу включаются пациенты от 18 лет и старше, которым лечащий врач назначил в соответствии с рутинной практикой и инструкциями по применению соответствующие химиотерапевтические препараты и препарат Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим) с целью снижения частоты, продолжительности нейтропении, частоты возникновения ФН и инфекций, обусловленных наличием ФН. Включение в исследование пациентов, подлежащих ретроспективной оценке, допускалось при начале терапии эмпэгфилграстимом не ранее 1 июня 2020 г. Пациенты продолжают участие в исследовании, если им проводится миелосупрессивная ХТ, которая требует профилактического назначения препарата Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим). Дизайн исследования представлен на рисунке.

 

Дизайн исследования.

Study design.

 

Пациенты не включались в исследование, если: имели документированную гиперчувствительность к эмпэгфилграстиму, филграстиму, пэгфилграстиму и/или вспомогательным веществам, входящим в их состав, пегилированным препаратам, белковым рекомбинантным препаратам; менее чем за 72 ч до первого введения препарата Экстимия® пациент получал системную антибиотикотерапию; менее чем за 30 дней до начала исследования проводилась лучевая терапия (за исключением точечной лучевой терапии костных метастазов); менее чем за 21 день (3 нед) до включения в исследование было проведено хирургическое лечение; пациенты принимали любые экспериментальные лекарственные средства менее чем за 30 дней до включения в исследование; в анамнезе есть указание на трансплантацию костного мозга или гематопоэтических стволовых клеток; имелись острые или активные хронические очаги инфекции; АЧН<1,5×109/л и/или признаки печеночной недостаточности (повышение трансаминаз более 1,5 нормы).

Сбор данных осуществлялся в соответствии с законом «О персональных данных». В каждом центре сохранены список включенных в исследование пациентов и их скрининговые номера. В индивидуальные регистрационные карты пациента вводились только скрининговые номера пациентов. Протокол одобрен для получения письменного положительного заключения о проведении исследования в Независимом междисциплинарном комитете по этической экспертизе клинических исследований.

Пациенты и назначенная терапия, соответствующая диагнозу

На момент промежуточного анализа 4 сентября 2020 г. в исследование включены 40 пациентов, которые находились на лечении в десяти исследовательских центрах Российской Федерации:

  1. ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер» (ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет», Волгоград).
  2. КГБУЗ «Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.И. Сергеева» (Хабаровск).
  3. ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» (Республика Татарстан).
  4. ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины» (Челябинск).
  5. ГБУЗ ПК «Пермский краевой онкологический диспансер» (Пермь).
  6. ГБУЗ «Сахалинский областной онкологический диспансер» (Южно-Сахалинск).
  7. ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» (Саратов).
  8. ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург).
  9. ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова (Москва).
  10. КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер» (Барнаул).

Возраст пациентов на момент начала исследования находился в пределах 21–72 лет (медиана – 48 лет), из которых на долю участников старшей возрастной группы ≥60 лет пришлось 32,5% (13 человек). Пациенты имели функциональный статус по шкале ECOG 0–2 и получили как минимум 2 введения ХТ на фоне профилактики эмпэгфилграстимом.

Соотношение мужчин и женщин составило 1,5:1 – женщины 23 (57,5%) из 40, мужчины 17 (42,5%) из 40.

В исследование включены пациенты, получающие миелосупрессивную терапию следующих нозологий: лимфома Ходжкина (ЛХ), ДВККЛ, множественная миелома (ММ), первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки (ЛКМЗС). Распределение пациентов в зависимости от диагноза представлено в табл. 1.

 

Таблица 1. Распределение пациентов, включенных в исследование, по диагнозам

Table 1. Distribution of the patients included in the study according to the diagnosis

Нозология

n (%)

ДВККЛ

17 (42,5)

ЛХ

15 (37,5)

ФЛ

3 (7,5)

ХЛЛ

2 (5)

ММ

1 (2,5)

Первичная медиастинальная лимфома

1 (2,5)

ЛКМЗС

1 (2,5)

Всего

40 (100%)

 

Всего в настоящем анализе проанализирована информация по 40 пациентам, которым назначена стандартная ПХТ в рамках лечения основного заболевания. Большинство пациентов получили терапию по схемам R-CHOP-21 – 12 (30%) пациентов, BEACOPP эскалированный – 8 (20%) пациентов и R-DA-EPOCH – 4 (10%) пациента. Остальные больные получали ХТ по схемам R-DHAP – 3 (7,5%) пациента, BEACOPP-14 – 2 (5%) пациента, блок В по программе NHL-BFM-90 – 2 (5%) пациента, ABVD – 2 (5%) пациента; по 1 (2,5%) пациенту проведена терапия следующими курсами: R-CHOEP, монотерапия бендамустином (B), R-B, NHL-BFM-90 (блок C), VMP, R-BAC, EACODD-14 (табл. 2).

 

Таблица 2. Распределение пациентов в зависимости от схемы противоопухолевой терапии

Table 2. Distribution of the patients according to the anticancer therapy

Терапия

n (%)

R-CHOP-21

12 (30)

BEACOPP эскалированный

8 (20)

R-DA-EPOCH

4 (10)

R-DHAP

3 (7,5)

BEACOPP-14

2 (5)

Блок В NHL-BFM-90

2 (5)

ABVD

2 (5)

R-CHOEP

1 (2,5)

Бендамустин

1 (2,5)

Блок C NHL-BFM-90

1 (2,5)

VMP

1 (2,5)

R-BAC

1 (2,5)

R-B

1 (2,5)

EACODD-14

1 (2,5)

 

В исследовании больные получали ХТ и исследуемый препарат эмпэгфилграстим для профилактики нейтропении в дозе 7,5 мг подкожно однократно через 24 ч после окончания введения ХТ-препаратов. Визиты пациента в клинику и мониторинг показателей крови: общий анализ крови (+ лейкоцитарная формула) + биохимический анализ крови (общий билирубин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, g-глутамилтранспептидаза, мочевая кислота, мочевина, креатинин, калий, кальций, натрий) – проводились по следующей схеме.

Визит 1 (первое введение препарата эмпэгфилграстим через 24 ч от окончания ПХТ): включение пациента в исследование после принятия решения о назначении эмпэгфилграстима лечащим врачом в соответствии с рутинной практикой и инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим). Подписание информированного согласия пациента.

Визит 2 (через 3 дня от назначения препарата эмпэгфилграстим): включение пациента в исследование после принятия решения о назначении эмпэгфилграстима лечащим врачом в соответствии с рутинной практикой и инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим).

Последующие визиты: 1 раз в 3 дня весь межкурсовой период до даты начала последующего курса ПХТ.

Критерии оценки

На этапе включения производилась оценка демографических показателей, основного заболевания, режима ХТ, на фоне которого потребовалась профилактика эмпэгфилграстимом. Первичная конечная точка: частота нейтропении 3–5-й степени тяжести у больных после проведения первого цикла ХТ. Принимая во внимание важность соблюдения дозоинтенсивности лечения и многофакторную характеристику параметров эффективности и безопасности применения эмпэгфилграстима, в качестве вторичных конечных точек исследования выбраны: частота возникновения ФН; частота развития тяжелых инфекций (3–4-й степени); частота назначения антибиотиков; ОДИ проведенных курсов ХТ; частота развития всех случаев нежелательных реакций (НР) у пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата; частота возникновения всех случаев серьезных НР (СНР) у пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата; частота случаев НР 3–4-й степени по классификации CTCAE 5.0 у пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата; частота отмены лечения исследуемым препаратом вследствие наступления НР.

Статистический анализ

Анализ в данном исследовании носит описательный характер, результаты интерпретированы с клинической точки зрения. Для описания категориальных переменных, если не указано иное, будут использованы следующие характеристики: количество наблюдений, число и процент пациентов в каждой категории (включая категорию пропущенных данных).

Результаты

Оценка безопасности и эффективности

Основным оцениваемым показателем (первичной конечной точкой) проведенного исследования являлась частота развития нейтропении 3–5-й степени тяжести на фоне проведения интенсивной ХТ лимфопролиферативной патологии в реальной клинической практике. Результаты первичного среза данных продемонстрировали, что нейтропения любой степени тяжести зарегистрирована у 5 (12,5%) из 40 пациентов на фоне применения бендамустина, блока B (NHL-BFM-90) и схемы BEACOPP (табл. 3). Нейтропения 3-й степени тяжести после 1-го цикла ПХТ развилась у 2 (5%) из 40 пациентов на фоне схемы R-DHAP.

 

Таблица 3. Частота нейтропении после первого цикла миелосупрессивной терапии на фоне применения эмпэгфилграстима

Table 3. Frequency of neutropenia after the first cycle of myelosuppressive therapy against the background of empegfilgrastim

Показатель

Промежуточный анализ (n=40)

Схемы ПХТ, на фоне которых наблюдалась нейтропения с ранжированием по степеням тяжести; диагнозы, при которых зафиксированы случаи нейтропении

n

n относительно степени тяжести

%

Нейтропения 3–5-й степени

2

2 пациента – 3-я степень

5

R-DHAP: дексаметазон + цисплатин + цитарабин + ритуксимаб/ФЛ (n=1), ДВККЛ (n=1)

Нейтропения, все степени

5

3 пациента – 2-я степень 2 пациента – 1-я степень

12,5

Бендамустин/ФЛ (n=1);

Блок B (NHL-BFM-90): циклофосфамид, доксорубицин, метотрексат, винкристин, дексаметазон/ДВККЛ (n=2)

BEACOPP: циклофосфамид + блеомицин + дакарбазин + преднизолон + доксорубицин + винкристин + этопозид/ЛХ (n=2)

ФН

0

н/а

0

0

 

Не менее важным показателем оценки переносимости ПХТ являлась частота встречаемости ФН. Известно, что в клинической практике большая часть случаев ФН развивается во время 1-го цикла ХТ и в короткий период после окончания его завершения [23]. В представленной работе на момент проведения промежуточного анализа случаи развития ФН не зарегистрированы (см. табл. 3).

Инфекции тяжелой степени (мукозит, энтеропатия, пневмония и др.), а также применение антибактериальных и противогрибковых препаратов на протяжении 1 цикла ХТ и в межкурсовой период после 1 цикла терапии при профилактическом использовании препарата Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим) не регистрировались ни у одного пациента.

В связи с отсутствием развития нейтропении очередной курс миелосупрессивной терапии не отложен ни у одного из пациентов на протяжении анализируемого периода исследования.

Нежелательные явления, по оценке исследователя, связанные с применением эмпэгфилграстима, зарегистрированы у 2 (5%) из 40 пациентов: генерализованный болевой синдром («разлитые» боли) 1-й степени тяжести и в 1 случае – оссалгии 2-й степени тяжести. СНР не зарегистрировано.

Обсуждение

В промежуточном анализе многоцентрового ретроспективно-проспективного наблюдательного пострегистрационного исследования применения препарата Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим) – LEGERITY представлены первые данные эффективности и безопасности применения эмпэгфилграстима в качестве профилактики нейтропении у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих миелосупрессивную терапию. Полученные результаты показали, что однократное введение фиксированной дозы препарата после 1 цикла ХТ характеризуется высокой эффективностью профилактики нейтропении тяжелой степени у пациентов с агрессивными (ДВККЛ/ПМВКЛ/ЛХ) и индолентными (ФЛ, ХЛЛ, ЛКМЗС, ММ) лимфомами (частота нейтропении 3-й степени составила 5%, 1 и 2-й степени – 12,5%). Особого внимания заслуживает факт отсутствия ФН и нейтропении 4-й степени на первых проведенных циклах, для которых характерен наиболее высокий риск возникновения данных нежелательных явлений [6].

Вероятность развития ФН значимо повышается у пациентов старшей возрастной группы. Подгрупповой анализ 245 пациентов-участников с диагнозом ДВККЛ многоцентрового проспективного наблюдательного исследования MONITOR-Г-КСФ, популяция которых представлена преимущественно лицами пожилого возраста (51% – в возрасте ≥65 лет и 39,2% – в возрасте ≥70 лет) и получавшими терапию по схеме R-CHOP-21, продемонстрировал прямую корреляцию между вероятностью развития ФН и возрастом [24]. Осложнения на фоне терапии по схеме R-CHOP-21 развиваются чаще у пациентов старше 65 лет (в 35,5% случаев – развитие нейтропении и в 9,8% – ФН по сравнению с 34,8 и 5,9% соответственно). Развитие нейтропении явилось поводом к снижению доз цитостатиков (у 9% больных), удлинению межкурсового интервала (у 15,9%), отмене лечения (у 3,7%).

Согласно представленным данным нашего исследования LEGERITY 32,5% участников (13 человек) – старше 60 лет. Отсутствие осложнений на фоне проведения основного лечения при профилактике эмпэгфилграстимом у всех пациентов позволило продолжить системную ХТ согласно установленному сроку и без редукции доз. Снижение частоты ФН и нейтропении любой степени после применения эмпэгфилграстима было отмечено после курсов различной интенсивности: однократное профилактическое введение было эффективным как после среднедозных режимов ПХТ (R-CHOP-21/BEACOPP-14/ABVD/R-B), так и после терапии высокодозными схемами (NHL-BFM-90/R-BAC/R-DHAP/ R-DA-EPOCH).

По данным промежуточного анализа параметров безопасности эмпэгфилграстим обладает благоприятным профилем переносимости во всех возрастных группах пациентов. Умеренный болевой синдром, который отмечен исследователями в данной работе, не требовал назначения обезболивающей терапии, купировался самостоятельно в течение двух дней. Результаты, опубликованные в литературе [17], и данные регистрационного исследования эмпэгфилграстима [21, 23] показали, что профиль нежелательных явлений эмпэгфилграстима аналогичен филграстиму.

Заключение

Промежуточный анализ использования первого российского оригинального пегилированного филграстима – эмпэгфилграстима – в качестве профилактики нейтропении у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих миелосупрессивную терапию различной интенсивности при разной лимфопролиферативной патологии, демонстрирует высокую эффективность препарата. Эмпэгфилграстим обладает благоприятным профилем переносимости во всех возрастных группах пациентов, включая популяцию больных пожилого возраста. Профилактическое введение эмпэгфилграстима позволяет снизить нагрузку на медицинский персонал, улучшить приверженность пациентов лечению и способствует выполнению терапевтического плана.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено с поддержкой гранта от ЗАО «Биокад».

Financing. The study was supported by a grant from BIOCAD.

Информированное согласие. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Informed consent. All patients gave written informed consent to participate in the study.

About the authors

Ekaterina S. Nesterova

National Medical Research Center for Hematology

Author for correspondence.
Email: nest.ek@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6035-9547

Russian Federation, Moscow

Cand. Sci. (Med.)

Tatyana Yu. Klitochenko

Volgograd State Medical University; Volgograd Regional Clinical Oncological Dispensary

Email: vokod@volganet.ru

Russian Federation, Volgograd

Cand. Sci. (Med.)

Natalya N. Glonina

Sergeev Regional Clinical Hospital №1

Email: khhemnatali@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7340-7467

Russian Federation, Khabarovsk

Department Head

Natalya V. Fadeeva

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine

Email: onco74@chelonco.ru
ORCID iD: 0000-0001-7588-4929

Russian Federation, Chelyabinsk

Cand. Sci. (Med.)

Tatyana A. Sannikova

Perm Regional Oncological Dispensary

Email: permcancer@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4243-5398

Russian Federation, Perm

Department Head

Irina S. Lyalina

Sakhalin Regional Oncological Dispensary

Email: sakhonco@mail.ru

Russian Federation, Yuzhno-Sakhalinsk

hematologist

Tatyana V. Shelekhova

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: tshelexova@mail.ru

Russian Federation, Saratov

D. Sci (Med.), Prof.

Dmitrij G. Sherstnev

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: sargem2006@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2290-5180

Russian Federation, Saratov

Assistant

Sergey V. Voloshin

Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology

Email: RRIHT@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1784-0375

Russian Federation, Saint Petersburg

Cand. Sci. (Med.)

Vladislav O. Sarzhevskii

Pirogov National Medical Surgical Center

Email: info@pirogov-center.ru
ORCID iD: 0000-0001-7164-6595

Russian Federation, Moscow

D. Sci (Med.)

Alina A. Hofman

Altai Regional Oncological Dispensary

Email: akod@akod22.ru

Russian Federation, Barnaul

Head Day Hospital

Damir G. Ichshanov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: doctorichshanov@gmail.com

Russian Federation, Moscow

resident

Irina V. Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

Russian Federation, Moscow

D. Sci (Med.), Prof., Acad. RAS

References

  1. Bosly A. et al. Achievement of optimal average relative dose intensity and correlation with survival in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with CHOP. Ann Hematol 2008; 87 (4): 277–83.
  2. Klastersky J, de Naurois J, Rolston K et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2016; 27 (Suppl. 5): v111–8. doi: 10.1093/annonc/mdw325
  3. Weycker D, Li X, Edelsberg J et al. Risk and consequences of chemotherapy-induced febrile neutropenia in patients with metastatic solid tumors. J Oncol Pract 2015; 11: 47–54. doi: 10.1200/JOP.2014.001492.
  4. Weycker D et al. Risk of chemotherapy-induced febrile neutropenia (FN) in patients with metastatic cancer of the breast or other sites not receiving colony-stimulating factor prophylaxis (CSF) in US clinical practice. Abstract 2020; P2-08-24.
  5. Сакаева Д.Д., Орлова Р.В., Шабаева М.М. Практические рекомендации по лечению инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначению колониестимулирующих факторов у онкологических больных. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. 2019; 9: 585–94. [Sakaeva D.D., Orlova R.V., Shabaeva M.M. Prakticheskie rekomendatsii po lecheniiu infektsionnykh oslozhnenii febril’noi neitropenii i naznacheniiu koloniestimuliruiushchikh faktorov u onkologicheskikh bol’nykh. Zlokachestvennye opukholi: Prakticheskie rekomendatsii RUSSCO #3s2. 2019; 9: 585–94 (in Russian).]
  6. Lyman GH, Michels SL, Reynolds MW et al. Risk of mortality in patients with cancer who experience febrile neutropenia. Cancer 2010; 116: 5555–63.
  7. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J et al. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol 2007; 25: 3158–67.
  8. Chirivella I, Bermejo B, Insa A et al. Optimal delivery of anthracycline-based chemotherapy in the adjuvant setting improves outcome of breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2009; 114: 479–84.
  9. Pettengell R, Schwenkglenks M, Bosly A. Association of reduced relative dose intensity and survival in lymphoma patients receiving CHOP-21 chemotherapy. Ann Hematol 2008; 87: 429–30.
  10. Bond TC, Szabo E, Gabriel S et al. Meta-analysis and indirect treatment comparison of lipegfilgrastim with pegfilgrastim and filgrastim for the reduction of chemotherapy-induced neutropenia-related events. J Oncol Pharm Pract 2018; 24 (6): 412–23. doi: 10.1177/1078155217714859
  11. Arvedson T, O’Kelly J, Yang B-B. Design Rationale and Development Approach for Pegfilgrastim as a Long-Acting Granulocyte Colony-Stimulating Factor. BioDrugs 2015; 29 (3): 185–98. doi: 10.1007/s40259-015-0127-4
  12. Clark OA, Lyman GH, Castro AA et al. Colony-stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol 2005; 23: 4198–214.
  13. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J et al. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol 2007; 25: 3158–67.
  14. Cooper KL, Madan J, Whyte S et al. Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemotherapy: systematic review and meta-analysis. BMC Cancer 2011; 11: 404.
  15. Weycker D, Barron R, Edelsberg J et al. Risk and consequences of chemotherapy-induced neutropenic complications in patients receiving daily filgrastim: the importance of duration of prophylaxis. BMC Health Serv Res 2014; 14: 189.
  16. Pinto L, Liu Z, Doan Q et al. Comparison of pegfilgrastim with filgrastim on febrile neutropenia, grade IV neutropenia and bone pain: a meta-analysis of randomized controlled trials. Curr Med Res Opin 2007; 23: 2283–95.
  17. Holmes FA, Jones SE, O’Shaughnessy J et al. Comparable efficacy and safety profiles of once-per-cycle pegfilgrastim and daily injection filgrastim in chemotherapy-induced neutropenia: a multicenter dose-finding study in women with breast cancer. Ann Oncol 2002; 13: 903–9.
  18. Green MD, Koelbl H, Baselga J et al. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol 2003; 14: 29–35.
  19. Morstyn G, Campbell L, Souza LM et al. Effect of granulocyte colony stimulating factor on neutropenia induced by cytotoxic chemotherapy. Lancet 1988; 1 (8587): 667–72.
  20. Yang BB, Kido A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegfilgrastim. Clin Pharmacokinet 2011; 50: 295–306.
  21. Криворотько П.В., Бурдаева О. Н., Нечаева М. Н. и др. Эффективность и безопасность препарата Экстимия® (эмпэгфилграстим) у пациентов с диагнозом «рак молочной железы», получающих миелосупрессивную химиотерапию: результаты двойного слепого сравнительного клинического исследования III фазы. Современная Онкология. 2015; 17 (2): 45–52. [Krivorotko P.V., Burdaeva O.N., Nechaeva M.N. et al. Efficacy and safety of Extimia® (empagfilgrastim): results of a double-blind controlled phase III study in patients diagnosis “breast cancer” receiving myelosuppressive chemotherapy. Journal of Modern Oncology. 2015; 17 (2): 45–52 (in Russian).]
  22. Кононенко И.Б., Снеговой А.В., Гребенникова О.П. и др. Роль пролонгированных гранулоцитарных колониестимулирующих факторов в профилактике фебрильной нейтропении у пациентов, получающих двухнедельные режимы химиотерапии. Клин. онкология. 2020; 22 (2). [Kononenko I.B., Snegovoi A.V., Grebennikova O.P. et al. Rol’ prolongirovannykh granulotsitarnykh koloniestimuliruiushchikh faktorov v profilaktike febril’noi neitropenii u patsientov, poluchaiushchikh dvukhnedel’nye rezhimy khimioterapii. Klinicheskaia onkologiia. 2020; 22 (2) (in Russian).]
  23. Снеговой А.В., Кагония Л.М., Кононенко И.Б. и др. Практические рекомендации по назначению колониестимулирующих факторов с целью профилактики развития фебрильной нейтропении у онкологических больных. Злокачественные опухоли. 2015; 4: 342–9. [Snegovoi A.V., Kagoniia L.M., Kononenko I.B. et al. Prakticheskie rekomendatsii po naznacheniiu koloniestimuliruiushchikh faktorov s tsel’iu profilaktiki razvitiia febril’noi neitropenii u onkologicheskikh bol’nykh. Zlokachestvennye opukholi. 2015; 4: 342–9 (in Russian).]

Supplementary files

Supplementary Files Action
1.
Study design.

Download (143KB) Indexing metadata

Statistics

Views

Abstract - 15

PDF (Russian) - 7

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies