Successful experience of combined immunochemotherapy at refractory course of primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified

Abstract

Primary cutaneous T-cell lymphomas (CTCL) are a heterogeneous group of T-cell lymphoproliferative diseases that involve mainly the skin and are characterized by features of their diagnosis, clinical course and therapeutic approach. They include mainly fungal mycosis and CD30 + lymphoproliferative skin diseases (primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma and lymphomatoid papulosis) which account for >50% of CTCL and primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified/ /not otherwise specified (PTL NOS) which occurs extremely rare. Activation antigen CD30 is a cell membrane glycoprotein that belongs to tumor necrosis factor (TNF) superfamily. Tumor cells in primary skin CD30-positive skin lymphomas express CD30 in more than 75%; in other nosological units it also can be detected but to a lesser extent. Most patients with cutaneous CD30 + lymphoproliferative diseases have an indolent the disease course of the disease with a favorable prognosis. Refractory course occurs in approximately 30% patients, and in 8% of cases lymphoma results in deaths. Recently monoclonal antibodies have been included in clinical practice for the treatment of T-cell lymphomas, one of which is brentuximab vedotin, a CD30 monoclonal antibody conjugated to monomethyl auristatin E. This article provides the clinical case of a patient with a refractory form of PTL NOS.

Full Text

Введение Первичные кожные Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) относятся к неходжкинским лимфомам, характеризующимся накоплением клональных опухолевых лимфоцитов первично в коже. Их них более 1/2 случаев составляет грибовидный микоз, около 25% - CD30+ лимфопролиферативные заболевания кожи (первичная кожная анапластическая лимфома и лимфоматоидный папулез) и остальную часть - редко встречаемые опухоли, в том числе ПТКЛ неспецифицированная (ПТКЛ NOS) [1]. ПТКЛ NOS представляет собой группу заболеваний, которые не могут быть отнесены к той или иной нозологической форме кожных лимфом, являясь диагнозом исключения. Критериями верификации данного диагноза принято считать отсутствие анамнеза грибовидного микоза, а именно проградиентной смены пятен, бляшек и узлов, отсутствие внекожных очагов при комплексном стадировании пациента, наличие, как правило, множественных быстро растущих опухолевых образований на коже туловища и нижних конечностей, за исключением головы и шеи, диффузный или нодулярный рост клеток малого, среднего или крупного размера, a/b-фенотип опухолевых клеток, отсутствие эпидермотропизма, экспрессии вируса Эпштейна-Барр, наличие в инфильтрате небольшого количества CD30+ клеток [2]. ПТКЛ NOS встречается одинаково часто во взрослой популяции как у мужчин, так и женщин. Прогноз при данном заболевании неблагоприятный, 5-летняя выживаемость менее 20% [3]. Лечение ПТКЛ NOS в настоящее время не стандартизировано и основано на использовании курсов системной химиотерапии (ХТ), применяемых для лечения нодальных аналогов. При выборе терапии индукции используют антрациклинсодержащие режимы ХТ - CHOP/CHOEP. Согласно рекомендациям Общего национального онкологического сообщества и Российским клиническим рекомендациям применяют следующую тактику: при развитии общего ответа у молодых сохранных пациентов проводят консолидацию с использованием высокодозной ХТ с поддержкой аутологичными стволовыми клетками костного мозга. В прогрессии/рецидиве заболевания при сохранении химиочувствительности опухоли используются режимы 2-й линии (курсы по программам DHAP/ICE/GemOx), а пациентам моложе 60 лет рекомендовано проведение трансплантации аллогенного костного мозга [4-6]. Новым и перспективным направлением для повышения эффективности лечения является добавление в программу системного химиотерапевтического воздействия моноклональных антител. Брентуксимаб ведотин - CD30-моноклональное антитело, конъюгированное с монометилауристатином Е, зарегистрирован на территории Российской Федерации в феврале 2016 г. Препарат впервые показал высокую эффективность в терапии рецидивов/рефрактерных форм анапластической крупноклеточной лимфомы. В настоящее время область его применения значимо расширяется: на сайте клинических исследований (www.clinicaltrials.gov) зарегистрировано более 39 клинических исследований. В том числе активно изучаются его эффективность и переносимость при кожных Т-клеточных лимфомах. Анализируя опубликованные данные по применению брентуксимаба ведотина в терапии грибовидного микоза, синдрома Сезари, трансформации грибовидного микоза в крупноклеточную лимфому, CD30+ кожных лимфомах, более чем 2/3 пациентов ответили на лечение, несмотря на множество линий терапии в анамнезе (медиана предшествующих воздействий - 3,1 для первичной кожной анапластической лимфомы и 4,2 для грибовидного микоза) [1]. При оценке связи между уровнем экспрессии CD30 и глубиной ответа было выявлено, что, несмотря на преимущество в ответе на брентуксимаб ведотин, у пациентов с более высокой экспрессией CD30 (медиана CD30max 15%) не было получено статистически значимых различий в продолжительности ответа, беспрогрессивной и бессобытийной выживаемости [7]. Описания применения брентуксимаба ведотина в терапии первичной кожной ПТКЛ NOS в доступной нам литературе не найдено. Клинический пример В ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» обратился мужчина 32 лет с жалобами на множественные опухолевидные образования размерами более 2-3 см в диаметре. Из анамнеза известно, что в марте 2016 г. пациент отметил появление на коже левой голени и верхних конечностей множественных узлов с тенденцией к быстрому росту. Выполнена биопсия образования кожи на левой голени. При гистологическом исследовании в дерме обнаруживался диффузный неэпидермотропный инфильтрат, состоящий из атипичных лимфоидных клеток малого, среднего и крупного размера, экспрессировавших CD2, CD3 и CD4-антигены с практически полной потерей экспрессии CD5 (рис. 1). Меньшее количество клеток инфильтрата экспрессировали CD8-антиген, CD20-позитивные В-лимфоциты располагались небольшими скоплениями. Индекс пролиферативной активности (Ki-67) составлял около 70-80% от всех клеток инфильтрата. Экспрессия CD30 определялась на 5-10% опухолевых клеток (рис. 2). При молекулярно-генетическом исследовании методом полимеразной цепной реакции выявлена реаранжировка генов b-цепи Т-клеточного рецептора. Для исключения вторичного поражения кожи при нодальных Т-клеточных лимфомах выполнено комплексное стадирование пациента, в том числе позитронно-эмиссионная/компьютерная томография и трепанобиопсия костного мозга: внекожных очагов выявлено не было. Суммируя данные анамнеза, клинической картины и лабораторных исследований, верифицирован диагноз первичной кожной периферической Т-клеточной лимфомы неспецифицированной. Учитывая молодой возраст пациента и неблагоприятный прогноз, было принято решение провести 4 курса ХТ с включением высоких доз метотрексата, L-аспарагиназы. По основному заболеванию получен положительный противоопухолевый ответ в виде частичной регрессии узлов, однако в межкурсовом интервале после 4-го курса ХТ отмечено появление новых идентичных образований. Больному начата 2-я линия терапии с включением гемцитабина, выполнено 3 курса системной ХТ по программе ESGAP (этопозид, Солу-Медрол, гемцитабин, цисплатин). В результате опухолевые очаги стали постепенно сокращаться в размерах, пациенту планировалась трансплантация костного мозга для консолидации полученной ремиссии заболевания. Однако после 3-го курса в перерыве вновь отмечена прогрессия заболевания - появились и быстро увеличивались в размерах опухолевые узлы на коже ягодиц, отмечено увеличение в размерах пахового лимфатического узла (рис. 3). Учитывая рефрактерное течение заболевания, принято решение о проведении 3-й линии терапии по программе DexaBeam с добавлением брентуксимаба ведотина. Было выполнено 7 циклов брентуксимаба ведотина, достигнута ремиссия заболевания в виде полного разрешения кожных очагов, на остаточные элементы выполнен курс дистанционной лучевой терапии (суммарная очаговая доза 39 Грей). Учитывая прогрессирующее течение лимфомы, неблагоприятный прогноз, молодой возраст пациента, наличие HLA-идентичного сиблинга, пациенту планируется с целью консолидации стойкой полной ремиссии заболевания выполнение аллогенной трансплантации костного мозга. Срок наблюдения после завершения лечения с брентуксимабом ведотином - 6 мес, признаков возврата заболевания не отмечается (рис. 4). Заключение Первичные кожные лимфомы представлены широким спектром нозологических форм, имеющих различное клиническое проявление, диагностические критерии, прогноз и терапевтические опции. Определение экспрессии CD30 антигена на опухолевых клетках имеет вариабельную характеристику в группе Т-клеточных лимфопролифераций с первичным вовлечением кожи. Так, при CD30+ кожных лимфомах, в том числе лимфоматоидном папулезе, отмечается высокий уровень экспрессии антигена, в то время как при ПТКЛ NOS могут быть позитивны единичные опухолевые клетки. ПТКЛ NOS составляет редкую группу кожных Т-клеточных лимфом, являясь диагнозом исключения. Она клинически характеризуется появлением и быстрым ростом опухолевидных узлов, прогноз значительно хуже в сравнении с другими формами лимфопролиферативных кожных заболеваний. Учитывая редкую частоту встречаемости, в настоящее время стандартов терапии не разработано. Как правило, применяются интенсивные химиотерапевтические режимы по аналогии с нодальными периферическими Т-клеточными лимфомами, вплоть до трансплантации костного мозга. Использование таргентной терапии, а именно моноклонального CD30-антитела, соединенного с цитостатиком, повышает терапевтические возможности в тех ситуациях, где рутинные лечебные опции оказываются неэффективными. Впервые эффективность брентуксимаба ведотина была оценена при рефрактерных формах нодальных анапластических лимфом - общий ответ у пациентов как минимум после 3 линий ХТ получен в 86% случаев. Успешный опыт применения препарата способствовал расширению его использования при других лимфомах, включая кожные Т-клеточные опухоли. Также важным и инновационным является сохранение эффективности препарата и при низкой экспрессии антигена CD30 при ряде заболеваний. Возможным объяснением данного феномена являются теории о противоопухолевом эффекте препарата-«спутника», когда воздействие на субстрат заболевания происходит за счет высвобождения монометилауристатина Е, так как клинические исследования применения только моноклонального антитела CD30 (SGN30) не показали столь хороших результатов. Не исключается и невысокая чувствительность иммуногистохимического метода при детекции экспрессии CD30-антигена. Наше клиническое наблюдение пациента с рефрактерным течением к 2 линиям терапии ПТКЛ NOS показало высокую чувствительность опухоли к проведению таргетной терапии. У молодого мужчины заболевание имело постоянно прогрессирующее течение, несмотря на использование ХТ с включением максимально потенциально эффективных препаратов при данном заболевании. Сочетание брентуксимаба ведотина с системной ХТ по программе DexaBeam позволило достичь максимально продолжительной регрессии кожных опухолевых элементов. Планируемые проспективные исследования эффективности таргетной терапии кожных Т-клеточных лимфом на большем числе пациентов позволят определить роль и точку приложения брентуксимаба ведотина для достижения максимальной эффективности лечения. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
×

About the authors

Liliia G Gorenkova

National Medical Research Center for Hematology

Email: l.aitova@mail.ru
Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Sergei K Kravchenko

National Medical Research Center for Hematology

Email: kravchenko.s@blood.ru
Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof. Moscow, Russia

Irena E Belousova

S.M. Kirov Military Medical Academy; Saint Petersburg Medical and Social Institute

Email: irena.belousova@mail.ru
D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Lali G Babicheva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: lalibabicheva@mail.ru
Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof. Moscow, Russia

Daria D Kalashnikova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Student Moscow, Russia

Irina V Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: ivprectorat@inbox.ru
D. Sci. (Med.), Full Prof. Moscow, Russia

References

  1. Enos T.H et al. Brentuximabvedotin in CD30+ primary cutaneous T-cell lymphomas: a review and analysis of existing data. Int J Dermatol 2017; Report 1-6.
  2. Cerroni L. Skin lymphoma: the illustrated guide. Fourth edition. 2014; p. 155-62.
  3. Willemze R, Jaffe E.S, Burg G et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: 3768-85.
  4. Niitsu N, Kohori M, Higashihara M et al. Phase II study of the irinotecan (CPT-11), mitoxantrone and dexamethasone regimen in elderly patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma. Cancer Sci 2007; 98 (1): 109-12.
  5. Truemper I, Wulf G, Ziepert M et al. Alemtuzumab added to CHOP for treatment of peripheral T-cell lymphoma of the elderly: final results of 116 patients treated in the international ACT-2 phase III trial. J Clin Oncol.
  6. Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Phase 1 Dose Finding Study of BelinostatPlus Cyclophosphamide/Vincristine/Doxorubicin/Prednisone (CHOP) Regimen (BelCHOP) for Treatment of Patients With Peripheral T-cell Lymphoma (PTCL). http://clinicaltrials.gov/show/NCT01839097
  7. Kim Y.H, Tavallaee M, Sundram U et al. Phase II investigator-initiated study of brentuximabvedotin in mycosis fungoides and Sezary syndrome with variable CD30 expression level: a multi-institution collaborative project. Am Soc Clin Oncol 2015; 20: 1-9.
  8. Talpur R, Singh L, Daulat S et al. Long-term outcomes of 1,263 patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome from 1982 to 2009. Clin Cancer Res 2012; 18: 5051-60.
  9. Pileri S.A, Ralfkiaer E, Weisenburger D.D et al. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified. In: Swerdlow S.H, Campo E, Harris N.L et al., eds. WHO Classification of Tumors of Haematopoieticamd Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press, 2017; p. 403-7.

Statistics

Views

Abstract: 105

PDF (Russian): 43

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies