Clinical and economic benefits of parenteral iron carboxymaltosate in patients with gynecological cancers: A retrospective observational study

Full Text

Злокачественные новообразования (ЗНО) органов репродуктивной системы (ОРС) у женщин – крайне актуальные социально значимые болезни, влияющие на демографический потенциал населения страны в мировом масштабе. ЗНО органов женской репродуктивной системы занимают лидирующие позиции в общей структуре заболеваемости ЗНО у женщин, выявляемыми на распространенных стадиях заболеваний и требующими агрессивных подходов терапии. Нередко само течение опухолевого процесса сопровождается кровотечениями и часто приводит к развитию анемий.

Мировая распространенность анемии среди населения составляет 24,8% с тенденцией к росту заболеваемости в мире и в России [1]. Анемия является сопутствующей патологией в 30–90% случаев ЗНО, в особенности при распространенных клинических стадиях [2]. ЗНО легкого и органов грудной полости, а также органов женской репродуктивной системы часто сопровождаются развитием анемии в 71 и 65% случаев соответственно и зависят от числа полученных пациентом курсов противоопухолевой лекарственной терапии [3, 4]. Данное состояние усугубляет течение послеоперационного периода у пациенток, которым при ЗНО ОРС проводятся обширные хирургические вмешательства, нередко с массивной интраоперационной кровопотерей. Дальнейшее проведение противоопухолевой лекарственной терапии, по данным ряда авторов, в большинстве случаев осложняется развитием анемии до 60% всех случаев [4, 5].

При наличии в анамнезе у пациентки анемии ранний послеоперационный период нередко сопровождается переливанием компонентов крови с развитием осложнений и увеличением времени реабилитации. Временный эффект от гемотрансфузий часто требует коррекции анемии в последующем. Ранее в практике для коррекции анемии применялись стимуляторы эритропоэза (СЭ), а также их комбинации с парентеральным введением препаратов железа или переливанием крови. Данные подходы к лечению анемии часто сопровождались тромбоэмболическими осложнениями, что ухудшало показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования [6, 7]. Общепризнано, что внутривенное введение высокодозных препаратов железа имеет преимущества перед его внутримышечным и пероральным приемом. В ряде работ отмечено, что только внутривенное введение препаратов железа безопасно, снижает необходимость переливания компонентов крови, эффективно повышает уровень гемоглобина у пациентов, которые проходят противоопухолевую лекарственную терапию [8].

В наших предыдущих исследованиях показано, что применение препаратов крови в раннем послеоперационном периоде улучшает гематологические показатели, но с коротким по продолжительности клиническим эффектом [9, 10]. При этом препарат железа карбоксимальтозат (ЖКМ) наиболее удобен в применении на практике в амбулаторных условиях, не требует тест-дозы, не приводит к развитию аллергических реакций, а согласно инструкции по медицинскому применению ЖКМ можно единовременно вводить в дозировке 1000 мг не более 1 раза в неделю¹. Трансфузия эритроцитарной массы (ЭрМ) несет риск осложнений (тромбоэмболия, гемотрансфузионный шок, циркуляторная перегрузка), обязателен подготовительный период (определение группы крови, резус-принадлежности, проведение биологических проб), имеет кратковременный эффект, может проводиться только в условиях круглосуточного стационара и требует обязательной госпитализации пациента. В соответствии с Приказом Минздрава России №183н от 2 апреля 2013 г. «Об утверждении правил клинического использования донорской крови и(или) ее компонентов» вопрос о дальнейшей трансфузии (переливании) донорской крови и (или) ее компонентов решается консилиумом врачей с учетом клинических и лабораторных данных.

Клинические преимущества применения препарата ЖКМ описаны во многих зарубежных и российских научных публикациях по изучению препарата при ЗНО различных локализаций. Однако по-прежнему актуальным является изучение клинических и экономических преимуществ применения препарата ЖКМ в условиях отечественного здравоохранения для пациенток онкогинекологического профиля с проведенными обширными хирургическими вмешательствами и курсами противоопухолевой лекарственной терапии, а также обеспечение маршрутизации.

Цель – провести оценку методов коррекции железодефицитной анемии (ЖДА) у пациенток с онкогинекологической патологией на основании анализа клинических и экономических результатов применения внутривенного введения ЖКМ и переливания компонентов крови.

Материалы и методы

Проведено ретроспективное исследование случаев 125 онкологических пациенток с диагнозом ЖДА, проходивших лечение за период 2018–2023 гг. в условиях онкогинекологического отделения на базе ГАУЗ «ЧОКЦО и ЯМ».

Критерии включения в исследование: согласие пациенток на участие в исследовании; верифицированное ЗНО шейки матки, тела матки, вульвы, влагалища, яичников и маточных труб, первичная перитонеальная карцинома брюшины; лабораторно подтвержденная послеоперационная ЖДА в ходе клинико-лабораторного обследования с оценкой общего анализа крови и морфологических характеристик эритроцитов, показателей сывороточного железа и ферритина, уровня С-реактивного и общего белка.

Критерии исключения из исследования: инфекционная патология, аутоиммунные заболевания, отказ пациентки от участия в исследовании.

Все пациентки (n=125) распределены на 2 группы исследования (ГИ): 1-ю ГИ составили 85 пациенток, получавших лечение парентеральным препаратом ЖКМ; 2-ю ГИ – 40 пациенток с проведенной трансфузией ЭрМ. Всем пациенткам проведено хирургическое лечение согласно клиническим рекомендациям с послеоперационной лучевой или противоопухолевой лекарственной терапией в зависимости от распространенности опухолевого процесса. В ГИ проведены оценка лабораторных показателей, общего состояния пациенток (качества жизни) по шкале Карновского, развившихся осложнений, а также сравнительный анализ экономических затрат на терапию ЖДА и трансфузии ЭрМ. У всех пациенток на основании лабораторных анализов подтверждена сопутствующая патология (ЖДА). ЖКМ вводился внутривенно на 3–7-е сутки послеоперационного периода в однократной дозе 500–1000 мг препарата в неделю в амбулаторных условиях. Дозировка препарата рассчитывалась с учетом показателей массы тела пациентки и гемоглобина крови. Гемотрансфузия пациенткам проводилась в условиях стационара в первые 1–3-е сутки от момента операции по показаниям на основании рекомендаций врача-трансфузиолога.

У всех пациенток оценены ближайшие и отдаленные результаты терапии ЖДА. После восполнения уровня железа проводили клинико-лабораторное обследование 1 раз в неделю в течение первых 5 нед, а затем на 9–10-й неделе от лечения препаратом ЖКМ или гемотрансфузии.

Результаты и обсуждение

Исследовательскую выборку составили 125 пациенток онкогинекологического профиля, сформировавшие 2 ГИ. В 1-й ГИ 85 пациенткам для коррекции ЖДА парентерально вводили препарат ЖКМ, 40 пациенткам 2-й ГИ проводилась трансфузия ЭрМ. Распределение пациенток в зависимости от локализации ЗНО онкогинекологического профиля представлено в табл. 1.

 

Таблица 1. Распределение пациенток в зависимости от локализации ЗНО Table 1. Distribution of patients by malignancy localization
Локализация ЗНО	1-я группа		2-я группа
	абс.	%	абс.	%
Шейка матки	12	14,2	7	17,5
Яичники/первичная перитонеальная карцинома	35	41,2	15	37,5
Тело матки	20	23,5	9	22,5
Вульва	6	7	3	7,5
Влагалище	3	3,5	1	2,5
Маточная труба	9	10,6	5	12,5
Итого	85	100	40	100

 

В 1-й ГИ (n=85) ЖДА 2-й степени тяжести (согласно критериям классификации анемии Всемирной организации здравоохранения) диагностирована у 35 (41,2%) пациенток, ЖДА 3-й степени тяжести – 50 (58,8%) человек. Все пациентки 1-й ГИ для коррекции ЖДА получали высокодозный препарат железа для внутривенного введения ЖКМ. Во 2-й ГИ гемотрансфузия выполнялась всем пациенткам – 40 (100%) человек, в данной группе подтверждена ЖДА 3-й степени тяжести (согласно критериям Всемирной организации здравоохранения).

Распределение пациенток в зависимости от специального метода лечения представлено в табл. 2.

 

Таблица 2. Распределение пациенток в зависимости от вида лечения Table 2. Distribution of patients by treatment type
Вид лечения	1-я группа		2-я группа
	абс.	%	абс.	%
Хирургическое	39	45,9	16	40
Предоперационная противоопухолевая лекарственная терапия	46	54,1	24	60
Итого	85	100	40	100

 

Доза внутривенного препарата ЖКМ 500–1000 мг на 1 пациента однократно в послеоперационном периоде.

На основании рекомендаций врача-трансфузиолога пациенткам 2-й ГИ выполняли трансфузию ЭрМ: 5 (12,5%) пациенткам – 1 доза; 32 (80%) пациенткам – 2 дозы; 3 (7,5%) пациенткам – 3 дозы ЭрМ.

Профиль безопасности проводимой терапии ЖДА в рамках данного исследования на базе ГАУЗ «ЧОКЦО и ЯМ» мы можем охарактеризовать следующим образом: при применении ЖКМ в 1-й ГИ ни в одном случае не зарегистрировано клинически значимых побочных эффектов. При введении ЭрМ во 2-й ГИ у 7 (17,5%) пациенток наблюдалась пирогенная реакция в виде гипертермии тела до 38°С.

Также в обеих ГИ проведен анализ времени от момента хирургического лечения до начала специального лечения (лучевая терапия, противоопухолевая лекарственная терапия). В 1-й ГИ медиана времени составила 19 дней [17; 25], во 2-й ГИ – 26 дней [22; 30]. Таким образом, время начала специального лечения в 1-й ГИ оказалось на 7 дней меньше, чем во 2-й ГИ (p=0,0021). Следовательно, коррекция ЖДА с помощью препарата ЖКМ пациенткам онкогинекологического профиля после проведенного хирургического лечения позволяет начать необходимую специальную терапию (химиотерапию и лучевую) в более ранние сроки.

Анемия – частая патология, сопровождающая течение онкологического заболевания более чем в 1/2 случаев и развивающаяся в процессе проведения противоопухолевой лекарственной терапии [4, 5]. Неспецифические симптомы, такие как слабость, быстрая утомляемость, одышка, характерные для течения ЗНО, часто усугубляются при анемии и влияют на тяжесть состояния пациентов [11]. Кроме того, некоторые исследования показали, что анемия в процессе терапии ЗНО также может оказывать негативное влияние на выживаемость и локо-региональный контроль после лучевой терапии, например при раке области головы и шеи и раке шейки матки [12].

Для лечения анемий у пациенток с ЗНО используются трансфузия ЭрМ, энтеральные и парентеральные формы препаратов железа, СЭ. Ранее широко применяемым методом лечения анемий являлась гемотрансфузия ЭрМ, обладающая преимуществом в быстром достижении эффекта, что крайне важно при массивных кровотечениях. Однако имеются недостатки трансфузии ЭрМ – краткосрочный эффект и часто возникающие осложнения [13, 14].

ЖКМ – широко используемый высокодозный препарат железа для внутривенного введения для коррекции ЖДА при различных клинических состояниях. По данным ряда авторов, также эффективно применение ЖКМ до оперативного вмешательства у пациенток с онкогинекологической патологией, что соответствует рекомендациям отечественных и зарубежных медицинских сообществ, эффективно и экономически выгодно в сравнении с препаратами крови [8]. ЖДА является наиболее распространенным типом предоперационной анемии и может быть вызвана основным заболеванием, расстройством или дефицитом питания (например, кровотечением, диетой, мальабсорбцией, хроническими воспалительным заболеванием или раком). Таким образом, терапевтическое использование добавок железа (которые увеличивают запасы железа в организме и концентрацию гемоглобина) со стимулирующими эритропоэз препаратами или без них является факультативным лечением предоперационной анемии, что поможет избежать необходимости переливания крови в периоперационном периоде [8].

Данные нашего исследования эффективности парентерального введения ЖКМ в послеоперационном периоде согласуются с результатами других исследований. Так, T. Steinmetz и соавт. в своей работе у 639 пациентов с ЗНО различных локализаций при применении ЖКМ описал низкую частоту развития нежелательных явлений – всего в 2,3% случаев [15].

Результаты нашего исследования продемонстрировали прирост уровня гемоглобина в обеих ГИ после введения ЖКМ и гемотрансфузии ЭрМ (рис. 1).

 

Рис. 1. Сравнительная гистограмма прироста уровня гемоглобина в крови (г/дл) у пациенток групп исследования (1 и 2-й ГИ) с течением времени (недели) после применения препарата ЖКМ и компонентов крови.

Fig. 1. Comparative histogram of the hemoglobin increase (g/dL) in patients of the study groups (Groups 1 and 2) over time (weeks) after the ICM therapy and blood transfusions.

 

В 1-й ГИ прирост уровня гемоглобина отмечен незначительный с 1-й недели приема препарата ЖКМ до 0,2 г/дл, а со 2-й недели – более выраженный прирост (медиана прироста: 1,3 г/дл), достигающий максимальных показателей прироста у ряда пациенток к 9–10-й неделе (медиана прироста 2,3 г/дл). Во 2-й ГИ максимальный прирост уровня гемоглобина отмечен на 1-й неделе после гемотрансфузии ЭрМ (медиана прироста 2,1 г/дл), с постепенно снижающимся показателем уровня гемоглобина в течение 3 нед после гемотрансфузии ЭрМ.

Проведено дальнейшее обследование пациенток 1 и 2-й ГИ с показателем уровня гемоглобина ≤10,0 г/дл, получавших противоопухолевую лекарственную терапию в послеоперационном периоде. Средний уровень гемоглобина составлял 9,1 (диапазон 8,5–10,3) г/дл.

В 1-й ГИ средний подъем показателей гемоглобина сразу после лечения в течение первых суток – 17%, средний подъем показателей через 3–4 нед после лечения – 41%. Во 2-й ГИ: средний подъем показателей сразу после лечения в течение первых суток – 29%, средний подъем показателей через 3–4 нед после лечения – 19%.

При этом наши результаты согласуются с данными зарубежных исследователей, показавших, что внутривенное введение препаратов железа без СЭ безопасно и эффективно при лечении анемии у онкологических больных, проходящих активное лечение химиотерапией [16].

В ходе изучения экономического преимущества препарата ЖКМ нами выявлено, что средняя стоимость дозировки на одного пациента препаратом ЖКМ (доза 500 мг) составила 4100 руб. Средняя стоимость трансфузии ЭрМ на одного пациента (средняя доза – 600–700 мл) – 12 100 руб. Стоимость амбулаторного лечения одного пациента при использовании препарата ЖКМ в дозе 1000 мг составила 8200 руб., а при выполнении гемотрансфузии ЭрМ без учета затрат при госпитализации в круглосуточный стационар стоимость лечения составила 24 200 руб. Разница в стоимости лечения – 16 000 руб. на одного пациента. Таким образом, препарат ЖКМ обладает фармакоэкономическим преимуществом перед гемотрансфузией ЭрМ (табл. 3).

 

Таблица 3. Затраты на проведение методики коррекции ЖДА Table 3. Costs of the iron deficiency anemia therapy
	В 1-й ГИ препаратом ЖКМ	Во 2-й ГИ ЭрМ	Разница в стоимости
Средняя стоимость дозы препарата, руб.	4100	12 100	-8000
Средняя стоимость использованных доз препарата на 1 пациента, руб.	8200	24 200	-16 000

 

Несколько десятилетий для коррекции анемии у онкологических пациентов применялись СЭ [17, 18]. Однако большинство рандомизированных клинических исследований по анализу лечения пациентов онкологического профиля патологии с анемией показали, что применение СЭ в 30–50% случаев неэффективно [17, 18]. Так называемая гипорезистентность к СЭ у пациентов с ЗНО частично объясняется функциональным состоянием дефицита железа в значительной подгруппе пациентов. У данных пациентов наблюдается увеличение эритропоэза, но это превышает скорость доставки железа, несмотря на адекватные его запасы в организме [7]. Комбинация СЭ с парентеральным введением препаратов железа в ряде исследований показала преимущества в отношении частоты отклика на терапию, времени ответа на терапию, снижения необходимой дозы СЭ, улучшения качества жизни пациентов [7].

В 2023 г. международная группа экспертов пришла к единому мнению, что раннее выявление и эффективное лечение анемии могут снизить риски, связанные с хирургическим вмешательством, и улучшить результаты лечения. Экспертами разработаны следующие рекомендации по диагностике и лечению анемии у пациентов, которым запланировано хирургическое вмешательство: всем пациентам рекомендованы обследование на ЖДА и соответствующая коррекция до проведения хирургического лечения. Исключение составляют только те пациенты, которым запланировано проведение незначительных манипуляционных процедур [19].

Заключение

У пациенток онкогинекологического профиля с ЖДА применение внутривенного высокодозного препарата ЖКМ в послеоперационном периоде в сравнении с трансфузией ЭрМ позволяет достичь сопоставимых результатов эффективности метода. При этом в долгосрочной перспективе препарат ЖКМ обладает преимуществом перед трансфузией ЭрМ в отношении минимального количества неблагоприятных побочных эффектов (осложнений) и более длительно сохраняемых показателей уровня гемоглобина крови. Применение препарата ЖКМ позволит обеспечить существенное снижение количества проводимых гемотрансфузий. Внедрение ЖКМ в рутинную клиническую практику – это современная, безопасная, клинически эффективная опция, позволяющая экономить ресурс здравоохранения при лечении пациенток онкогинекологического профиля.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования. Материал для публикации подготовлен при поддержке компании CSL Vifor. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work. This article was supported by CSL Vifor. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

 

¹Инструкция по медицинскому применению препарата железа карбоксимальтозат раствор для внутривенного введения 50 мг/мл. ЛСР-008848/10 от 18.09.2023.

About the authors

Valeriya V. Saevets

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine; South Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2572-2408

cand. sci. (med.)

Russian Federation, Chelyabinsk

Anna Yu. Shamanova

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine

Email: anna-sha@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-9280-0608

cand. sci. (med.)

Russian Federation, Chelyabinsk

References

Supplementary files