Successful experience of combined immunochemotherapy at refractory course of primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified

Full Text

Введение Первичные кожные Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) относятся к неходжкинским лимфомам, характеризующимся накоплением клональных опухолевых лимфоцитов первично в коже. Их них более 1/2 случаев составляет грибовидный микоз, около 25% - CD30+ лимфопролиферативные заболевания кожи (первичная кожная анапластическая лимфома и лимфоматоидный папулез) и остальную часть - редко встречаемые опухоли, в том числе ПТКЛ неспецифицированная (ПТКЛ NOS) [1]. ПТКЛ NOS представляет собой группу заболеваний, которые не могут быть отнесены к той или иной нозологической форме кожных лимфом, являясь диагнозом исключения. Критериями верификации данного диагноза принято считать отсутствие анамнеза грибовидного микоза, а именно проградиентной смены пятен, бляшек и узлов, отсутствие внекожных очагов при комплексном стадировании пациента, наличие, как правило, множественных быстро растущих опухолевых образований на коже туловища и нижних конечностей, за исключением головы и шеи, диффузный или нодулярный рост клеток малого, среднего или крупного размера, a/b-фенотип опухолевых клеток, отсутствие эпидермотропизма, экспрессии вируса Эпштейна-Барр, наличие в инфильтрате небольшого количества CD30+ клеток [2]. ПТКЛ NOS встречается одинаково часто во взрослой популяции как у мужчин, так и женщин. Прогноз при данном заболевании неблагоприятный, 5-летняя выживаемость менее 20% [3]. Лечение ПТКЛ NOS в настоящее время не стандартизировано и основано на использовании курсов системной химиотерапии (ХТ), применяемых для лечения нодальных аналогов. При выборе терапии индукции используют антрациклинсодержащие режимы ХТ - CHOP/CHOEP. Согласно рекомендациям Общего национального онкологического сообщества и Российским клиническим рекомендациям применяют следующую тактику: при развитии общего ответа у молодых сохранных пациентов проводят консолидацию с использованием высокодозной ХТ с поддержкой аутологичными стволовыми клетками костного мозга. В прогрессии/рецидиве заболевания при сохранении химиочувствительности опухоли используются режимы 2-й линии (курсы по программам DHAP/ICE/GemOx), а пациентам моложе 60 лет рекомендовано проведение трансплантации аллогенного костного мозга [4-6]. Новым и перспективным направлением для повышения эффективности лечения является добавление в программу системного химиотерапевтического воздействия моноклональных антител. Брентуксимаб ведотин - CD30-моноклональное антитело, конъюгированное с монометилауристатином Е, зарегистрирован на территории Российской Федерации в феврале 2016 г. Препарат впервые показал высокую эффективность в терапии рецидивов/рефрактерных форм анапластической крупноклеточной лимфомы. В настоящее время область его применения значимо расширяется: на сайте клинических исследований (www.clinicaltrials.gov) зарегистрировано более 39 клинических исследований. В том числе активно изучаются его эффективность и переносимость при кожных Т-клеточных лимфомах. Анализируя опубликованные данные по применению брентуксимаба ведотина в терапии грибовидного микоза, синдрома Сезари, трансформации грибовидного микоза в крупноклеточную лимфому, CD30+ кожных лимфомах, более чем 2/3 пациентов ответили на лечение, несмотря на множество линий терапии в анамнезе (медиана предшествующих воздействий - 3,1 для первичной кожной анапластической лимфомы и 4,2 для грибовидного микоза) [1]. При оценке связи между уровнем экспрессии CD30 и глубиной ответа было выявлено, что, несмотря на преимущество в ответе на брентуксимаб ведотин, у пациентов с более высокой экспрессией CD30 (медиана CD30max 15%) не было получено статистически значимых различий в продолжительности ответа, беспрогрессивной и бессобытийной выживаемости [7]. Описания применения брентуксимаба ведотина в терапии первичной кожной ПТКЛ NOS в доступной нам литературе не найдено. Клинический пример В ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» обратился мужчина 32 лет с жалобами на множественные опухолевидные образования размерами более 2-3 см в диаметре. Из анамнеза известно, что в марте 2016 г. пациент отметил появление на коже левой голени и верхних конечностей множественных узлов с тенденцией к быстрому росту. Выполнена биопсия образования кожи на левой голени. При гистологическом исследовании в дерме обнаруживался диффузный неэпидермотропный инфильтрат, состоящий из атипичных лимфоидных клеток малого, среднего и крупного размера, экспрессировавших CD2, CD3 и CD4-антигены с практически полной потерей экспрессии CD5 (рис. 1). Меньшее количество клеток инфильтрата экспрессировали CD8-антиген, CD20-позитивные В-лимфоциты располагались небольшими скоплениями. Индекс пролиферативной активности (Ki-67) составлял около 70-80% от всех клеток инфильтрата. Экспрессия CD30 определялась на 5-10% опухолевых клеток (рис. 2). При молекулярно-генетическом исследовании методом полимеразной цепной реакции выявлена реаранжировка генов b-цепи Т-клеточного рецептора. Для исключения вторичного поражения кожи при нодальных Т-клеточных лимфомах выполнено комплексное стадирование пациента, в том числе позитронно-эмиссионная/компьютерная томография и трепанобиопсия костного мозга: внекожных очагов выявлено не было. Суммируя данные анамнеза, клинической картины и лабораторных исследований, верифицирован диагноз первичной кожной периферической Т-клеточной лимфомы неспецифицированной. Учитывая молодой возраст пациента и неблагоприятный прогноз, было принято решение провести 4 курса ХТ с включением высоких доз метотрексата, L-аспарагиназы. По основному заболеванию получен положительный противоопухолевый ответ в виде частичной регрессии узлов, однако в межкурсовом интервале после 4-го курса ХТ отмечено появление новых идентичных образований. Больному начата 2-я линия терапии с включением гемцитабина, выполнено 3 курса системной ХТ по программе ESGAP (этопозид, Солу-Медрол, гемцитабин, цисплатин). В результате опухолевые очаги стали постепенно сокращаться в размерах, пациенту планировалась трансплантация костного мозга для консолидации полученной ремиссии заболевания. Однако после 3-го курса в перерыве вновь отмечена прогрессия заболевания - появились и быстро увеличивались в размерах опухолевые узлы на коже ягодиц, отмечено увеличение в размерах пахового лимфатического узла (рис. 3). Учитывая рефрактерное течение заболевания, принято решение о проведении 3-й линии терапии по программе DexaBeam с добавлением брентуксимаба ведотина. Было выполнено 7 циклов брентуксимаба ведотина, достигнута ремиссия заболевания в виде полного разрешения кожных очагов, на остаточные элементы выполнен курс дистанционной лучевой терапии (суммарная очаговая доза 39 Грей). Учитывая прогрессирующее течение лимфомы, неблагоприятный прогноз, молодой возраст пациента, наличие HLA-идентичного сиблинга, пациенту планируется с целью консолидации стойкой полной ремиссии заболевания выполнение аллогенной трансплантации костного мозга. Срок наблюдения после завершения лечения с брентуксимабом ведотином - 6 мес, признаков возврата заболевания не отмечается (рис. 4). Заключение Первичные кожные лимфомы представлены широким спектром нозологических форм, имеющих различное клиническое проявление, диагностические критерии, прогноз и терапевтические опции. Определение экспрессии CD30 антигена на опухолевых клетках имеет вариабельную характеристику в группе Т-клеточных лимфопролифераций с первичным вовлечением кожи. Так, при CD30+ кожных лимфомах, в том числе лимфоматоидном папулезе, отмечается высокий уровень экспрессии антигена, в то время как при ПТКЛ NOS могут быть позитивны единичные опухолевые клетки. ПТКЛ NOS составляет редкую группу кожных Т-клеточных лимфом, являясь диагнозом исключения. Она клинически характеризуется появлением и быстрым ростом опухолевидных узлов, прогноз значительно хуже в сравнении с другими формами лимфопролиферативных кожных заболеваний. Учитывая редкую частоту встречаемости, в настоящее время стандартов терапии не разработано. Как правило, применяются интенсивные химиотерапевтические режимы по аналогии с нодальными периферическими Т-клеточными лимфомами, вплоть до трансплантации костного мозга. Использование таргентной терапии, а именно моноклонального CD30-антитела, соединенного с цитостатиком, повышает терапевтические возможности в тех ситуациях, где рутинные лечебные опции оказываются неэффективными. Впервые эффективность брентуксимаба ведотина была оценена при рефрактерных формах нодальных анапластических лимфом - общий ответ у пациентов как минимум после 3 линий ХТ получен в 86% случаев. Успешный опыт применения препарата способствовал расширению его использования при других лимфомах, включая кожные Т-клеточные опухоли. Также важным и инновационным является сохранение эффективности препарата и при низкой экспрессии антигена CD30 при ряде заболеваний. Возможным объяснением данного феномена являются теории о противоопухолевом эффекте препарата-«спутника», когда воздействие на субстрат заболевания происходит за счет высвобождения монометилауристатина Е, так как клинические исследования применения только моноклонального антитела CD30 (SGN30) не показали столь хороших результатов. Не исключается и невысокая чувствительность иммуногистохимического метода при детекции экспрессии CD30-антигена. Наше клиническое наблюдение пациента с рефрактерным течением к 2 линиям терапии ПТКЛ NOS показало высокую чувствительность опухоли к проведению таргетной терапии. У молодого мужчины заболевание имело постоянно прогрессирующее течение, несмотря на использование ХТ с включением максимально потенциально эффективных препаратов при данном заболевании. Сочетание брентуксимаба ведотина с системной ХТ по программе DexaBeam позволило достичь максимально продолжительной регрессии кожных опухолевых элементов. Планируемые проспективные исследования эффективности таргетной терапии кожных Т-клеточных лимфом на большем числе пациентов позволят определить роль и точку приложения брентуксимаба ведотина для достижения максимальной эффективности лечения. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Liliia G Gorenkova

National Medical Research Center for Hematology

Email: l.aitova@mail.ru
Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Sergei K Kravchenko

National Medical Research Center for Hematology

Email: kravchenko.s@blood.ru
Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof. Moscow, Russia

Irena E Belousova

S.M. Kirov Military Medical Academy; Saint Petersburg Medical and Social Institute

Email: irena.belousova@mail.ru
D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Lali G Babicheva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: lalibabicheva@mail.ru
Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof. Moscow, Russia

Daria D Kalashnikova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Student Moscow, Russia

Irina V Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: ivprectorat@inbox.ru
D. Sci. (Med.), Full Prof. Moscow, Russia

References

Supplementary files