Endobronchial metastasis of melanoma: a clinical case

Full Text

Введение

Меланома кожи (МК) признана одной из самых агрессивных опухолей человека в связи с наличием у нее высокого метастатического потенциала. МК составляет только 1% всех случаев рака кожи. Тем не менее МК остается основной причиной большинства смертей при этой локализации [1]. По данным Globocan cancer observatory (2020 г.), в мире зарегистрировано 324 635 случаев меланомы, которая занимает 17-е место в структуре заболеваемости и 22-е место по числу смертей – 57 043. За аналогичный период в России выявлен 12 231 случай меланомы, что соответствует 16-му месту по заболеваемости и 19-му месту по числу смертей – 4 070 [2].

Меланома обладает агрессивным метастатическим потенциалом как лимфогенным, так и гематогенным путем [3]. Причем после лимфатических узлов наиболее частой локализацией отдаленных метастазов становятся легкие и плевра – до 80% [4].

Эндобронхиальные метастазы (ЭБМ) при солидных злокачественных новообразованиях – редкое явление. Согласно литературным данным, наиболее распространенными ЭБМ являются различные солидные опухоли внелегочной локализации. Среди них наиболее распространенные – рак молочной железы – 30%, колоректальный рак – 24%, злокачественные опухоли почек – 14%, желудка – 6%, предстательной железы – 4,5% и меланома – 4,5% [5].

Первое описание поражения трахеобронхиального дерева при меланоме сделал L. Clerf в 1934 г. [6]. Метастазы меланомы составляют 4,5–5,3% среди всех эндобронхиальных поражений [5, 7, 8].

По данным литературы, риск возврата меланомы наиболее велик в первые 2–4 года после постановки первичного диагноза [9]. Однако она может метастазировать и рецидивировать через много лет после первичной диагностики [10, 11].

Такой характер метастазирования, особенно у больных после 10 лет излечения, обусловлен биологическими особенностями опухоли. В ряде случаев развивается поздний рецидив за счет активности спящих опухолевых клеток. Факторами возникновения его являются I–II стадии, возраст менее 40 лет, толщина опухоли по Бреслоу более 2 мм или IV–V уровень инвазии по Кларку. Причем регионарные лимфоузлы, мозг и легкие были первыми органами рецидива, т.е. они являются местами покоя опухолевых клеток согласно соответствующей теории покоя [10, 11]. Частота поздних рецидивов составляет 0,41–11% [12, 13].

Медиана общей выживаемости (ОВ) при ЭБМ составляет 6 мес, а диапазон варьирует от 1 до 46 мес [14].

Мы сообщаем о случае меланомы с изолированным ЭБМ, диагностированным с помощью фибробронхоскопии и цитологического исследования.

Описание собственного случая

Больному Р. 67 лет в августе 2014 г. в онкологическом диспансере по поводу опухоли кожи выполнена экзартикуляция IV пальца левой стопы. При гистологическом исследовании выявлена изъязвленная эпителиоидноклеточная пигментная меланома, III уровень инвазии по Кларку, толщина по Бреслоу – 2 мм. Установлен диагноз МК IV пальца левой стопы стадии IIb рT2N0M0. При обследовании признаков прогрессирования заболевания не выявлено. C учетом распространенности опухолевого процесса рекомендовано динамическое наблюдение.

За время диспансерного наблюдения признаков возврата заболевания не отмечалось. Явился на прием в феврале 2023 г. с жалобами на одышку при физической нагрузке, слабость, сухой кашель и эпизодически кровохарканье. Указанные симптомы, со слов больного, появились приблизительно 2 нед назад. Известно, что в декабре 2022 г. он перенес новую коронавирусную инфекцию (COVID-19) с развитием двусторонней полисегментарной вирусной пневмонии (со степенью поражения легких КТ-1).

При объективном исследовании признаков местного возврата заболевания нет. Паховые лимфатические узлы с обеих сторон размером до 0,6×1 см эластической консистенции, подвижные. При аускультации в легких выслушиваются двусторонние сухие хрипы, больше слева. Для исключения метастатического поражения легких выполнена спиральная компьютерная томография грудной клетки с контрастированием. При этом слева в S2 выявлена зона рубцовой эмфиземы размером 0,8×1,2 см. Внутригрудные лимфоузлы не увеличены.

Выполнена фибробронхоскопия. Просвет трахеи широкий, свободный, хрящевые кольца хорошо контурируются, слизистая розовая, блестящая, карина острая, подвижная. Правое легкое: осмотру доступны бронхи до субсегментарных – устья их свободные, шпоры острые, подвижные. Слизистая несколько гиперемирована. Левое легкое: бронхиальное дерево проходимо до сегментарных бронхов. Устья всех доступных бронхов свободные, шпоры острые, подвижные. Слизистая гиперемирована, местами прожилки крови. В одном из субсегментарных ветвей В1/2 слизистая рыхлая, серого, а местами черного цвета, диффузного характера, в просвете виден сгусток черного цвета. Эндоскопическая картина крайне подозрительная на метастаз меланомы. Произведена браш-биопсия и смывы (рис. 1).

 

Рис. 1. Пациент Р. 67 лет. Фибробронхоскопия. ЭБМ меланомы верхней доли левого легкого

Fig. 1. Patient R., 67 years old. Fibrobronchoscopy. Endobronchial metastases of melanoma in the upper lobe of the left lung.

 

При цитологическом исследовании мазков из верхнедолевого бронха слева определяются гигантские многоядерные клетки меланомы с выраженным полиморфизмом и анаплазией. Цитоплазма содержит гранулы бурого и черного цветов, которые располагаются также внеклеточно и в альвеолярных макрофагах. Цитологическая картина соответствует метастазу пигментной эпителиоидноклеточной меланомы (рис. 2).

 

Рис. 2. Пациент Р. 67 лет. Браш-биопсия бронха. Метастаз пигментной эпителиоидноклеточной меланомы. Скопления полиморфных клеток опухоли, в цитоплазме которых видны гранулы бурого и черного пигмента. Определяются единичные клетки бронхиального реснитчатого эпителия. Окраска по Романовскому–Гимзе. ×1000.

Fig. 2. Patient R., 67 years old. Brush biopsy of the bronchus. Metastasis of pigment epithelioid cell melanoma. Clusters of polymorphic tumor cells with granules of brown and black pigment in cytoplasm. Single cells of the bronchial ciliated epithelium were observed. Romanovsky-Giemsa stain. ×1000.

 

Важным критерием цитологического диагноза является обнаружение в клетках злокачественной опухоли гранул пигментной меланомы.

Для исключения метастатического поражения других органов выполнены магнитно-резонансные томографии как органов брюшной полости, так и головного мозга с контрастированием; признаков специфического поражения не выявлено. BRAF-мутации в опухолевой ткани не обнаружены.

С учетом результатов примененных методов медицинской визуализации у пациента диагностировано прогрессирование меланомы – изолированный ЭБМ меланомы. Учитывая характер метастазирования, назначена иммунотерапия ингибитором контрольных точек PD-1 пембролизумабом, которая проводится на протяжении 6 мес. Признаков прогрессирования по результатам обследования не выявлено.

Представленный случай интересен изолированным ЭБМ меланомы, при котором продолжительность латентного периода составила 103 мес.

Обсуждение

За последние десятилетия уровень заболеваемости меланомой среди белого населения растет, и, по прогнозам статистиков, к 2030 г. ожидается удвоение числа заболевших [15].

ЭБМ меланомы является весьма редким событием возврата заболевания. По данным различных авторов, на его долю приходится примерно 4,5% метастазирования [5, 7, 14]. ЭБМ могут развиваться как в бронхиальной стенке за счет гематогенного распространения, так и посредством перехода в бронх из соседних тканей [16].

Согласно исследованиям одних авторов, метастазы меланомы в бронхи возникали в среднем через 48 мес с момента постановки диагноза первичной опухоли, а диапазон колебаний составил от 0 до 120 мес. Из них 73,7% пациентов имели метастатическое поражение других органов. Следует отметить, что изолированное поражение трахеобронхиального дерева имели только 4 пациента (21,1%) [14]. По исследованиям других авторов, продолжительность латентного периода до постановки эндобронхиального поражения колеблется от 20 [17] до 102 мес [18]. Однако в литературе также описан ЭБМ меланомы через 40 лет после хирургического лечения первичного очага у 83-летней пациентки [8].

В показанном нами клиническом случае этот период составил 103 мес, причем прогрессирование опухолевого процесса представлено только изолированным эндобронхиальным поражением.

Симптомы поражения трахеобронхиального дерева неспецифичны. По данным A. Chaussende и соавт. (2017 г.), одышка являлась самым частым симптомом, она наблюдалась у 52,6% пациентов, 2-м по частоте встречаемости был кашель – у 42,2%, а кровохарканье регистрировано у 36,8% больных [14]. Другие исследователи приводят более низкую частоту проявлений указанных симптомов. При этом бессимптомный вариант течения отмечен у 26% пациентов [5].

У нашего пациента 1-м симптомом также была одышка с последующим сухим кашлем и эпизодами кровохарканья.

Диагностика эндобронхиального поражения при меланоме осуществляется с помощью эндоскопического исследования. В то же время характерных признаков для этого варианта нет. Описаны такие признаки, как тромбоподобный рисунок слизистой бронхов, склонность к контактной кровоточивости, обструкции соседних бронхиальных отверстий [18].

Подобная эндоскопическая картина поражений бронхов наблюдается также и при других солидных опухолях [14, 19].

В ряде случаев авторы указывают на наличие черной пигментации слизистой трахеобронхиального дерева [14, 20, 21].

В представленном нами наблюдении у больного при бронхоскопии выявлена диффузная инфильтрация слизистой черного цвета субсегментарных ветвей бронхиального дерева слева B1/2. Выполнена браш-биопсия. При цитологическом исследовании материала пациента установлена эпителиоидноклеточная пигментная меланома. В связи с этим мы считаем, что наличие черной пигментации слизистой бронхов локального или диффузного характера свидетельствует о специфическом эндобронхиальном поражении меланомы.

С целью уточнения распространенности опухолевого процесса применяются различные методы медицинской визуализации: спиральная компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией. При этом диагностическая значимость последней, безусловно, превосходит остальные методы [22].

Лечение внутрипросветных метастазов меланомы, как правило, осуществляется в соответствии с морфологическими особенностями первичной опухоли и общим состоянием пациента [23]. С этой целью применяют различные методы начиная от эндобронхиального воздействия с последующей лучевой и химиотерапией до хирургического вмешательства. Среди эндобронхиальных методов лечения делают выбор в пользу применения резекции бронхов, диатермокоагуляции, лазера, стентирования [14].

Некоторые авторы придерживаются мнения о том, что эндобронхиальная меланома оказывает положительное влияние на продолжительность жизни этой популяции больных и улучшает качество их жизни [24, 25]. Вместе с тем метастатическое поражение легких принято считать неблагоприятным признаком [23].

Медиана ОВ в исследованной популяции составила 6 мес, а диапазон колебаний – от 1 до 46 мес [14]. В некоторых других исследованиях с меньшим количеством больных эти показатели также составили менее 12 мес [26].

1. Chaussende и соавт. оценили ОВ 19 пациентов с ЭБМ меланомы, получавших лечение в 9 больницах Франции, Канады и Греции, по результатам бронхоскопии за период с 1990 по 2014 г. [14]. Авторы показали, что методы лечения не оказывают влияние на прогноз. Худшие результаты отмечались при поражении плевры и мягких тканей [14]. Аналогичного мнения придерживаются и другие исследователи [27, 28]. В то же время некоторые из них полагают, что наличие метастатического поражения мягких тканей является хорошим прогностическим признаком [29].

Большинство ученых считают, что при метастатической меланоме хирургическое лечение, когда это возможно, безусловно, улучшает ОВ пациентов [30]. ОВ больных с ЭБМ меланомы варьирует от 8 до 16 мес, медиана 12 мес [18, 31, 32].

Среди новых методов лечения эндобронхиального поражения меланомой следует назвать иммунотерапию, в качестве которой используют ингибиторы 1 и 2-х контрольных точек [22]. В описанном нами случае пациенту назначена иммунотерапия пембролизумабом.

Заключение

Меланому нельзя считать излеченной даже после длительного периода ремиссии. Это связано с ее высоким метастатическим потенциалом. Поражение трахеобронхиального дерева меланомой – редкая локализация, на долю которой приходится приблизительно 4,5% среди всех солидных опухолей.

Латентный период до момента прогрессирования процесса в представленном случае составил 103 мес. Клиническими проявлениями при эндобронхиальном метастатическом поражении меланомой являются одышка, сухой кашель и эпизоды кровохарканья.

При подозрении на ЭБМ бронхоскопия – оптимальный метод визуализации, позволяющий оценить распространенность опухолевого процесса, а также получить морфологическое подтверждение диагноза. Каких-либо специфических эндоскопических признаков поражения бронхов при меланоме нет. Однако черная пигментация слизистой бронхов очагового или диффузного характера свидетельствует о поражении меланомой.

Иммунотерапию при лечении такой популяции больных считаем прогрессивным и обнадеживающим методом.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациент подписал форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Nikolai A. Ognerubov

Derzhavin Tambov State University

Email: ognerubov_n.a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4045-1247

d. sci. (med.), cand. sci. (law), prof.

Russian Federation, Tambov

Elena E. Palkina

Tambov Regional Oncological Clinical Dispensary

Email: palkina68@mail.ru

cytologist

Russian Federation, Tambov

Oleg E. Sayapin

Tambov Regional Oncological Clinical Dispensary

Email: editor@omnidoctor.ru

endoscopist

Russian Federation, Tambov

Marina A. Ognerubova

Tambov Regional Oncological Clinical Dispensary

Author for correspondence.
Email: gostyaeva.m.a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0576-5451

oncologist

Russian Federation, Tambov

References

Supplementary files