The role of second generation Bruton tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Resolution

Cover Page
  • Authors: Poddubnaya I.V. 1, Bialik T.E. 2, Glonina N.N. 3, Kalashnikova O.B. 4, Kaplanov K.D. 5, Lapin V.A. 6, Medvedeva N.V. 7, Mikhailova N.B. 8, Moiseeva T.N. 9, Nikitin E.A. 10, Pospelova T.I. 11, Stadnik E.A. 12
  • Affiliations:
    1. Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
    2. The First Sechenov Moscow State Medical University under Ministry of Health of the Russian Federation
    3. KGBUZ Regional Clinical Hospital No. 1 named after prof. S.I. Sergeeva
    4. Clinic “Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology named after R.M. Gorbacheva ”FSBEI HE“ First St. Petersburg State Medical University named after Acad. I.P. Pavlova »Ministry of Health of Russia
    5. Volgograd Regional Clinical Oncology Center
    6. Department of Health and Pharmacy Yaroslavl Region
    7. State Clinical Hospital City Clinical Hospital No. 31
    8. Clinic Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology named after R.M. Gorbacheva FSBEI HE First St. Petersburg State Medical University named after Acad. I.P. Pavlova Ministry of Health of Russia
    9. Federal State Budgetary Institution National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia
    10. GBUZ «City Clinical Hospital named after S.P. Botkin» Department of Health in Moscow
    11. FSBEI HE Novosibirsk State Medical University of the Ministry of Health of Russia
    12. FSBEI HE First St. Petersburg State Medical University named after Acad. I.P. Pavlova Ministry of Health of Russia
  • Issue: Vol 21, No 4 (2019)
  • Pages: 45-47
  • Section: CLINICAL ONCOLOGY
  • URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/34009
  • DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2019.4.190725
  • Cite item

Abstract


Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common type of adult leukemia, with incidence rate of 4: 100 thousand per year, according to European data. CLL remains an incurable disease, with most patients over 60 years old. Immunochemotherapy schemes today remain the standard treatment approach for CLL. The advent of novel molecules expands possibilities of treating this disease. Targeted therapy with small molecule inhibitors of Bruton tyrosine kinase (BTK) occupies an important place in the treatment of patients with CLL, both for first-line therapy and for treatment of relapses. The drug acalabrutinib as a highly selective new generation of BTK inhibitor can be considered as an efficient and safe option for first-line therapy and for treatment of the disease relapse in patients with CLL, especially in patients with comorbidity, including cardiovascular diseases (CDV) or risk factors for CVD.


Full Text

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является самым распространенным видом лейкоза у взрослых, его частота составляет 4:100 тыс. в год, по европейским данным [1].

ХЛЛ в настоящее время остается неизлечимым заболеванием, при этом большинство пациентов составляют люди старше 60 лет. Медиана возраста на момент установления диагноза в европейских странах – 69 лет, в то время как в России заболевание распространено среди более молодой возрастной группы, и медиана составляет 62 года [1, 2]. В связи с этим ХЛЛ в нашей стране является значимой социальной проблемой для активной и трудоспособной части населения.

Соматическое состояние пациентов на момент постановки диагноза нередко отягощено сопутствующей патологией и/или физиологическим снижением функциональной активности органов. Значимая сопутствующая патология (наиболее распространенная – заболевания сердечно-сосудистой системы и сахарный диабет) встречается у 46% пациентов с впервые диагностированным ХЛЛ [3, 4]. В связи с этим возраст, число и тяжесть сопутствующих заболеваний в большей мере влияют на цели лечения. Сопутствующая патология также усугубляет осложнения, индуцированные агрессивной терапией.

Иммунохимиотерапия остается на сегодняшний день стандартным режимом терапии ХЛЛ [5]. Различные комбинации иммунохимиотерапии, такие как FCR и BR, а также хлорамбуцил в когорте пожилых пациентов (старше 65 лет) являются стандартными схемами в 1-й линии терапии ХЛЛ [5]. В то же время с появлением новых молекул очевиден сдвиг парадигмы в современных подходах лечения данного заболевания в последнее время [6].

Таргетная терапия малыми молекулами ингибиторов тирозинкиназы Брутона (ТКБ) занимает важное место в лечении пациентов с ХЛЛ, как в 1-й линии, так и в рецидивах заболевания [7–9].

Первый в классе ингибиторов ТКБ ибрутиниб используется в клинической практике для терапии ХЛЛ и других лимфопролиферативных заболеваний, однако у данного препарата отмечаются такие нежелательные явления, как кровотечения, сыпь и фибрилляция предсердий, что может быть частично связано с влиянием на другие мишени, кроме ТКБ [10].

Так, фибрилляция предсердий встречается примерно у 10% пациентов, получающих терапию ибрутинибом [11].

Акалабрутиниб является новым высокоселективным ингибитором ТКБ II поколения. Данный препарат в отличие от ибрутиниба в меньшей степени связывается с мишенями EGFR, ITK или TEC [9, 12].

В рамках исследования ACE-CL-001 среди пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения, акалабрутиниб в монотерапии продемонстрировал хорошую переносимость с высокой частотой ответа у больных с непереносимостью ибрутиниба [13]. Высокая эффективность акалабрутиниба продемонстрирована в комбинации с обинутузумабом как в 1-й линии терапии, так и в рецидиве ХЛЛ (по результатам 3-летнего наблюдения в исследовании ACE-CL-003). При медиане наблюдения 3,5 года медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) не достигнута в обеих когортах пациентов. Частота общего ответа в группе пациентов, ранее не получавших терапию, составила 95% и 92% в рецидиве ХЛЛ, а ВБП через 40 мес составила 94% и 73% соответственно [6].

В рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы ASCEND оценивалась эффективность акалабрутиниба по сравнению с ритуксимабом в комбинации с иделалисибом (IdR) или бендамустином (BR) у пациентов в рецидиве ХЛЛ. При медиане наблюдения 16,1 мес медиана ВБП, по оценке независимого комитета, не достигнута в группе терапии акалабрутинибом и составляла 16,5 мес в группе терапии IdR/BR (относительный риск 0,31, 95% доверительный интервал от 0,20 до 0,49; p<0,0001) [14].

В группе пациентов, получавших лечение акалабрутинибом, отмечалось снижение относительного риска прогрессирования заболевания или смерти на 69%. ВБП через 12 мес составляла 88% в группе терапии акалабрутинибом и 68% – в группе терапии IdR/BR. Общая выживаемость через 12 мес составила 94% в группе терапии акалабрутинибом и 91% – в группе терапии IdR/BR. У пациентов, получавших акалабрутиниб, отмечались следующие нежелательные явления 3-й степени и выше: нейтропения (16%), анемия (12%) и пневмония (5%); в группе IdR (15% и более): нейтропения (40%) и диарея (24%); в группе BR (5% и более): нейтропения (31%), анемия (9%) и запоры (6%) [14].

Таким образом, наличие сопутствующих заболеваний у пациента с ХЛЛ должно учитываться при выборе терапии. Препарат акалабрутиниб как высокоселективный ингибитор ТКБ нового поколения может рассматриваться в качестве эффективной и безопасной опции у пациентов с ХЛЛ в 1-й линии терапии и рецидиве заболевания, особенно у больных с коморбидностью, в том числе с сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием факторов риска для их развития.

About the authors

Irina V. Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: or@hpmp.ru

Russian Federation, Moscow

Academician of the Russian Academy of Sciences, Doctor of Medical Sciences, Professor

Tatyana E. Bialik

The First Sechenov Moscow State Medical University under Ministry of Health of the Russian Federation

Email: or@hpmp.ru

Russian Federation, Moscow

candidate of medical sciences

Natalya N. Glonina

KGBUZ Regional Clinical Hospital No. 1 named after prof. S.I. Sergeeva

Email: or@hpmp.ru

Russian Federation, Khabarovsk

Olga B. Kalashnikova

Clinic “Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology named after R.M. Gorbacheva ”FSBEI HE“ First St. Petersburg State Medical University named after Acad. I.P. Pavlova »Ministry of Health of Russia

Email: or@hpmp.ru

Russian Federation, St. Petersburg

Kamil D. Kaplanov

Volgograd Regional Clinical Oncology Center

Email: or@hpmp.ru

Russian Federation, Volgograd

Candidate of Medical Sciences

Valery A. Lapin

Department of Health and Pharmacy Yaroslavl Region

Email: or@hpmp.ru

Russian Federation, Yaroslavl

Chief Freelance Specialist

Nadezhda V. Medvedeva

State Clinical Hospital City Clinical Hospital No. 31

Email: or@hpmp.ru

Russian Federation, St. Petersburg

Candidate of Medical Sciences

Natalya B. Mikhailova

Clinic Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology named after R.M. Gorbacheva FSBEI HE First St. Petersburg State Medical University named after Acad. I.P. Pavlova Ministry of Health of Russia

Email: or@hpmp.ru

Russian Federation, St. Petersburg

Candidate of Medical Sciences

Tatyana N. Moiseeva

Federal State Budgetary Institution National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia

Email: or@hpmp.ru

Russian Federation, Moscow

candidate of medical sciences

Evgeniy A. Nikitin

GBUZ «City Clinical Hospital named after S.P. Botkin» Department of Health in Moscow

Email: or@hpmp.ru

Russian Federation, Moscow

Doctor of Medical Sciences, Professor

Tatyana I. Pospelova

FSBEI HE Novosibirsk State Medical University of the Ministry of Health of Russia

Email: or@hpmp.ru

Russian Federation, Novosibirsk

Doctor of Medical Sciences, Professor

Elena A. Stadnik

FSBEI HE First St. Petersburg State Medical University named after Acad. I.P. Pavlova Ministry of Health of Russia

Email: or@hpmp.ru

Russian Federation, St. Petersburg

Candidate of Medical Sciences

References

  1. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В.Поддубной, В.Г.Савченко. 2018 г. [Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniiu limfoproliferativnykh zabolevanii. Pod red. I.V.Poddubnoi, V.G.Savchenko. 2018 g. (in Russian).]
  2. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д.Каприна, В.В.Старинского, Г.В.Петровой. М.: МНИОИ им. П.А.Герцена – филиал ФГБУ НМИРЦ Минздрава России, 2017. [Malignant neoplasms in Russia in 2015 (morbidity and mortality). Ed. A.D.Kaprina, V.V.Starinskii, G.V.Petrovoi. Moscow: MNIOI im. P.A.Gertsena – filial FGBU NMIRTs Minzdrava Rossii, 2017 (in Russian).]
  3. Wanchoo R et al. Renal involvement in chronic lymphocytic leukemia. Clin Kidney J 2018; 11 (5): 670–80.
  4. Thurmes P et al. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2008; 49 (1): 49–56.
  5. Burger JA, O’Brien S. Evolution of CLL treatment – from chemoimmunotherapy to targeted and individualized therapy. Nat Rev Clin Oncol 2018; 15 (8): 510–27.
  6. Boddy C, Ma S. Frontline Therapy of CLL: Evolving Treatment Paradigm. Curr Hematol Malig Rep 2018; 13 (2): 69–77.
  7. Wendtner C-M. Ibrutinib: the home run for cure in CLL? Blood 2019; 133 (19): 2003–4.
  8. Patel V et al. Comparison of acalabrutinib, a selective Bruton tyrosine kinase inhibitor, with ibrutinib in chronic lymphocytic leukemia cells. Clin Cancer Res 2017; 23 (14): 3734–43.
  9. Byrd JC et al. Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2016; 374 (4): 323–32.
  10. Wu et al. Acalabrutinib (ACP-196): a selective secondgeneration BTK inhibitor. J Hematol Oncol 2016; 9: 21.
  11. Mato AR et al. Left atrial abnormality (LAA) as a predictor of ibrutinib-associated atrial fibrillation in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer Biol Ther 2018; 19 (1): 1–2.
  12. Covey T et al. Abstract 2596: ACP-196: a novel covalent Bruton’s tyrosine kinase (Btk) inhibitor with improved selectivity and in vivo target coverage in chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients. Cancer Res 2015; 75 (15 Suppl.): 2596.
  13. Awan FT et al. Acalabrutinib monotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia who are intolerant to ibrutinib. Blood Adv 2019; 3 (9): 1553–62.
  14. Paolo Ghia et al. ASCEND phase 3 study of acalabrutinib vs investigator’s choice of rituximab plus idelalisib (Idr) or bendamustine (BR) in patients with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL). EHA 2019. Abstract LB2606.
  15. Weide R et al. Survival improvement of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) in routine care 1995–2017. Blood 2018; 132 (Suppl. 1): 4823.
  16. Rummel MJ et al. Study group indolent L: bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013; 381 (9873): 1203–10.
  17. Fischer K et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood 2016; 127 (2): 208–15.

Statistics

Views

Abstract - 191

PDF (Russian) - 56

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies