The virtual forum on the diagnosis and treatment of PIK3CA-mutated metastatic breast cancer. October 16th, 2020. Event review

Cover Page

Abstract


The virtual forum on the diagnosis and treatment of PIK3CA-mutated metastatic breast cancer was held on 16th October 2020. The French and Russian oncology experts shared information and exchanged experience concerning the application of the first PI3K inhibitor – alpelisib.


Full Text

Формат онлайн-мероприятия предполагал как выступление спикеров, так и ответы на практические вопросы, присылаемые слушателями. Предлагаем вниманию читателей обзоры выступлений и ответы экспертов на вопросы, затрагивающие наиболее сложные и актуальные темы.

Новые возможности персонализированного лечения пациенток с метастатическим раком молочной железы сегодня

Обзор выступления академика РАН И.В. Поддубной

Проблема рака молочной железы (РМЖ) очень актуальна для нашей страны. По данным на 2019 г. РМЖ занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости, составляя 18,3% всех случаев рака, зарегистрированных в Российской Федерации. Среди 100 тыс. населения на долю РМЖ приходились 489,6 случая, на учете в 2019 г. состояли 718 803 пациента, зарегистрированы 66 990 новых случаев РМЖ (I стадия – 27,8%, II – 43,9%, III – 20,2%, IV – 7,5%). Было отмечено снижение одногодичной летальности, в 2009 г. составляющей 9,5%, а в 2018 г. – 5,5% [1]. Общая выживаемость (ОВ) при метастатическом РМЖ (мРМЖ) зависит от молекулярно-биологического подтипа: в настоящее время более благоприятно протекают люминальный подтип А и благодаря таргетной терапии (ТТ) – HER2+ подтип.

Эндокринная терапия (ЭТ) больных HR+ HER2- РМЖ может затрудняться из-за развития первичной или вторичной резистентности, вызванной разными причинами, включающими снижение уровня экспрессии или мутации эстрогенового рецептора; активацию ферментов, метаболизирующих тамоксифен; активацию сигнальных каскадов, стимулирующих деление клеток независимо от эстрогенового рецептора (циклин D/CDK4/6, PI3K/AKT/mTOR).

С введением в клиническую практику ингибиторов CDK4/6 (иCDK4/6) удалось достоверно увеличить продолжительность жизни пациенток с HR+ HER2- распространенным РМЖ (рРМЖ). Достоверное увеличение ОВ продемонстрировано в двух исследованиях рибоциклиба и в одном исследовании абемациклиба [2–4].

В настоящее время иCDK4/6 рекомендуются для терапии метастатического HR+, HER2- РМЖ (мРМЖ) в комбинации с гормонотерапией фулвестрантом или ингибитором ароматазы (ИА) [5]. Также есть возможность использования абемациклиба в монорежиме. В клинических рекомендациях подчеркнуто, что комбинация иCDK4/6 с ИА или с фулвестрантом является предпочтительной опцией 1 и 2-й линий терапии, поскольку для этой категории пациенток доказан значимый выигрыш в выживаемости без прогрессирования (ВБП) при приемлемом профиле токсичности.

Профессор И.В. Поддубная подчеркнула, что переход от универсальных подходов к персонализированному выбору терапии – тенденция настоящего времени. Определение молекулярного профиля позволяет выявить прогностические маркеры лекарственной чувствительности и маркеры нежелательных явлений (НЯ). Подобрать препарат для конкретной пациентки с РМЖ бывает непросто, в том числе по причине появления с течением времени новых мутаций в гетерогенной популяции опухолевых клеток, что приводит к активации деления клеток и развитию резистентности к терапии.

Феномен изменения генетического профиля опухоли при РМЖ приводит к тому, что общая популяция опухолевых клеток меняет свои свойства. Со временем генетические изменения обусловливают резистентность к терапии, если нет возможности применить на новом этапе развития болезни препарат, имеющий соответствующую биологическую мишень.

Мутации гена PIK3CA, кодирующего фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), становятся причиной гиперактивации сигнального пути PI3K/AKT/mTOR и развития резистентности к ЭТ (рис. 1) [6–10].

 

Рис. 1. Механизмы развития резистентности к ЭТ: гиперактивация пути PI3K/AKT/mTOR в результате мутации гена PIK3CA [6–10].

Fig. 1. Mechanisms of development of resistance to endocrine therapy: hyperactivation of the PI3K/AKT/mTOR pathway as a result of mutation of the PIK3CA gene [6–10].

 

Около 40% пациентов с HR+ HER2- рРМЖ имеют мутацию гена PIK3CA в опухоли [8–11]. Наличие мутации PIK3CA является фактором неблагоприятного прогноза [6, 7]. В настоящее время в руках онкологов появился ингибитор PI3K (иPI3K) алпелисиб, действующий на данную молекулярную мишень. В настоящее время алпелисиб (Пикрэй), селективный ингибитор альфа-субъединицы белка PI3K, является единственным таргетным препаратом для данной клинической ситуации с доказанной клинически и статистически значимой эффективностью и контролируемым профилем переносимости.

Препарат Пикрэй зарегистрирован в России в июне 2020 г. для применения в комбинации с фулвестрантом для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) рРМЖ или мРМЖ с мутацией гена PIK3CA с прогрессированием заболевания во время/после проведения режимов ЭТ.

Особенности течения мРМЖ с мутацией PIK3CA

Обзор выступления профессора Дж. Глигорова

В начале своего выступления профессор Дж. Глигоров напомнил некоторые положения Международного консенсуса по рРМЖ Европейской школы онкологов (ESO) – Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) – 2020 [12].

  • Определение эндокринорезистентности в соответствии с данным документом:

– Первичная эндокринорезистентность: рецидив в течение первых 2 лет адъювантной терапии или прогрессирование заболевания в течение первых 6 мес 1-й линии ЭТ мРМЖ.

– Вторичная (приобретенная) эндокринорезистентность: рецидив более чем через 2 года после начала адъювантной терапии, или рецидив в течение первых 12 мес после завершения адъювантной терапии, или прогрессирование заболевания через ³6 мес после начала ЭТ мРМЖ.

  • Лечение HR-положительного HER2-отрицательного рРМЖ (HR+ HER2- рРМЖ):

– Для женщин в пременопаузе, для которых выбрана ЭТ, овариальная супрессия/абляция в сочетании с дополнительной ЭТ является предпочтительным выбором [12].

– В случае развития метастатического сценария для женщин в пременопаузе ЭТ не отличается от ЭТ для женщин в постменопаузе, если они гормоночувствительны. Начальной целью терапии является достижение менопаузального статуса с помощью агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона или хирургической кастрации.

– Предпочтительный препарат ЭТ 1-й линии зависит от типа и продолжительности адъювантной ЭТ, а также от времени, прошедшего с окончания адъювантной ЭТ; это может быть ИА, тамоксифен или фулвестрант [12].

– Оптимальная последовательность ЭТ не определена и зависит от того, какие агенты использовались ранее [в (нео)адъювантной терапии], от продолжительности эффекта этих препаратов, тяжести заболевания, предпочтений пациентки и доступности лекарственных средств.

– Рекомендованные варианты 1 и 2-й линии включают ИА/фулвестрант + иCDK4/6, ИА/тамоксифен/фулвестрант + эверолимус, фулвестрант + алпелисиб (при наличии мутации гена PIK3CA), ИА, тамоксифен, фулвестрант [12].

– иCDK4/6 являются стандартом лечения. Большинство членов экспертной панели предпочитают назначать иCDK4/6 в 1-й линии терапии большинству своих пациентов (уровни достоверности доказательств/уровни убедительности рекомендаций: экспертное мнение – 100%) [12].

Завершая эту часть своего выступления, профессор Дж. Глигоров отметил следующее:

  • До появления иCDK4/6: в 1-й линии лечения HR+ HER2- мРМЖ применялась моноэндокринная терапия; наилучшие значения ВБП составляли 18 мес; чувствительность и резистентность к ЭТ определялись на основании клинических признаков.
  • В последнее время стандартом лечения стали иCDK4/6; введены в практику новые предиктивные биологические маркеры для ТТ – HER2, мутации PIK3CA, мутации BRCA.

Далее профессор Дж. Глигоров сфокусировался на роли мутации гена PIK3CA.

Мутация гена PIK3CA, кодирующего PI3K, является одной из причин патологической активации сигнального пути PI3K/AKT/mTOR (рис. 2) [13]. Данный сигнальный путь универсален и крайне значим для всех пролиферирующих клеток организма, как здоровых, так и опухолевых. Он отвечает не только за деление, но и рост, метаболизм, блокаду апоптоза.

При стимуляции рецепторов факторов роста, например, HER2, FGFR1 и IGF1R, происходит активация PI3K, что, в свою очередь, приводит к фосфорилированию белка AKT. Далее протеинкиназа AKT активирует комплекс mTOR. Эта последовательность взаимодействий обеспечивает рост и пролиферацию клеток. С помощью таргетных препаратов возможно осуществлять специфический контроль сигнального пути PI3K/AKT/mTOR в верхней его точке – на уровне киназы PI3K.

 

Рис. 2. Схема сигнального пути PI3K/Akt/mTOR [13].

Fig. 2. Scheme of the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway [13].

 

В клетках человека экспрессируется несколько изоформ PI3K (рис. 3) [14]. Мутации гена PIK3CA приводят к гиперактивации лишь одной из них – PI3K-a. Селективность алпелисиба в отношении альфа-изоформы позволяет эффективно контролировать деление опухолевых клеток и в то же время демонстрирует благоприятный профиль переносимости.

 

Рис. 3. Изоформы PI3K [14].

Fig. 3. PI3K isoforms [14].

 

Мутации в гене PIK3CA могут происходить в разных положениях, в основном клинически значимые мутации затрагивают экзоны 9 и 20 (рис. 4).

 

Рис. 4. «Горячие точки» мутации гена PIK3CA [15].

Fig. 4. «Hotspots» of the PIK3CA gene mutation [15].

 

Нарушения в PI3K-зависимом каскаде характерны для всех типов РМЖ [11]. Около 40% пациенток с распространенным HR+ HER2- рРМЖ имеют мутацию PIK3CA в опухолевых клетках, приводящую к гиперактивации PI3K-зависимого молекулярного каскада [16–18].

Нарушения в сигнальном пути PI3K/AKT/mTOR при РМЖ ассоциированы с резистентностью к ЭТ [19, 20]. В этом случае добавление алпелисиба к ЭТ значимо повышает эффективность терапии и возможности контроля заболевания [21–23].

PIK3CA – это одна из первых и, вероятно, одна из наиболее консервативных мутаций. Она обнаруживается уже на ранних стадиях в первичной опухоли и сохраняется в очагах метастазирования на более поздних стадиях [24]. Наличие мутаций можно определить с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на основании материала тканевой биопсии.

Мутация PIK3CA представляет собой биологический маркер негативного прогноза. Так, в работе F. Mosele и соавт. (2020 г.), опубликованной в «Annals of Oncology», показана достоверная корреляция между наличием мутации PIK3CA и плохим прогнозом: наличие мутации снижает ОВ у пациенток с HR+ HER2- мРМЖ [25]. В исследовании Bolero-2 изменения гена PIK3CA снизили ВБП на терапии препаратами эверолимус/экземестан [26]. В исследовании Monaleesa-3 рибоциклиб улучшил ВБП при мРМЖ: +5,3 мес при наличии мутации PIK3CAmut, +5,6 мес – при ее отсутствии [27].

Высокая частота встречаемости мутаций PIK3CA, их стабильность и связь с неблагоприятным прогнозом даже при применении ингибиторов mTOR или CDK4/6 делают PI3K важной терапевтической мишенью у пациенток с HR+ HER2- рРМЖ.

Подходы к терапии. Для проведения эффективной ТТ необходимо применять высокоспецифичный иPI3K. К настоящему времени были исследованы следующие препараты: бупарлисиб, пиктилисиб, таселесиб и алпелисиб. Из них первые три – бупарлисиб, пиктилисиб, таселесиб, – блокирующие несколько изоформ PI3K, продемонстрировали неблагоприятный профиль переносимости [28–32]. Алпелисиб представляет собой первый селективный ингибитор, блокирующий только альфа- изоформу PI3K, доказавший свою эффективность в клинических исследованиях.

Профессор Дж. Глигоров напомнил о положительном решении Европейского медицинского агентства (ЕМА) о регистрации алпелисиба в Европе. ЕМА рекомендовало одобрить Пикрэй (алпелисиб) в сочетании с фулвестрантом для лечения женщин в постменопаузе и мужчин со статусом HR+ HER2- при местно-распространенном РМЖ или рРМЖ с мутацией PIK3CA после прогрессирования заболевания на фоне эндокринной монотерапии.

В заключение выступления Дж. Глигоров поделился собственным опытом применения алпелисиба в Парижском университете Сорбонны. Алпелисиб получили 19 пациентов. Все пациенты ранее получали иCDK4/6, 2/3 пациентов ранее получали фулвестрант. Клинический ответ: 50% (оценены 14 пациентов со сроком наблюдения >6 мес; 5 из 7 продолжают терапию), у 3 пациентов произошло прогрессирование через 2 мес, 2 продолжают терапию (срок менее 6 мес). Основные НЯ (3-я степень): сыпь (16%), гипергликемия (32%), диарея (16%). Сыпь и гипергликемия требуют особого контроля.

Основные выводы выступления, касающиеся мутации гена PIK3CA в лечении HR+ HER2- рРМЖ:

  • Мутация гена PIK3CA ассоциируется с более агрессивным течением заболевания и со сниженным ответом на противоопухолевую терапию.
  • Мутация PIK3CA появляется на ранних этапах онкогенеза и является стабильным биомаркером.
  • Определение мутации PIK3CA проводят по образцам первичной опухоли и/или метастазов (тканевая биопсия) или по циркулирующей опухолевой ДНК (жидкостная биопсия) с помощью ПЦР в реальном времени или секвенирования нового поколения.
  • Выявление мутации PIK3CA влияет на выбор стратегии лечения рРМЖ.

ВОПРОСЫ ПО ОКОНЧАНИИ ВЫСТУПЛЕНИЯ

Что вы назначите пациентке в 1-й линии терапии с de novo рРМЖ, метастазы в печень, с мутацией PIK3CA?

Ответ профессора Дж. Глигорова. Безусловно, мы должны знать статус мутации PIK3CA, поскольку тогда появляется возможность применения алпелисиба, возможно, достаточно рано. В данном случае оптимальным может быть назначение комбинации иCDK4/6 + ИА в 1-й линии, затем комбинации алпелисиб + фулвестрант во 2-й линии. Поскольку пациентка имеет мутацию PIK3CA, фулвестрант не должен назначаться вне комбинации с алпелисибом.

Профессор Л.Г. Жукова согласилась с такой тактикой. Медиана ВБП (мВБП) даже на комбинаторном режиме химиотерапии в 1-й линии составляет максимум 5–8 мес, по данным некоторых исследований II фазы. Ожидаемая мВБП комбинации иCDK4/6 с ИА при наличии мутации PIK3CA, в частности, составляет 12–16 мес, возможно, больше. В соответствии с результатами исследований при отсутствии висцерального криза рекомендуется использовать комбинацию иCDK4/6 с ИА; если же установлен положительный статус мутации PIK3CA, появляется возможность использовать в дальнейшем алпелисиб с фулвестрантом в качестве одной из возможных лекарственных опций.

М.А. Фролова отметила позитивную роль возможности выбора различных вариантов комбинированной ЭТ 1 и 2-й линий. Исследование PARSIFAL не показало преимущества назначения фулвестранта по сравнению с ИА. Все зависит от конкретных клинических ситуаций, однако более предпочтительной в 1-й линии видится комбинация ИА с иCDK4/6 и фулвестрант во 2-й линии, в том числе в комбинации с алпелисибом при наличии мутации PIK3CA.

Насколько легко поддается контролю гипергликемия на фоне терапии алпелисибом?

Ответ профессора Дж. Глигорова. Гипергликемия не относится к обычным проявлениям токсичности, в случае применения алпелисиба она становится последствием блокады пути PIK3/AKT/mTOR. Важен исходный отбор пациентов для терапии. Следует проявлять осторожность с пациентами, у которых исходно имели место предиабет или диабет, необходимо рано подключать к терапии метформин, регулярно мониторировать уровень глюкозы, особенно на 15–28-й дни терапии алпелисибом. Применение метформина может быть достаточным для коррекции гипергликемии у подавляющего большинства пациентов.

Нужна ли вам консультация эндокринолога для назначения метформина?

Профессор Дж. Глигоров рассказал о применяемой тактике. Если после назначения метформина в течение 1 нед гликемия нормализуется, пациента продолжает наблюдать онколог. Если через 1 нед – 10 дней положительной динамики нет, привлекается диабетолог.

По мнению профессора Л.Г. Жуковой, при развитии гипергликемии 1–2-й степени у пациентки без диабета в исходный период назначить метформин следует лечащему врачу-онкологу. Больному с исходным предиабетом или диабетом при повышении уровня глюкозы рекомендуется консультация эндокринолога.

Возможности таргетной терапии мРМЖ с мутацией PIK3CA

Обзор выступления профессора Л.Г. Жуковой

Таргетная терапия (ТТ) – это системная терапия, способная воздействовать предпочтительно на опухолевую ткань и имеющая конкретную мишень, минимизируя при этом токсическое повреждение других органов и систем. Мишень при этом должна играть одну из ключевых ролей в активации опухолевой прогрессии, иметь прогностическое значение и обладать предсказательной способностью ожидаемого ответа на ТТ. По мнению профессора Л.Г. Жуковой, среди изученных и используемых в повседневной практике вариантов терапии направленного действия при РМЖ актуальны ЭТ, анти-HER2-терапия, ингибиторы PARP и иммунотерапия. Из этих вариантов лечения критериям ТТ полностью отвечают только два направления – ЭТ и анти-HER2-терапия, поскольку они имеют четко изученную мишень, имеющую принципиальное значение для функционирования опухолевой клетки, ее прогрессии, ее развития и влияющие на прогноз заболевания.

Можно ли отнести иPI3K к варианту ТТ? Мишенью этого препарата является белок PI3K, активированный в результате мутации гена PIK3CA и играющий ключевую роль в нарушении пути активации сигнального каскада PI3K/AKT/mTOR и последующей опухолевой прогрессии. Патологическая активация PI3K/AKT/mTOR – одна из основных причин развития резистентности к ЭТ при РМЖ. Кроме того, по результатам всех имеющихся метаанализов и отдельных исследований, мутация гена PIK3CA имеет негативное прогностическое значение для ОВ, ВБП и безрецидивной выживаемости.

Обладает ли знание о мутации PIK3CA предсказательной способностью ожидаемого ответа на ТТ? Ответ на этот вопрос был получен в исследовании SOLAR-1 [33, 34].

SOLAR-1 – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, проводимое для оценки эффективности и безопасности иPI3K алпелисиба в комбинации с фулвестрантом у пациентов с HR+ HER2- рРМЖ с мутацией гена PIK3CA, получавших ранее ЭТ. Исследование проводили в 34 странах из Азиатского, Североамериканского, Европейского, Австралийского регионов, что позволяет делать вывод о репрезентативности выборки, частоте встречаемости мутации в гене PIK3CA при РМЖ и возможностях лечения этих пациентов. Набор пациентов шел с 2015 до 2017 г. Включены 572 пациента, из которых у 341 пациента была обнаружена мутация PIK3CA.

Критерии включения: мужчины и женщины в постменопаузе с HR+ HER2- рРМЖ; предшествующая терапия ИА (обязательное условие); определенный статус гена PIK3CA (подтвержденное наличие или отсутствие мутации); измеряемые проявления заболевания или >1 литического повреждения костей; ECOG£1. В исследование изначально включали как чувствительных, так и резистентных к ЭТ пациентов, однако после промежуточного анализа набор ограничен только гормонорезистентными пациентами. В исследование включены более 100 пациентов, получивших комбинацию фулвестранта с алпелисибом либо плацебо в качестве 1-й линии терапии, и примерно такое же число пациентов, получивших данный вариант лечения в качестве 2-й линии.

Определение мутационного статуса PIK3CA проводили двумя методами – тканевой и жидкостной биопсией (оба метода демонстрировали сопоставимые результаты). Поскольку мутация гена PIK3CA – стабильный биомаркер, для тканевой биопсии использовали как свежий, так и архивный материал.

К нетипичным критериям исключения отнесены сахарный диабет 1-го типа (СД 1) и неконтролируемый СД 2-го типа (СД 2).

Проведена рандомизация в 4 подгруппы (когорта пациентов с мутацией PIK3CA: 1-я – алпелисиб 300 мг ежедневно/фулвестрант 500 мг и 2-я – плацебо/фулвестрант 500 мг; когорта пациентов без мутации PIK3CA: 3-я – алпелисиб 300 мг ежедневно/фулвестрант 500 мг и 4-я – плацебо/фулвестрант 500 мг).

Основной целью исследования была оценка ВБП у пациентов с мутацией PIK3CA. Вторичными целями данного исследования являлись оценка ОВ в когортах пациентов с мутацией и без нее, ВБП в когортах с мутацией PI3KCA, обнаруженной на материале тканевой биопсии и в циркулирующей опухолевой ДНК, частоты объективного ответа (ОО) и безопасности проводимого лечения.

Результаты исследования. Эффективность алпелисиба у пациентов без мутации PIK3CA (ВБП): у пациентов без мутации PIK3CA статистической значимости отличий ВБП нет, эффективность алпелисиба у пациентов без мутации сопоставима с плацебо.

Эффективность алпелисиба у пациентов c мутацией PIK3CA (ВБП): продемонстрировано статистически значимое увеличение мВБП (удвоение мВБП по данным локальной оценки и утроение мВБП по данным независимой оценки); кривые ВБП разошлись при первой оценке (8 нед) и оставались параллельны в течение 28 мес; наблюдалось снижение относительного риска (ОР) рецидива на 52% (независимая оценка); рис. 5 [33]. Таким образом, у пациентов с мутацией гена PIK3CA в опухоли при использовании комбинации фулвестранта с алпелисибом ОР прогрессирования болезни снижался более чем в 2 раза.

 

Рис. 5. Эффективность алпелисиба у пациентов с мутацией PIK3CA (ВБП) [33].

Fig. 5. The effectiveness of alpelisib in patients with the PIK3CA mutation (progression-free survival) [33].

 

Эффективность алпелисиба у пациентов c мутацией PIK3CA (уменьшение размеров очагов и частота ОО). Скорость наступления ОО – важный параметр, особенно в ситуациях, как отметила профессор Л.Г. Жукова, когда необходимо быстро «вытащить» пациентку из симптомов болезни, что позволит ей в дальнейшем получить тот или иной вариант лечения. В исследовании продемонстрировали, что комбинация алпелисиба с фулвестрантом у 3 из 4 пациентов приводит к существенному уменьшению размера опухоли, а также к двукратному увеличению уровня ОО (35,7% в группе алпелисиб/фулвестрант vs 16,2% в группе плацебо/фулвестрант).

В исследовании SOLAR-1 было продемонстрировано увеличение медианы ОВ (мОВ) на 7,9 мес в группе алпелисиб/ фулвестрант, однако заранее заданная статистическая достоверность отличий не достигнута (p≤0,0161); рис. 6 [34]. Подгрупповой анализ ОВ демонстрирует, что в подавляющем большинстве случаев пациенты вне зависимости от статуса коэкспрессии рецепторов прогестерона в опухоли, вне зависимости от линии, когда назначалась комбинация фулвестранта с алпелисибом, выигрывали в отношении ОВ за исключением пациентов, имеющих только костные метастазы.

 

Рис. 6. SOLAR-1: ОВ (когорта пациентов с мутацией PIK3CA) [34].

Fig. 6. SOLAR-1: overall survival (cohort of patients with the PIK3CA mutation) [34].

 

У наиболее тяжелой группы пациентов с метастазами в печени и легких мОВ в группе алпелисиба была на 14,4 мес больше, чем в группе плацебо (37,2 мес vs 22,8 мес соответственно); рис. 7 [34].

 

Рис. 7. SOLAR-1: ОВ у пациентов с метастазами в печени и легких [34].

Fig. 7. SOLAR-1: overall survival in patients with metastases in the liver and lungs [34].

 

Важным показателем эффективности терапии является время до назначения химиотерапии. Применение алпелисиба позволило увеличить медиану времени до назначения химиотерапии на 8,5 мес [34].

В исследование SOLAR-1 были включены несколько пациентов, получавших ранее иCDK4/6. Впоследствии было организовано отдельное исследование BYLieve II фазы для изучения эффективности алпелисиба у этой субпопуляции пациентов. Оба исследования продемонстрировали эффективность алпелисиба после прогрессирования на фоне терапии иCDK4/6.

В этом году на конгрессе ESMO представлены результаты анализа эффективности терапии пациентов с мутацией PIK3CA, прогрессирующих на комбинации иCDK4/6. В анализ включены 120 пациентов из исследования BYLieve и 855 пациентов из общей базы данных, получающих стандартную терапию (химиотерапию, гормонотерапию, эверолимус). Сравнительный анализ показал практически двукратное увеличение мВБП при применении алпелисиба: 7,3 мес vs 3,4 мес соответственно [35].

Анализ мВБП в разных подгруппах пациентов c мутацией PIK3CA в исследовании SOLAR-1 показал, что наибольший эффект от назначения алпелисиба получают пациенты:

  • демонстрирующие резистентность к ЭТ, как первичную, так и вторичную;
  • имеющие метастатическое поражение печени или легких;
  • получавшие в предшествующей терапии иCDK4/6 [33].

НЯ при использовании алпелисиба были ожидаемыми, в большинстве случаев обратимыми и управляемыми. Основные НЯ – гипергликемия и сыпь – связаны с ингибированием PI3K. Гипергликемию, как отметила профессор Л.Г. Жукова, можно корректировать с помощью метформина. Отмена препарата из-за гипергликемии потребовалась всего 6% пациентов. Общая интенсивность дозы алпелисиба, по данным SOLAR-1, составила более 82%.

Подытоживая свое выступление, эксперт подчеркнула, что по результатам исследований алпелисиб можно отнести к таргетным препаратам. Это селективный иPI3K с доказанной клинически и статистически значимой эффективностью и приемлемым профилем безопасности для лечения HR+ HER2- рРМЖ у пациентов с мутацией гена PIK3CA, резистентным к предшествующей ЭТ. В исследовании SOLAR-1 у пациентов с мутацией PIK3CA комбинация алпелисиба с фулвестрантом в сравнении с комбинацией плацебо + фулвестрант значимо увеличивала мВБП; профиль переносимости был предсказуемым и контролируемым.

По данным исследования SOLAR-1, алпелисиб может принести максимальную пользу следующим группам пациентов с HR+ HER2- рРМЖ с мутацией гена PIK3CA, резистентным к гормонотерапии:

  • пациентам с прогрессированием на фоне лечения мРМЖ (моноэндокринная терапия или комбинация с иCDK4/6) – алпелисиб во 2-й линии;
  • пациентам с прогрессированием во время проведения адъювантной ЭТ или в течение 1 года после ее завершения – алпелисиб в 1-й линии.

Назначение алпелисиба не рекомендуется пациентам, чувствительным к ЭТ, и пациентам с СД 1 и неконтролируемым СД 2, поскольку такие пациенты не включались в исследование SOLAR-1.

Профессор Л.Г. Жукова выразила надежду на то, что в ближайшем будущем появится возможность использовать эту комбинацию в российской повседневной клинической практике, поскольку комбинация алпелисиба с фулвестрантом включена в Российские рекомендации по лечению РМЖ.

ВОПРОСЫ ПО ОКОНЧАНИИ ВЫСТУПЛЕНИЯ

Что вы назначите пациентке с HR+ HER2- РМЖ с наличием мутации PIK3CA при прогрессировании на фоне адъювантной терапии?

Профессор Л.Г. Жукова отметила, что в настоящее время в арсенале имеются три иCDK4/6, которые демонстрируют высокую, хотя и несколько отличающуюся эффективность в разных клинических ситуациях. Предпочтительным вариантом 1-й линии следует рассматривать комбинацию иCDK4/6 с ИА, затем алпелисиб + фулвестрант.

Отвечая на этот вопрос, профессор Дж. Глигоров подчеркнул существенные отличия проявлений резистентности у разных пациентов, определяющие осторожность при выборе терапевтической тактики. В случае небольшой опухоли, раннего рецидива на фоне адъювантной ЭТ и при положительном статусе PIK3CA, возможно, следует выбрать алпелисиб. Если опухоль большая, 4–5 узлов, рецидив через 3–4 года после начала адъюванта, тактика будет иной.

Что назначить пациентке с мутацией PIK3CA при прогрессировании на фоне монотерапии летрозолом в 1-й линии?

Ответ профессора Дж. Глигорова. Из двух существующих опций – иCDK4/6 и иPIK3CA – в этом конкретном случае для 2-й линии предпочтительна комбинация алпелисиб/фулвестрант. Если она окажется эффективной, спустя длительное время можно будет привлечь иCDK4/6. Если после прогрессирования на летрозоле выбрать иCDK4/6, который следует назначать с фулвестрантом, и у пациентки вновь проявится резистентность, это может исключить дальнейшее использование алпелисиба.

М.А. Фролова согласилась с профессором Дж. Глигоровым и отметила возможность в дальнейшем назначения абемациклиба в монорежиме.

Что назначить пациентке с мутацией PIK3CA, у которой прогрессирование наступило на фоне терапии комбинацией ИА с иCDK4/6 в 1-й линии терапии?

По мнению профессора Дж. Глигорова, в данном случае предпочтительна комбинация алпелисиб/фулвестрант, что следует из результатов исследования SOLAR-1 и BYLieve.

С чем связано прогрессирование на фоне терапии препаратом алпелисиб?

Отвечая на этот вопрос, профессор Л.Г. Жукова предположила возможное включение дополнительных путей активации опухолевой прогрессии помимо пути PI3K/AKT/mTOR на фоне комбинации алпелисиб/фулвестрант, а также появление новых мутаций в гене PIK3CA, определяющих резистентность.

Какую терапию выбрать пациентке в постменопаузе с HR+ мРМЖ с метастазами в кости через 1 год после адъювантной терапии тамоксифеном при наличии мутации PIK3CA?

Профессор Л.Г. Жукова назвала предпочтительной для 1-й линии комбинацию иCDK4/6 с ИА, поскольку речь идет уже не о первичной гормонорезистентности. Для 2-й линии выбрана комбинация алпелисиб/фулвестрант по поводу метастатической болезни.

Определение мутации PIK3CA: кому, когда, как

Обзор выступления Е.И. Коваленко

Мутация гена PIK3CA – это соматическая мутация, стабильный биомаркер, который обнаруживается уже на ранних стадиях в первичной опухоли и сохраняется в очагах метастазирования на более поздних стадиях. Это показано в работе L. Arthur и соавт. (2014 г.) [24], а затем подтверждено в последующих исследованиях. В работе L. Arthur и соавт. стабильность мутации прослеживалась у 120 пациентов в первичной опухоли и при рецидиве: у 43% мутация PIK3CA определялась исходно, у 41% – при рецидиве, и только у 8% пациентов произошло изменение статуса (в 4 случаях – приобретение мутации, в 2 – ее потеря).

Эксперт отметила, что наиболее часто соматические мутации встречаются в горячих точках субъединицы p110a PI3K. Так, наиболее значимы 11 мутаций в экзонах 7 (РКС-гомологичный домен), 9 (хеликазный домен) и 20 (киназный домен) гена PIK3CA.

Благодаря тому, что мутация в гене PIK3CA стабильна, есть возможность использовать:

  • как материал биопсии первичной опухоли, так и материал метастатического очага;
  • архивный или свежий материал;
  • парафиновый блок или образец в формалине;
  • ПЦР или секвенирование нового поколения.

Е.И. Коваленко проинформировала слушателей о возможности определить мутацию PIK3CA в рамках программы RUSSCO Cancergenome [36]. Исследование проводится для пациентов бесплатно.

Клинические ситуации, требующие уточнения статуса PIK3CA у пациента:

  • Прогрессирование РМЖ на фоне адъювантной терапии или после ее завершения.
  • Прогрессирование на фоне терапии мРМЖ.
  • De novo мРМЖ.

Мутация гена PIK3CA – фактор прогностический (ассоциируется с агрессивным течением мРМЖ и сниженным ответом на терапию) и предиктивный (позволяет выбрать эффективную терапию – иPIK3CA). Определение мутации упорядочивает принятие решений и помогает формировать долгосрочную стратегию как минимум в пределах 2 линий терапии лечения мРМЖ, например, может обсуждаться назначение алпелисиба в комбинации с фулвестрантом в 1-й линии или во 2-й после применения иCDK4/6. Желательно, чтобы уточнение статуса PIK3CA происходило до назначения терапии.

В заключение своего выступления Е.И. Коваленко сообщила, что в настоящее время необходимость определения мутации PIK3CA включена в рекомендации Национальной комплексной онкологической сети [37] и ABC5 ESO–ESMO [12] наряду с определением статуса гормональных рецепторов, HER2/neu, BRCA1/2.

ВОПРОС ПО ОКОНЧАНИИ ВЫСТУПЛЕНИЯ

У каких пациенток с мРМЖ следует уточнять статус мутации PIK3CA?

Ответ М.А. Фроловой. В идеале – всем больным РМЖ при первичном прогрессировании, чтобы иметь возможность грамотно выстроить стратегию терапии.

Профессор Дж. Глигоров подчеркнул обязательность во Франции тестирования при РМЖ на наличие мутаций PIK3CA, BRAF, уровень HER2.

Баланс эффективности и переносимости терапии алпелисибом

Обзор выступления М.А. Фроловой

Начиная свое выступление, эксперт обратилась к результатам исследования SOLAR-1, касающимся профиля безопасности препарата алпелисиб [33]. Наиболее тяжелые НЯ в группе алпелисиба – гипергликемия 3-й степени тяжести у 32,7% пациентов и сыпь 3-й степени тяжести у 9,9%. Остальные НЯ выраженной степени тяжести встречались реже. Отмечено, что к полной отмене терапии алпелисибом гипергликемия привела лишь в 6% случаев, а сыпь – в 3%.

Механизм развития гипергликемии. Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR задействован во многих процессах в клетке, в том числе он регулирует метаболизм глюкозы, участвуя в передаче внутриклеточного сигнала от рецептора инсулина (рис. 8) [38].

 

Рис. 8. Роль PI3K в регуляции уровня глюкозы [38].

Fig. 8. The role of PI3K in the regulation of glucose levels [38].

 

Применение иPI3K приводит к блокаде PI3K, после чего процесс усвоения глюкозы клеткой нарушается, развивается гипергликемия, которая может стать причиной и гиперинсулинемии [38].

В исследование SOLAR-1 не включали пациентов с неконтролируемыми СД 2 и СД 1, других ограничений, связанных с нарушением обмена глюкозы, нет. В исходный период 40% пациентов имели нормальный уровень глюкозы, у 56% диагностирован предиабет (уровень глюкозы 5,6–7,0 ммоль и/или гликированный гемоглобин 5,7–6,5%), у 4% – СД 2. На фоне терапии алпелисибом у больных с нормальным уровнем глюкозы существенного повышения гликемии не наблюдалось. Повышение уровня глюкозы наиболее выражено у пациентов с диабетом и предиабетом. Примерно 1/2 больных пришлось снизить дозу в связи с гипергликемией или временно прекратить терапию, однако полное прекращение терапии алпелисибом потребовалось, как говорилось ранее, всего у 6% больных. Наибольшая вероятность отклонения уровня глюкозы в плазме наблюдалась в первые 2 нед терапии, и далее уровень глюкозы снижался до исходного уровня в течение 6 дней. У 87% таких пациентов коррекция проводилась антидиабетическими средствами, наиболее часто – метформином [33, 39]. Подчеркнуто, что метформин снижает уровень глюкозы у пациентов, получающих терапию иPI3K, и у большинства пациентов позволяет продолжить терапию.

Важным является тот факт, что у 96% пациентов, которые продолжили лечение фулвестрантом после прекращения лечения алпелисибом, уровень гликемии вернулся к исходным значениям [40].

Второе наиболее частое тяжелое НЯ выраженной степени, связанное с приемом алпелисиба, – сыпь. В исследовании SOLAR-1 часть пациентов с профилактической целью получали антигистаминные препараты. Сыпь у этих пациентов возникала реже по сравнению с общей популяцией: сыпь любой степени тяжести – 27% в группе профилактики и 54% без нее, сыпь 3-й степени – соответственно 12 и 20%, сыпь, приведшая к полному прекращению лечения алпелисибом, – соответственно 3,5 и 4,2% [39]. В клинических рекомендациях ESO–ESMO ABC5 присутствует указание: «Пациентам, начинающим прием алпелисиба, рекомендуется профилактический прием антигистаминных препаратов без седативного эффекта при начале терапии. Прием антигистаминных препаратов можно прекратить через 4 нед, поскольку сыпь развивается, как правило, в течение первых 2 нед от начала приема».

Также в выступлении М.А. Фроловой рассказано о применении алпелисиба в рамках программы расширенного доступа в онкологическом отделении лекарственных методов лечения №2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина». Протестированы на мутацию гена PIK3CA 13 пациентов, из них мутация PIK3CA обнаружена у 5. Лечение получили 4 пациентки.

Также приведены клинические примеры из собственной практики. В одном из примеров сыпь 3-й степени тяжести (80% тела) возникала у пациентки через 2 нед после начала терапии алпелисибом. Был назначен прием антигистаминного препарата дезлоратадина, через 2 дня сохранялась только неактивная сыпь на конечностях, через 4 дня сыпь полностью купирована и прием алпелисиба возобновлен в прежней дозе. Еще через 1 нед после начала терапии алпелисибом у этой же пациентки развились повышение температуры до 39°С, боль в горле, алпелисиб был отменен, через 4 дня температура нормализовалась, после возобновления приема алпелисиба вновь отмечалось повышение температуры. Лихорадка представляет собой одно из возможных НЯ, приведенных в инструкции по медицинскому применению препарата алпелисиб. О возможности его возникновения следует помнить при его возникновении и поиске причины этого явления.

Подводя итоги выступления, эксперт привела выдержку из рекомендаций ESO–ESMO по рРМЖ ABC5: «Для соблюдения баланса эффективности и токсичности чрезвычайно важно тщательно отбирать пациентов, принимая во внимание критерии включения/исключения исследования SOLAR-1 и сопутствующую патологию, в особенности наличие диабета в анамнезе и исходный уровень гликированного гемоглобина».

Запись трансляции доступна по ссылке: http://www.med4share.ru/calendar/web-20201016-01

Статья опубликована по заказу и при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» в соответствии с внутренними политиками ООО «Новартис Фарма» и действующим законодательством РФ.

About the authors

Irina V. Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: irinakolyadina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

Russian Federation, Moscow

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Joseph Gligorov

Sorbonne University

Email: or@hpmp.ru

France, Paris

проф. медицинской онкологии в Университете Сорбонны, врач отд-ния медицинской онкологии больницы Тенон (APHP), исполнительный директор Университетского института онкологии (APHP.6)

Liudmila G. Zhukova

A.S.Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center of the Department of Health of Moscow

Email: or@hpmp.ru

Russian Federation, Moscow

MD, Ph.D, Professor of RAS, Deputy Director

Elena I. Kovalenko

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: eikovalenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4763-7992

Russian Federation, Moscow

Cand. Sci. (Med.)

M. A. Frolova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: drfrolova@yandex.ru

Russian Federation, Moscow

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния клинической фармакологии и химиотерапии 

References

  1. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.[The state of cancer care for the population of Russia in 2019. Ed. A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, A.O. Shahzadova. Moscow: Moscow Scientific Research Institute named after P.A. Herzen – branch of the Federal State Budgetary Institution “National Medical Research Center of Radiology” of the Ministry of Health of Russia, 2020 (in Russian).]
  2. Slamon DJ et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382: 514–24.
  3. Im S-A et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 381: 307–16.
  4. Sledge G et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor–Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy–MONARCH 2A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2020; 6 (1): 116–24.
  5. Эл. ресурс: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/236 [Available from: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/236 (in Russian).]
  6. Sobhani N et al. The prognostic value of PI3K mutational status in breast cancer: A meta-analysis. J Cell Biochem 2018; 119 (6): 4287–92.
  7. Mosele F et al. ESMO Breast Cancer Congress. May 2–4, 2019. Berlin, Germany.
  8. Tolaney et al. AACR Annual Meeting. March 29 – April 3, 2019. Atlanta, GA.
  9. Di Leo A, Johnston S, Seok Lee K et al. Buparlisib plus fulvestrant in postmenopausal women with hormone-receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer progressing on or after mTOR inhibition (BELLE-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19 (1): 87–100.
  10. Moynahan ME, Chen D, He W et al. Correlation between PIK3CA mutations in cell-free DNA and everolimus efficacy in HR+, HER2 - advanced breast cancer: results from BOLERO-2. Br J Cancer 2017; 116 (6): 726–30. https://www.pik3ca.com/PI3K-PATHWAY/
  11. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. The Cancer Genome Atlas Network. Nature 2012; 490 (7418): 61–70. doi: 10.1038/nature11412. https://www.hcp.novartis.com/products/piqray/metastatic-breast-cancer/pik3ca-mutation/
  12. Cardoso F et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol 2020; 321 (12): 1623–49.
  13. Vasan N et al. Overview of the relevance of PI3K pathway in HR-positive breast cancer. Ann Oncol 2019. 30 (10). doi: 10.1093/annonc/mdz281
  14. Burke J. PNAS, 2013.
  15. Cai L et al. Protective cellular immunity generated by cross-presenting recombinant overlapping peptide proteins. Oncotarget 2017; 8: 76516–24.
  16. Mayer IA et al. A Phase Ib Study of Alpelisib (BYL719), a PI3Ka-Specific Inhibitor, with Letrozole in ER+/HER2- Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res 2017; 23 (1): 26–34.
  17. Loi S et al. PIK3CA mutations associated with gene signature of low mTORC1 signaling and better outcomes in estrogen receptor-positive breast cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107 (22): 10208–13.
  18. Stemke-Hale K et al. An integrative genomic and proteomic analysis of PIK3CA, PTEN, and AKT mutations in breast cancer. Cancer Res 2008; 68 (15): 6084–91.
  19. Miller TW et al. Phosphatidylinositol 3-kinase and antiestrogen resistance in breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29 (33): 4452–61.
  20. Bosch A et al. PI3K inhibition results in enhanced estrogen receptor function and dependence in hormone receptor-positive breast cancer. Sci Transl Med 2015; 7 (283): 283ra51.
  21. Miller TW et al. Hyperactivation of phosphatidylinositol-3 kinase promotes escape from hormone dependence in estrogen receptor-positive human breast cancer. J Clin Invest 2010; 120 (7): 2406–13.
  22. Crowder RJ et al. PIK3CA and PIK3CB inhibition produce synthetic lethality when combined with estrogen deprivation in estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer Res 2009; 69 (9): 3955–62.
  23. Miller TW et al. ERa-dependent E2F transcription can mediate resistance to estrogen deprivation in human breast cancer. Cancer Discov 2011; 1 (4): 338–51.
  24. Arthur L et al. Changes in PIK3CA mutation status are not associated with recurrence, metastatic disease or progression in endocrine-treated breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2014; 147: 211–9.
  25. Mosele F et al. Outcome and molecular landscape of patients with PIK3CA-mutated metastatic breast cancer. Ann Oncol 2020; 31 (3): 377–86.
  26. Hortobagyi G et al. Correlative Analysis of Genetic Alterations and Everolimus Benefit in Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From BOLERO-2. J Clin Oncol 2016; 34 (5): 419–26. doi: 10.1200/JCO.2014.60.1971
  27. Neven (Abstract # PD2-05), SABCS’2018
  28. Courtney KD et al. The PI3K pathway as drug target in human cancer. J Clin Oncol 2010; 28 (6): 1075–83.
  29. Maira SM et al. Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor. Mol Cancer Ther 2012; 11 (2): 317–28.
  30. Dienstmann R et al. Picking the point of inhibition: a comparative review of PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitors. Mol Cancer Ther 2014; 13 (5): 1021–31.
  31. Fritsch C et al. Characterization of the novel and specific PI3Ka inhibitor NVP-BYL719 and development of the patient stratification strategy for clinical trials. Mol Cancer Ther 2014; 13 (5): 1117–29.
  32. Ndubaku CO et al. Discovery of 2-{3-[2-(1-isopropyl-3-methyl-1H-1,2-4-triazol-5-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl]-1H-pyrazol-1-yl}-2-methylpropanamide (GDC-0032): a b-sparing phosphoinositide 3-kinase inhibitor with high unbound exposure and robust in vivo antitumor activity. J Med Chem 2013; 56 (11): 4597–610.
  33. Andre F et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 380: 1929–40.
  34. Andre F et al. Overall survival (os) results from SOLAR-1, a phase III study of alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC). Ann Oncol 2020; 31 (Suppl. 4): S1142–215. doi: 10.1016/annonc/annonc325
  35. Turner S et al. ESMO 2020. Presentation # 309P – E-poster.
  36. Эл. ресурс: http://cancergenome.ru/ [Available from: http://cancergenome.ru/ (in Russian).]
  37. Эл. ресурс: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx [Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx (in Russian).]
  38. Świderska E et al. Role of PI3K/AKT Pathway in Insulin-Mediated Glucose Uptake. Blood Glucose Levels 2018.
  39. Rugo H et al. Time course and management of key adverse events during the randomized phase III SOLAR-1 study of PI3K inhibitor alpelisib plus fulvestrant in patients with HR-positive advanced breast cancer. Ann Oncol 2020; 31 (8): 1001–10. doi: 10.1016/j.annonc.2020.05.001
  40. Piqray [package insert]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp, 2019.

Supplementary files

Supplementary Files Action
1.
Fig. 1. Mechanisms of development of resistance to endocrine therapy: hyperactivation of the PI3K/AKT/mTOR pathway as a result of mutation of the PIK3CA gene [6–10].

Download (279KB) Indexing metadata
2.
Fig. 2. Scheme of the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway [13].

Download (272KB) Indexing metadata
3.
Fig. 3. PI3K isoforms [14].

Download (168KB) Indexing metadata
4.
Fig. 4. «Hotspots» of the PIK3CA gene mutation [15].

Download (71KB) Indexing metadata
5.
Fig. 5. The effectiveness of alpelisib in patients with the PIK3CA mutation (progression-free survival) [33].

Download (127KB) Indexing metadata
6.
Fig. 6. SOLAR-1: overall survival (cohort of patients with the PIK3CA mutation) [34].

Download (76KB) Indexing metadata
7.
Fig. 7. SOLAR-1: overall survival in patients with metastases in the liver and lungs [34].

Download (62KB) Indexing metadata
8.
Fig. 8. The role of PI3K in the regulation of glucose levels [38].

Download (480KB) Indexing metadata

Statistics

Views

Abstract - 29

PDF (Russian) - 16

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies