Влияние стартовой дозы регорафениба на общую выживаемость пациентов с метастатическим раком толстой кишки: систематический обзор и метаанализ

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Провести систематический обзор литературы и метаанализ исследований по влиянию стартовой дозы регорафениба на общую выживаемость (ОВ) пациентов с химиорефрактерным метастатическим раком толстой кишки. Материалы и методы. Проведен поиск результатов исследований в системе PubMed. В анализ включали все работы по 20.08.2019, в которых проводилось сравнение показателей ОВ в зависимости от стартовой дозы регорафениба (160 мг или менее) на 1-м курсе терапии. Метаанализ проводился в программе Review Manager Ver. 5.3. Результаты. В двух работах отмечено ухудшение ОВ при стартовой дозе менее 160 мг (A. Adenis и соавт., 2016: отношение рисков - ОР 1,26, 95% доверительный интервал - ДИ 1,01-1,56; A. Aljubran и соавт., 2019: ОР 2,25, 95% ДИ 0,93-5,43). В двух работах отмечено улучшение ОВ при применении стартовой дозы 1-го курса менее 160 мг (T. Bekaii-Saab и соавт., 2018: ОР 0,72, 95% ДИ 0,47-1,11; J. Gotfrit и соавт., 2017: ОР 0,46, 95% ДИ 0,17-1,22). Еще в двух работах стартовая доза регорафениба не влияла на показатели ОВ (K. Yamaguchi и соавт., 2019: ОР 0,95, 95% ДИ 0,82-1,1; G. Argiles и соавт., 2019: ОР 0,86, 95% ДИ 0,65-1,13). Проведенный метаанализ не выявил влияния на ОВ стартовой дозы препарата: ОР 0,97, 95% ДИ 0,78-1,21; p=0,79; I2=64. Выводы. Снижение стартовой дозы регорафениба на 1-м курсе не ухудшает показатели ОВ и может быть рекомендовано к рутинной клинической практике.

Полный текст

Введение Регорафениб - низкомолекулярный ингибитор различных тирозинкиназ, основными из которых являются VEGFR 1-3, FGFR, PDGFRb, RAF-1, KIT. В рандомизированных исследованиях CONCUR и CORRECT препарат в сравнении с плацебо продемонстрировал достоверное увеличение продолжительности жизни рефрактерных к стандартной терапии больных метастатическим колоректальным раком [1, 2] и на сегодняшний день входит в различные клинические рекомендации как одна из опций лечения данной группы пациентов. Результаты наблюдательных исследований подтвердили эффективность регорафениба: медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) колебалась от 2,2 мес в исследовании на японской популяции пациентов до 2,7 мес - во французском регистре больных; общая выживаемость (ОВ) - от 5,6 мес во Франции до 9,3 мес - в регистре Чехии [3-9]. Рекомендуемая дозировка препарата составляет 160 мг/сут первые 3 нед с последующей 1 нед перерыва. Однако уже в регистрационных исследованиях число больных, у которых развилась токсичность, связанная с препаратом, составило более 90%, при этом частота нежелательных явлений 3-4-й степени - 55%. При этом число больных, которым пришлось модифицировать режим приема препарата, составило 76%, в группе плацебо - лишь 38% [1, 2]. Аналогичные результаты в дальнейшем наблюдались и в пострегистрационных наблюдательных работах [3]. Неудовлетворительная переносимость препарата поставила вопрос о возможности снижения дозы регорафениба уже с 1-го курса. Однако данный подход в отношении тирозинкиназных ингибиторов в онкологии всегда находился под сомнением. Так, предклинические работы и ряд клинических экспериментов четко показывали дозозависимый эффект сорафениба и сунитиниба при раке почки в отношении ингибирования мишеней и клинической эффективности [10, 11]. При этом отмечается и дозозависимая взаимосвязь со степенью выраженности токсических реакций на данный класс препаратов, включая и регорафениб [12]. В связи с чем оценка возможности редукции стартовой дозы регорафениба в такой сложной для лечения популяции, как пациенты с химиорефрактерным метастатическим колоректальным раком, требует отдельного изучения. Материалы и методы Нами выполнен поиск статей в базе данных PubMed по различным комбинациям слов: colon cancer, colorectal cancer, rectal cancer, CRC, mCRC, или colon neoplasms [MeSH terms], rectal neoplasms [MeSH terms], colorectal neoplasms [MeSH terms] и regorafenib. Проведен поиск всех статей с публикацией по март 2019 г. Компьютерный поиск был дополнен изучением списка литературы обзорных статей и оригинальных работ, а также тезисов, представленных на конференциях ASCO (American Society of Clinical Oncology) и ESMO (European Society for Medical Oncology). Критерии включения результатов исследования: 1. В работах должно быть проведено сравнение дозовых режимов регорафениба в отношении показателя ОВ. 2. Число больных, доступных для анализа, 10 и более. Критерии исключения: 1. Не включались в анализ работы, где применялись комбинации регорафениба с другими препаратами. 2. Исключены исследования по сравнению регорафениба с другими препаратами. Диаграмма отбора исследований для анализа влияния дозы регорафениба на ОВ представлена на рис. 1. Статистический анализ включал в себя: Различия в ОВ представляли в виде отношения рисков (ОР) смерти сравниваемых групп и 95% доверительного интервала (ДИ) к данному показателю. Стандартную ошибку вычисляли из 95% ДИ. Статистический анализ включал в себя тест c2 для подтверждения однородности результатов включенных в анализ исследований. В отсутствие статистически значимой гетерогенности результатов исследований (р>0,1) метод generic inverse variance с фиксированным эффектом применяли для оценки ОР прогрессирования и смерти и построения 95% ДИ. Модель случайных эффектов была выбрана в связи с ретроспективным характером большинства исследований, включенных в метаанализ. С целью исключения систематической ошибки, связанной с публикацией, был построен воронкообразный график - со значениями стандартной ошибки (log OР) по оси ординат и ОР. Метаанализ проводился с использованием программы Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 5.3. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014. Результаты В метаанализ работ, в которых проводилось изучение влияния стартовой дозы регорафениба на ОВ пациентов с метастатическим раком толстой кишки, вошли результаты 6 исследований (см. рис. 1). Характеристика исследований представлена в таблице. бзор исследований В исследовании A. Aljubran и соавт. удалось собрать информацию по терапии регорафенибом 78 пациентов с метастатическим раком толстой кишки, которые получали лечение в 4 клиниках Саудовской Аравии. Соматический статус по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 1 имели 66,7% больных, у оставшихся он был выше 1. По-видимому, с этим было связано то, что у 60% пациентов стартовая доза препарата была менее 160 мг/сут. Несмотря на это, 74% больных в дальнейшем понадобилась модификация режима приема регорафениба. Объективных эффектов не зарегистрировано, медиана ВБП составила 2,8 (95% ДИ 2,5-3,3) мес, ОВ - 8 (95% ДИ 6,2-9,7) мес. По данным многофакторного анализа стартовая доза регорафениба менее 160 мг значимо не влияла ни на ВБП (ОР 1,1, 95% ДИ 0,5-2,38, р=0,84), ни на ОВ (ОР 2,24, 95% ДИ 0,93-5,41, р=0,07). На показатели выживаемости не влияла и модификация дозы регорафениба в процессе лечения (ОР 0,475, 95% ДИ 0,195-1,159, р=0,1019 и ОР 0,357, 95% ДИ 0,117-1,09, р=0,0704 в отношении ВБП и ОВ соответственно). Единственным фактором, определявшим ОВ и ВБП, был функциональный статус пациента: медиана ВБП в группе ECOG 1 составила 3,3 (95% ДИ 2,6-4,6), а в группе больше 1 - лишь 2,3 (95% ДИ 1,7-3,0) мес (ОР 2,683, 95% ДИ 1,270-5,668, р=0,0097), а медиана ОВ - 8,6 (95% ДИ 6,7-14) и 5,4 (95% ДИ 4,2-7,9) мес соответственно (ОР 3,104, 95% ДИ 1,374-7,015, р=0,0065) [7]. В исследовании J. Gotfrit и соавт. проведен ретроспективный анализ эффективности регорафениба у больных метастатическим раком толстой кишки в рамках деятельности одной клиники. Всего удалось собрать информацию по 35 пациентам. Статус по шкале ECOG 0-1 отмечен у 97% больных, лишь у 1 пациента отмечался ECOG 2. У 54% пациентов стартовая доза регорафениба составила 160 мг/сут, у 40% - 120 мг/сут и у 2 пациентов - 80 мг/сут. Редукция дозы препарата в процессе терапии потребовалась 34% пациентам, а прерывание приема - 29%. Лечение было прекращено в связи с токсичностью у 29% больных. Объективных эффектов не зарегистрировано, медиана ВБП составила 2,4 (95% ДИ 1,8-3,3) мес, медиана ОВ - 5,6 (95% ДИ 3,7-8,9) мес. Стартовая доза регорафениба не влияла ни на ВБП (ОР 0,85, 95% ДИ 0,38-1,90, p=0,68), ни на ОВ (ОР 0,45, 95% ДИ 0,18-1,15, p=0,09) [13]. В проспективное многоцентровое наблюдательное исследование, проведенное K. Yamaguchi и соавт., были включены 1311 больных метастатическим раком толстой кишки, в заключительный анализ вошли данные 1227 пациентов. У 91,6% больных был статус ECOG 0-1 и лишь у 8,4% - 2 и более. Регорафениб в стандартной стартовой дозе в 160 мг/сут был назначен 65,4%, 120 мг/сут - 21,6%, 80 мг/сут - 13% пациентам. Модификация дозы препарата и прерывание приема потребовались 42,1 и 49,3% больным соответственно. Лечение было прекращено в связи с токсичностью у 33,3% больных. Медиана ОВ составила 6,9 (95% ДИ 6,4-7,4) мес, медиана времени до неудачи терапии - 2,2 (95% ДИ 2,1-2,3) мес. Независимое негативное влияние на ОВ оказывал функциональный статус пациента - ECOG≥2 (ОР 1,41, 95% ДИ 1,09-1,83, р=0,0092), а благоприятное - развитие ладонно-подошвенного синдрома (ОР 0,8, 95% ДИ 0,70-0,91, р=0,0293). Начало лечения в редуцированной дозе (менее 160 мг/сут) ассоциировано с увеличением времени до неудачи лечения и не влияло на показатели ОВ (ОР 0,99, 95% ДИ 0,86-1,15, р=0,9387) [8]. Исследование REBECCA было организовано в виде ретроспективного анализа применения регорафениба у больных метастатическим раком толстой кишки в 163 клиниках Франции (n=631). Функциональный статус пациентов, включенных в анализ, был ECOG 0 - у 30,7%, ECOG 1 - у 58,7%, ECOG 2 - у 9,3%, ECOG 3 - у 1,2% больных (у 1 пациента статус ECOG не был представлен). Стартовая доза регорафениба 160 мг была назначена 79,9%, 120 мг - 13,6%, 80 мг - 6%, 40 мг - 0,5%. Редукция дозы препарата в процессе лечения понадобилась 42,5%, приостановка терапии - 31,2% пациентов. Медиана ОВ составила 5,6 мес (интерквартильный размах 2,4-11,4) [9], медиана ВБП - 2,7 (1,4-4,4) мес. Независимое негативное влияние на ОВ оказывали такие факторы, как статус ECOG≥2 (ОР 3,53, 95% ДИ 2,44-5,12, р=0,002), длительность течения метастатической болезни до назначения регорафениба менее 18 мес (ОР 1,66, 95% ДИ 1,29-2,12, р<0,0001), число органов, пораженных метастазами, 3 и более (ОР 1,38, 95% ДИ 1,08-1,78, р=0,011), метастатическое поражение печени (ОР 1,68, 95% ДИ 1,28-2,21, р<0,0001) и стартовая доза регорафениба 80 мг и менее (ОР 0,48 в пользу дозы 160 мг, 95% ДИ 0,32-0,74, р=0,001) [14]. Первой проспективной рандомизированной работой, включенной в анализ, явилось исследование II фазы ReDOS. Авторы сравнили стандартный режим назначения регорафениба и вариант старта с 80 мг/сут. При удовлетворительной переносимости со 2-й недели производилась эскалация дозы до 120 мг/сут, а с 3-й - до 160 мг/сут. В качестве основного критерия эффективности был выбран показатель - доля пациентов, которым начат 3-й курс лечения. Всего в исследование были включены 116 пациентов с химиорефрактерным метастатическим раком толстой кишки. «Титрование» дозы привело к снижению токсичности и улучшению показателей качества жизни. Отмечено значимое увеличение доли пациентов, которым был начат 3-й курс терапии регорафенибом в группе с низкой стартовой дозой препарата - 43% против 26% (р=0,043). При этом оказалось, что медиана ОВ также была выше в группе с низкой стартовой дозой - 9,8 против 6 мес (ОР 0,72, 95% ДИ 0,47-1,1, р=0,12) [15]. В 2019 г. были представлены результаты рандомизированного проспективного исследования REARRANGE. Пациенты (n=299) были распределены в 3 группы: стандартного назначения регорафениба в дозе 160 мг сут 1-21-й дни, 1 нед перерыв, или со стартовой дозой регорафениба 120 мг/сут 1-21-й дни, 1 нед перерыв, или в группу интермиттирующего приема препарата - 160 мг/сут, 1 нед приема и 1 нед перерыва. В последних 2 группах со 2-го курса предпринималась попытка эскалации дозы до стандартной. В качестве основного критерия эффективности выбрана частота нежелательных явлений 3-4-й степени - предполагалось снижение частоты осложнений 3-4-й степени на 20% в группах со сниженной интенсивностью дозового режима регорафениба. В качестве вторичного критерия оценены ВБП и ОВ пациентов. Изменение дозового режима регорафениба не привело к значимому снижению частоты нежелательных явлений 3-4-й степени: в группе стандартного приема - 60%, в группе сниженной стартовой дозы - 54% (р=0,473, в сравнении с контрольной группой), в группе интермиттирующего назначения - 55% (р=0,5673, в сравнении с контрольной группой). Однако отмечалось численное снижение частоты развития слабости, ладонно-подошвенного синдрома и диареи. Кроме этого, не отмечено различий и в показателях ВБП (1,9 против 2 мес во 2 и 3-й группе, р=0,3871) и ОВ (7,4 против 8,6 и 7,1 мес, соответственно, в 1, 2 и 3-й группах, р=0,7152) между сравниваемыми группами [16]. Результаты метаанализа Тест на однородность результатов исследований, включенных в метаанализ, показал наличие значимых различий - р=0,79 (I2=64%). При этом не отмечено влияния стартовой дозы регорафениба на показатели ОВ - ОР 0,97, 95% ДИ 0,78-1,21, р=0,79. Обсуждение По результатам метаанализа нами получено отсутствие влияния стартовой дозы регорафениба на ОВ при метастатическом раке толстой кишки. В то же время, учитывая включение ретроспективных работ, получена значимая гетерогенность по результатам исследований в метаанализе. Это обусловлено в большей степени результатами ретроспективного наблюдательного исследования REBECCA (рис. 2, 3), первые результаты которого были представлены еще в 2014 г., тогда как оставшиеся исследования - работы последних лет. Следует отметить, что в исследовании REBECCA значимый процент больных получал стартовую дозу 80 мг/сут без последующей эскалации, именно среди этих пациентов показатели выживаемости были наименьшими и значимо отличались от группы пациентов со стартовой дозой 120 мг и 160 мг - ОР 0,51 (95% ДИ 0,31-0,84, р=0,001) и ОР 0,48 (95% ДИ 0,32-0,74, р=0,001) соответственно [14]. К сожалению, прямого сравнения стартовой дозы регорафениба в 160 мг и 120 мг ни в постерном сообщении, ни в статье не представлено [9]. В исследование A. Aljubran и соавт., также как и в исследовании REBECCA, включались пациенты со статусом ECOG 0-2, что значимо влияло на результаты исследования. Таким образом, влияние функционального статуса в определении выживаемости на терапии регорафенибом в группе химиорефрактерных пациентов с метастатическим раком толстой кишки является ключевым моментом. При статусе ECOG>1 ОВ пациентов при приеме регорафениба очень низкая. И результаты исследования А. Aljubran и соавт. [7] подтверждаются данными исследования REBECCA, в котором 10,6% имели ECOG>1, и ОВ в данной группе пациентов значимо отличалась от таковой в группе больных с ECOG≤1 (р<0,001) [9]. Аналогичные данные получены и в работе A. Angeles и соавт. [17]. Тем не менее даже если взять все исследования, включая и негативные результаты, мы не видим ухудшения ОВ при снижении стартовой дозы регорафениба (ОР 0,99); см. рис. 1. Это не противоречит результатам I фазы исследования регорафениба, в которой фармакодинамические эффекты не возрастали при эскалации дозы свыше 120 мг, а объективные эффекты регистрировались и на дозах 60-80 мг/сут [12]. Интересно, что по результатам исследований I фазы с регорафенибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и гепатоцеллюлярной карциномой в качестве рекомендуемой была определена меньшая доза препарата - 100 мг/сут [18, 19]. Наряду с исследованием ReDOS проспективная оценка низкой стартовой дозы регорафениба (120 мг) при метастатическом раке толстой кишки проведена в нерандомизированном варианте Т. Kudo и соавт. (REGOCC). Всего в исследование были включены 60 пациентов, которым начинали 1-й курс с дозы 120 мг/сут с возможностью эскалации дозы до 160 мг/сут со 2-го курса. Однако только у 2 пациентов доза препарата была увеличена до стандартной. При этом медиана ВБП составила 2,45 мес, а медиана ОВ - 6,93 мес [20]. Другой возможной опцией улучшения переносимости терапии регорафенибом может явиться изменение графика приема. Так, снижение не только стартовой дозы до 120-80 мг, но и изменение самого режима назначения регорафениба (2 нед приема с последующей 1 нед перерыва) у больных с ECOG 2, старше 75 лет или при наличии хотя бы одной сопутствующей патологии не сопровождалось снижением эффективности лечения [21]. В исследовании REARRANGE в группе интермиттирующего назначения регорафениба в дозе 160 мг не получено уменьшения частоты нежелательных явлений 3-4-й степени, но при этом не произошло и уменьшение показателей выживаемости [16]. И если в большинстве работ снижение дозы регорафениба приводило к уменьшению частоты нежелательных явлений, то в исследовании REARRANGE такого не произошло, вероятно, это связано с высокой частотой эскалации дозы регорафениба на 2-м курсе терапии в группах сниженной стартовой дозы (45%) и интермиттирующего лечения (64%) [16]. Таким образом, становится актуальным вопрос об отсутствии необходимости последующего увеличения дозы препарата. Недостатком нашего исследования является в первую очередь включение в метаанализ результатов ретроспективных исследований, что определяет возможное влияние на показатели выживаемости различных факторов, не ассоциированных с лечением. Например, исходная редукция дозы препарата проводилась больным с низким соматическим статусом; оценка эффективности терапии выполнялась не каждые 8 нед, а реже, в более опытных центрах проводились профилактика и лечение токсичности во время терапии регорафенибом и т.п. Также следует отметить наличие и другой опции терапии больных метастатическим раком толстой кишки в 3-й и последующих линиях лечения - препарат TAS-102 (трифлуридин/типирацил). Препарат характеризуется другим спектром токсичности - преимущественно гематологическими побочными явлениями. В рандомизированном исследовании TAS-102 показывает аналогичные регорафенибу результаты по улучшению ОВ в сравнении с плацебо [22]. К настоящему времени нет проспективных исследований III фазы, напрямую сравнивающих две данные терапевтические опции. Оптимально, чтобы пациент получил оба препарата в течение своего заболевания с целью максимального увеличения продолжительности жизни, однако вопрос последовательности назначения препаратов пока не решен. Считается, что изменение функционального статуса в процессе терапии не позволит больным с ECOG 2 после TAS-102 выиграть от назначения регорафениба, что не скажешь об обратной последовательности [2, 23]. В заключение отметим, что проведенный нами анализ показал безопасность последовательной эскалации дозы регорафениба на 1-м курсе при удовлетворительной переносимости у пациентов с рефрактерным колоректальным раком, что может найти отражение в клинических рекомендациях и в инструкции к препарату. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
×

Об авторах

Михаил Юрьевич Федянин

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Email: fedianinmu@mail.ru
д-р мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния клин. фармакологии и химиотерапии

Елизавета Максимовна Полянская

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Email: lazimira@mail.ru
аспирант отд-ния клин. фармакологии и химиотерапии

Алексей Александрович Трякин

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Email: atryakin@gmail.com
д-р мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния клин. фармакологии и химиотерапии

Илья Анатольевич Покатаев

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Email: pokia@mail.ru
канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния клин. фармакологии и химиотерапии

Сергей Алексеевич Тюляндин

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Email: stjulandin@gmail.com
д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием клин. фармакологии и химиотерапии

Список литературы

  1. Li J, Qin S, Xu R et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16 (6): 619-29.
  2. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero Arto et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381: 303-12.
  3. Van Cutsem E, Martinelli E, Cascinu S et al. Regorafenib for Patients with Metastatic Colorectal Cancer Who Progressed After Standard Therapy: Results of the Large, Single-Arm, Open-Label Phase IIIb CONSIGN Study. Oncologist 2019; 24 (2): 185-92.
  4. Schulz H, Janssen J, Strauss U.P et al. Clinical efficacy and safety of regorafenib (REG) in the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC) in daily practice in Germany: Final results of the prospective multicentre non-interventional RECORA study. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl. 4): 748.
  5. Kopeckova K, Chloupkova R, Melichar B et al. Regorafenib for metastatic colorectal carcinoma: a registry-based analysis. ESMO 2018. Abstract 468P.
  6. Del Prete S, Cennamo G, Leo L et al. Adherence and safety of regorafenib for patients with metastatic colorectal cancer: observational real-life study. Future Oncol 2017; 13 (5): 415-23.
  7. Aljubran A, Elshenawy M.A, Kandil M et al. Efficacy of Regorafenib in Metastatic Colorectal Cancer: A Multi-institutional Retrospective Study. Clinical Medicine Insights: Oncology 2019; 13: 1-6.
  8. Yamaguchi K, Komatsu Y, Satoh T et al. Large-Scale, prospective observational study of regorafenib in Japanese patients with metastatic colorectal cancer in a real-world clinical setting. Oncologist 2019. pii: theoncologist.2018-0377. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0377.
  9. Tougeron D, de la Fouchardière C, Etienne P.L et al. REBECCA: A large cohort study of Regorafenib (REG) in the real-life setting in patients (pts) previously treated for metastatic colorectal cancer (mCRC). Ann Oncol 2014; 25 (Suppl. 4): iv167-iv209.
  10. Wilhelm S.M, Carter C, Tang L et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res 2004; 64: 7099-109.
  11. Escudier B, Szczylik C, Hutson T.E et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon Alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 1280-9.
  12. Mross K, Frost A, Steinbild S et al. A phase I dose-escalation study of regorafenib (BAY 73-4506), an inhibitor of oncogenic, angiogenic, and stromal kinases, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2012; 18 (9): 2658-67.
  13. Gotfrit J, Vickers M, Sud S et al. Real-life treatment of metastatic colorectal cancer with regorafenib: a single-centre review. Curr Oncol 2017; 24 (4): 234-9.
  14. Adenis A, de la Fouchardiere C, Paule B et al. Survival, safety, and prognostic factors for outcome with Regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies: results from a multicenter study (REBECCA) nested within a compassionate use program. BMC Cancer 2016; 16: 412.
  15. Bekaii-Saab T.S, Ou F.S, Ahn D.H et al. Regorafenib dose-optimisation in patients with refractory metastatic colorectal cancer (ReDOS): a randomised, multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2019
  16. Argiles G, Mulet Margalef N, Valladares-Ayerbes M et al. Results of REARRANGE trial: A randomized phase 2 study comparing different dosing approaches for regorafenib (REG) during the first cycle of treatment in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC). Ann Oncol 2019; 30 (Issue Suppl. 4): mdz154.025
  17. Angeles A, Hung W, Cheung W.Y. Eligibility of real-world patients with chemo-refractory, K-RAS wild-type, metastatic colorectal cancer for palliative intent regorafenib monotherapy. Med Oncol 2018; 35: 114.
  18. Kies M, Blumenschein G, Christensen O et al. Phase I study of regorafenib (BAY 73-4506), an inhibitor of oncogenic and angiogenic kinases, administered continuously in patients with advanced refractory non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2010; 28: abstr. #7585.
  19. Finn R.S, Blumenschein G, Tolcher A et al. Continuous-dose regorafenib (REG) in hepatocellular carcinoma (HCC): phase I safety and pharmacokinetic (PK) study. J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl. 4):abstract 300.
  20. Kudo T, Kato Ti, Kagawa Y et al. Phase II dose titration study of regorafenib for patients with unresectable metastatic colorectal cancer that progressed after standard chemotherapy. J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl. 4S); abstr 821.
  21. Petrioli R, Chirra M, Messuti L et al. Efficacy and safety of regorafenib with 2/1 schedule for patients ≥75 years with metastatic colorectal cancer (mCRC) after failure of 2 lines of chemotherapy. Clin Colorect Cancer 2018; 17: 307-12.
  22. Mayer R.J, Van Cutsem E, Falcone A et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015; 372 (20): 1909-19.
  23. Taieb J, Falcone A, Lonardi S et al. Safety and Efficacy of Trifluridine/Tipiracil(FTD/TPI) in Metastatic Colorectal Cancer (mCRC) Patients According to Previous Treatment With Regorafenib in the International Phase 3b PRECONNECT Study. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl. 8): viii150-viii204.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2019

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964 от 18.12.2015 г.