Diffuse large B-cell lymphoma: strokes to the epidemiological portrait. A review

Full Text

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) – это орфанная гетерогенная опухоль, которая происходит из В-клеток лимфоидной ткани, относится к группе неходжкинских лимфом (НХЛ) и является самым распространенным ее вариантом среди взрослого населения [1]. ДВККЛ отличается агрессивным течением и быстрым прогрессированием, при этом на начальном этапе (в 1-й линии терапии) заболевание является потенциально излечимым, а в случае развития рецидива характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом [2]. Растущая заболеваемость ДВККЛ во всем мире и быстро меняющийся ландшафт лечения с недавним одобрением новых терапевти- ческих опций диктуют необходимость оценки актуальных эпидемиологических данных.

На долю ДВККЛ приходится примерно 30–40% всех НХЛ, в возрасте до 18 лет частота этого варианта В-клеточной опухоли не превышает 10%, при этом число больных значительно увеличивается среди населения старше 50 лет. Медиана возраста составляет примерно 60 лет, мужчины и женщины болеют ДВККЛ почти c равной частотой [1].

Говоря об эпидемиологических особенностях ДВККЛ в мире, можно отметить, что частота новых случаев составляет 5,5 на 100 тыс. населения в год, а уровень смертности – 1,7 на 100 тыс. населения в год [3].

По данным опубликованного прогноза, с 2020 по 2025 г. абсолютное число пациентов с ДВККЛ в США увеличится с 29 108 до 32 443, а в странах Западной Европы (включая Францию, Германию, Италию, Испанию и Великобританию) – с 26 078 до 27 981, причем общий темп прироста в США составит 11%, а в странах Западной Европы – 7%, в старших возрастных группах прирост будет еще выше [4].

Стоит отметить, что в России отсутствует централизованный регистр лимфопролиферативных заболеваний, позволяющий детально анализировать эпидемиологические данные по отдельным нозологическим единицам.

В Российской Федерации, по данным онкологического регистра за 2020 и 2021 г., заболеваемость НХЛ составила 10 112 и 9577 случаев соответственно [5, 6]. В 2022 г. число пациентов, взятых на учет с впервые в жизни установленным диагнозом НХЛ, достигло 14 798 с уровнем одногодичной летальности 17,4% [7]. Следует подчеркнуть, что более 1/2 (53%) пациентов на момент установления диагноза имеют трудоспособный возраст (20–65 лет), а среди 4326 умерших пациентов в 2021 г. трудоспособная популяция составила 42% (1839 летальных случаев) [6]. На долю ДВККЛ приходится примерно 30–40% всех НХЛ [1], что позволяет говорить об усредненном показателе – около 3 тыс. новых случаев ДВККЛ в год в России.

Среди всех вариантов В-крупноклеточных лимфом вариант ДВККЛ NOS/БДУ имеет наибольшую распространенность, составляя порядка 80–85% [2]. При этом GCB-подтип и non-GCB подтип ДВККЛ NOS встречаются в 50–60 и 40–50% случаев соответственно [2], double expressor лимфома (ДВККЛ с коэкспрессией c-MYC и BCL-2) – в 30% случаев [2]. Основываясь на литературных данных, усредненно популяция пациентов с ДВККЛ NOS в РФ может составлять 2,5 тыс. пациентов, среди них до 1,2 тыс. пациентов – с GCB подтипом, что также верно и для non-GCB подтипа, численность пациентов с double expressor лимфомой – примерно 750 пациентов.

В настоящее время наиболее часто в качестве терапии 1-й линии во всем мире применяется иммунохимиотерапия – R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон) или R-CHOP-подобные режимы (R-CHOEP, R-miniCHOP). Доля пациентов, получающих стандартные инициальные опции, составляет 74% [8]. Аналогичные результаты получены при анализе данных отечественной реальной клинической практики: в 1-й линии терапии режимы R-CHOP и R-CHOEP получают 74,8% пациентов с ДВККЛ [9], что соответствует примерно 2100 пациентам среди выявленных впервые случаев ДВККЛ в год в Российской Федерации.

Хотя среди онкологов не существует стандартного определения излечения, в отношении пациентов, у которых достигнут полный ответ и чья безрецидивная выживаемость после лечения 1-й линии составляет более 2 лет, можно говорить о полном излечении от заболевания [10].

При текущих стандартных подходах 1-й линии до 60–70% пациентов с ДВККЛ достигают длительной ремиссии с потенциалом излечения [11, 12]. В 30–40% случаев первичной ДВККЛ констатируются неудачи терапии, которые включают первичную резистентность – у 10–15% и ранние рецидивы – у 20–25% больных [10, 13]. По данным исследования российской рутинной практики, несмотря на небольшую медиану наблюдения (15 мес), неудачи терапии 1-й линии ДВККЛ составили около 35% [9]. По данным регистра Волгоградской области, доля пациентов с неудачей терапии 1-й линии, которым назначено лечение 2-й и последующих линий, составило 29% [14], что согласуется с международными данными. Исходя из сказанного, представляется допустимым говорить о популяции в 1100 пациентов среди впервые выявленных случаев ДВККЛ в год в Российской Федерации, которые имеют рецидивирующее или рефрактерное течение ДВККЛ.

Таким образом, более чем у 1/3 больных с ДВККЛ возможности стандартной иммунохимиотерапии 1-й линии признаются неудовлетворительными. Но именно эффективность 1-й линии является определяющей для прогноза заболевания; лишь при достижении полного ответа и преодолении критического рубежа в 2 года (POD24) вероятность развития позднего рецидива становится минимальной, составляя в среднем 5–6%, а общая выживаемость при таком сценарии сопоставима с общепопуляционными данными [11, 15], в то время как возникновение рецидива или констатация рефрактерности заболевания обусловливают крайне неблагоприятный прогноз с медианой общей выживаемости всего 5,9–6,3 мес при применении стандартных режимов химиоиммунотерапии [11, 15, 16].

В этой связи особое значение имеет стратификация первичных пациентов по уровню риска прогрессирования заболевания и выделение популяции неблагоприятного прогноза, которой необходима более эффективная терапия [17]. В ежедневной клинической практике доступен простой и удобный инструмент оценки риска прогрессирования заболевания – индекс IPI (международный прогностический индекс – МПИ), или другие прогностические клинические шкалы на его основе. Классический индекс IPI включает в себя 5 факторов неблагоприятного прогноза: возраст старше 60 лет, распространенные стадии заболевания (III или IV по классификации Ann Arbour), наличие более 1 экстранодальной зоны, повышение уровня лактатдегидрогеназы и тяжелое общее состояние, соответствующее ≥2 баллам по шкале ECOG [17]. Наличие 3 и более факторов неблагоприятного прогноза (IPI 3–5) говорит о промежуточном/высоком риске раннего прогрессирования, а 3-летняя общая выживаемость пациентов в этой популяции составляет 65%. В изолированной подгруппе высокого риска, соответствующей IPI 4–5, 3-летняя общая выживаемость не превышает 59% [18]. По оценке данных существующих регистров, доля первичных пациентов с ДВККЛ, отнесенных к группе промежуточного/высокого риска (IPI 3–5), составляет 14,8–23,1%, из них высокому риску прогрессирования (IPI 4–5) подвержены 3,4–6,3% [19, 20], а крайне неблагоприятный прогноз, сочетающий наличие всех 5 факторов риска (IPI-5), имеет 1% первичных пациентов с ДВККЛ [21]. В пересчете на число впервые выявленных пациентов в России группа промежуточного/высокого риска (IPI 3–5) может насчитывать примерно 400 пациентов, а к когорте высокого риска (IPI 4–5) можно отнести порядка 120 первичных пациентов.

При развитии рецидива ДВККЛ дальнейшая стратегия во многом зависит от возможности выполнить высокодозную химиотерапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). Режимы BR (бендамустин и ритуксимаб), R-GemOx (ритуксимаб, гемцитабин, оксалиплатин), CEPP (циклофосфамид, этопозид, прокарбазин, преднизолон), GDP (цисплатин, гемцитабин, дексаметазон, филграстим) являются наиболее часто применяемыми вариантами терапии для пациентов, которым невозможно выполнить аутоТГСК [1]. По данным литературы, прогноз пациентов, которым проведена аутоТГСК, значимо лучше в сравнении с теми, которым данная процедура не проводилась: 5-летняя общая выживаемость составила 53 и 32% соответственно, а у подавляющего большинства (88%) пациентов, не являющихся кандидатами на аутоТГСК, в течение 5 лет развился рецидив [22]. Даже проведение аутоТГСК не может считаться панацеей, и риск развития рецидива остается высоким и составляет 40–50%, причем в большинстве случаев он диагностируется в первый год после трансплантации [23, 24].

По данным регистров Западной Европы, 64% пациентов с рецидивами получают терапию 2-й линии [4], что соответствует примерно 700 пациентам с ДВККЛ в год в РФ. По данным анализа регистра Волгоградской области, доля пациентов с рецидивами/рефрактерной ДВККЛ, которые подходили под критерии и которым показано выполнение высокодозной химиотерапии с последующей аутоТГСК, составила лишь 17%, а фактическое число больных, которым выполнена аутоТГСК, – всего 7% [14]. Иными словами, подавляющее большинство (83%) пациентов, нуждающихся во 2-й линии терапии, по данным отечественных источников, не являются кандидатами на проведение аутоТГСК, что соответствует 580 случаям в год в России.

Рецидивы после 2-й линии терапии, по данным европейских регистров, встречаются в 45% случаев, из них 3-ю линию получают чуть более 1/2 пациентов (53%) [4]. При пересчете на абсолютное количество случаев ДВККЛ в год в России популяция нуждающихся в 3-й линии терапии должна составлять около 315 пациентов, при этом большинство из них не являются кандидатами на проведение аутоТГСК [14], что соответствует около 140 пациентам в год.

Таким образом, ДВККЛ является орфанным заболеванием и представляет собой агрессивную НХЛ, которая в случае рецидива или рефрактерного течения имеет крайне неблагоприятный прогноз с медианой общей выживаемости во 2-й линии около 6 мес, а на более поздних линиях терапии – 4,4 мес, что также потенциально говорит о высокой потребности в инновационных методах терапии [25].

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Irina V. Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

d. sci. (med.), prof., acad. RAS

Russian Federation, Moscow

Lali G. Babicheva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: lalibabicheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8290-5564

cand. sci. (med.)

Russian Federation, Moscow

Elena A. Bariakh

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; City Clinical Hospital №52; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: ivprectorat@inbox.ru

d. sci. (med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files