Efficacy and safety of eribulin in HER2-negative metastatic breast cancer: the results of long-term experience in real clinical practice in Russia

Full Text

Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности среди женщин в нашей стране. Число больных РМЖ неуклонно увеличивается с каждым годом; в 2016 г. в России было выявлено более 68 тыс. новых случаев заболевания, причем у 8% женщин диагностирован первично-метастатический РМЖ (IV стадия) [1]. Метастатический РМЖ (мРМЖ) - это хроническое неизлечимое заболевание, основной целью лечения которого является продление жизни больных с сохранением ее качества. В лечении гормонопозитивного и HER2-позитивного РМЖ данная цель стала реальностью благодаря внедрению в клиническую практику современных таргетных препаратов. Однако в случае тройного негативного РМЖ (ТНРМЖ) результаты лечения больных с распространенной болезнью остаются неудовлетворительными. Ввиду агрессивной биологии ТНРМЖ и отсутствия потенциальных таргетных мишеней течение заболевания приобретает фатальный характер при развитии отдаленных метастазов и требует назначения максимально эффективных цитостатических режимов [2, 3]. Антрациклины и таксаны остаются наиболее эффективными цитостатиками в лечении РМЖ, но возможность их назначения при распространенных стадиях часто лимитирована из-за предшествующего использования в неоадъювантных или адьювантных режимах, а также в качестве первой линии терапии мРМЖ [4, 5]. Выбор последующего режима лечения крайне сложен, прежде всего ввиду отсутствия доказательных преимуществ какого-либо из зарегистрированных препаратов или режимов. Кроме того, становится первостепенным достижение оптимального баланса между эффективностью и хорошей переносимостью терапии у пациенток с распространенными стадиями заболевания. Поэтому появление в арсенале онкологов цитостатического препарата эрибулин, обладающего эффективностью в монотерапии, предсказуемым профилем безопасности, открыло новые перспективы в лечении мРМЖ [6]. По своей структуре эрибулин представляет собой синтетический аналог галиходрина B, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai. Механизм действия эрибулина значимо отличается от таксанов; препарат блокирует митоз через образование функционально неактивных тубулиновых агрегатов, необратимо подавляя фазу роста микротрубочек и не влияя на фазу укорачивания. В отличие от других цитостатиков, блокада эрибулином тубулиновых микротрубочек является необратимой, что обеспечивает долгосрочный противоопухолевый эффект [7]. Механизм противоопухолевой активности эрибулина был подробно изучен в серии лабораторных исследований. Присоединяясь к субъединицам b-тубулина на плюс-концах микротрубочек, препарат уменьшает скорость и степень полимеризации тубулина, что приводит к разрушению митотического веретена и аресту опухолевых клеток в фазе клеточного цикла G2-M вместе с прогрессирующим истощением фаз G1 и S. Эрибулининдуцированное накопление клеток в фазе G2-M инициирует апоптоз, который реализуется в течение 8-10 ч после воздействия препарата. Исследования последних лет показали, что эрибулин обладает высокой аффинностью с плюс-концами микротрубочек, и даже одиночных молекул эрибулина достаточно, чтобы вызвать беспорядочный рост микротрубочек и внезапную катастрофическую деполимеризацию в опухолевых клетках [8]. Уникальность противоопухолевого воздействия эрибулина во многом объясняется наличием у препарата немитотических механизмов действия, которые можно разделить на 3 основных категории: ремоделирование сосудистого русла опухоли, реверсия эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) и снижение способности опухолевых клеток к миграции и инвазии. Причем, что наиболее ценно, данные уникальные немитотические эффекты реализуются в опухолевых клетках, выживших после прямого цитостатического воздействия [8]. Влияние эрибулина на ремоделирование сосудов опухоли было описано Y.Funahashi и соавт. в 2014 г. на модели ксенотрансплантата ТНРМЖ. Авторами показано, что после однократного введения эрибулина в течение последующих 5 дней улучшалась перфузия опухоли и увеличивалась плотность микрососудистой сети, причем данный эффект не зависел от подавления роста опухоли. Подобного механизма противоопухолевой активности не наблюдается при терапии другими цитостатиками. Уменьшение гипоксии приводило к подавлению генов, участвующих в опухолевых сигнальных каскадах с участием фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), фактора роста фибробластов (FGF), пути Notch, Eph и Wnt [9]. Более того, доклинические исследования на моделях ксенотрансплантата РМЖ показали, что улучшение перфузии опухоли после введения эрибулина способствовало большей противоопухолевой активности применяемых впоследствии цитостатиков (капецитабина или паклитаксела) [8-10]. Не менее интересны исследования по изучению влияния эрибулина на ЭМП в опухолевых клетках. Процесс ЭМП характеризуется приобретением злокачественными клетками эпителиального происхождения мезенхимального фенотипа за счет эпигенетических изменений, что приводит к способности опухоли к миграции и инвазии, а также развитию лекарственной и радиорезистентности. Пусковыми факторами к ЭМП являются различные сигналы от микроокружения опухоли (гипоксия, цитокины, некоторые компоненты внеклеточного матрикса и др.) [11, 12]. Крайне важно, что данный процесс является обратимым, и именно эрибулин способствует реверсии ЭМП за счет подавления активности 13 генов, участвующих в данном процессе, что приводит к потере опухолевыми клетками агрессивных характеристик. Лабораторные исследования подтвердили, что терапия эрибулином в течение 7 дней приводила к повышению экспрессии в опухоли генов эпителиальных маркеров (CDH1 и KRT18) и снижению уровня экспрессии генов мезенхимальных маркеров (CDH2, VIM, TWIST1, SNAI2, ZEB1 и ZEB2) [13, 14]. Кроме того, в исследованиях на клеточных линиях гормононегативного и гормоноположительного РМЖ эрибулин значительно уменьшал долю стволовых опухолевых клеток, что может являться причиной увеличения выживаемости при распространенном процессе [15]. Такие уникальные механизмы противоопухолевой активности эрибулина обеспечивают высокую эффективность препарата у предлеченных больных мРМЖ. Так, эффективность эрибулина после антрациклинов и таксанов продемонстрирована в двух рандомизированных исследованиях III фазы (305, 301). В исследовании EMBRACE (305) эрибулин продемонстрировал достоверное увеличение медианы общей выживаемости (ОВ) у больных, получивших минимум 2 линии лечения, по сравнению с терапией по выбору врача (винорелбин, капецитабин, гемцитабин и др.): 13,2 мес vs 10,5 мес (p=0,014) [16]. В исследовании 301 при сравнении с капецитабином у пациенток, получивших ранее минимум 1 линию, преимущество эрибулина в ОВ в 1,4 мес не достигло статистической значимости (р=0,056) [17]. По данным заранее спланированного поданализа достоверное улучшение ОВ на 2,4 мес в группе эрибулина отмечено у пациенток с HER2-негативным фенотипом опухоли (р=0,03), а при ТНРМЖ медиана ОВ в группе эрибулина на 5 мес превысила медиану ОВ в группе капецитабина (14,4 vs 9,4 мес соответственно, p=0,0062) [18]. Опубликованный в 2018 г. новый подгрупповой анализ из исследования 301 продемонстрировал увеличение ОВ в группе эрибулина по сравнению с капецитабином у больных HER2-отрицательным мРМЖ во 2-й линии терапии [19]. Из 1102 пациентов в данный подгрупповой анализ были включены 392 (36%) пациента с HER2-отрицательным мРМЖ, получивших терапию 2-й линии. У пациентов с HER2-отрицательным мРМЖ на терапии 2-й линии в группе эрибулина ОВ была значительно выше по сравнению с ОВ в группе капецитабина (медиана ОВ 16,1 по сравнению с 13,5 мес соответственно; относительный риск - ОР 0,77; 95% доверительный интервал - ДИ 0,62-0,97; р=0,026) [19]. Таким образом, на сегодняшний день эрибулин - препарат, показавший эффективность при HER2-негативном РМЖ и ТНРМЖ, начиная со 2-й линии терапии распространенного заболевания после антрациклинов и таксанов. Результаты ранее проведенных исследований послужили основанием к одобрению препарата более чем 50 странах мира, включая и Россию, для лечения пациенток с мРМЖ с предшествующей терапией антрациклинами и таксанами. Однако для решения вопроса о назначении очень важен собственный опыт использования препарата в рутинной клинической практике [20, 21]. В настоящей статье представлен обобщенный опыт применения эрибулина в ежедневной клинической практике 44 федеральных и муниципальных лечебных учреждений разных регионов России. Основной целью данного ретроспективного анализа были оценка эффективности и безопасности эрибулина у пациенток с мРМЖ в условиях реальной клинической практики и поиск возможных предикторов его эффективности. Материалы и методы В ретроспективный анализ включены данные пациентов, пролеченных эрибулином, в разных лечебных учреждениях России с 2014 по 2018 г. Проанализированы истории болезни 459 пациенток с распространенным РМЖ, получивших минимум 2 курса лечения эрибулином в соответствии с зарегистрированными показаниями к применению препарата в России. Все больные имели морфологическую (гистологическую) верификацию диагноза, известный биологический подтип опухоли, определявшийся по результатам иммуногистохимического исследования, удовлетворительную функцию печени, почек и костного мозга (абсолютное содержание гранулоцитов более 1,5 тыс/мм3, тромбоцитов - более 100 тыс/мм3, гемоглобина - более 10,0 г/дл). В данный анализ реальной клинической практики были включены больные мРМЖ в удовлетворительном и относительно удовлетворительном состоянии (ECOG 0-2) в возрасте от 29 до 81 года (средний возраст - 56 лет). Большинство пациенток (381, 83%) имели HER2-негативный подтип опухоли: 229 (49,9%) - люминальный рак и 152 пациентки (33,1%) - ТНРМЖ, HER2-позитивный биологический подтип был зарегистрирован у 78 (17%) пациенток (табл. 1). Висцеральные метастазы определялись у большинства больных (73%), метастатическое поражение 3 и более зон отмечалось у 191 (41,6%) больного. Метастатическое поражение легких выявлено у 209 (45,5%) пациенток, печени - 195 (42,5%), костей - 224 (48,8%). В анализ также были включены 35 (7,6%) пациенток с метастатическим поражением головного мозга. Локализация метастазов представлена на рис. 1. Число предшествующих линий ХТ составило от 0 до 10 (медиана 2). Варианты предшествующего лечения представлены в табл. 2. Следует отметить, что практически все больные (94,3%) ранее получали ХТ по поводу диссеминированного заболевания таксанами и антрациклинами, а 38,1% получали также капецитабин. Во всех центрах химиотерапия (ХТ) эрибулином проводилась в стандартном режиме: препарат назначался в дозе 1,4 мг/м2 в виде 2-5-минутной внутривенной инфузии в 1 и 8-й дни 21-дневного цикла. Кроме того, при метастатическом поражении костей пациенткам вводились остеомодифицирующие агенты в общепринятых режимах (бисфосфонаты, деносумаб). Лечение эрибулином продолжалось до прогрессирования заболевания, развития неприемлемой токсичности или невозможности введения препарата по любой другой причине, включая отказ от продолжения терапии или отсутствие препарата. Была проанализирована эффективность терапии эрибулином у пациенток с HER2-отрицательным мРМЖ; эффективность оценивалась после каждых двух курсов ХТ эрибулином согласно критериям RECIST (версия 1.0-1.1). Также оценивалась выживаемость без прогрессирования болезни (ВБП), которая рассчитывалась по методу Kaplan-Meier. Сравнение кривых выживаемости выполнялось при помощи при log-rang-теста. Оценка безопасности лечения осуществлялась согласно критериям CTCAE. Результаты лечения Эффективность терапии эрибулином при HER2-отрицательном мРМЖ в популяции российских женщин При HER2-отрицательном мРМЖ (381 больная) эрибулин в 1-й линии терапии получили 25 (6,6%) пациенток, во 2-й - 78 (20,5%), в 3-й - 116 (30,4%), в 4-й и более - 162 (42,5%) больных. Медиана числа циклов эрибулина составила 5 (диапазон 2-61). Таким образом, терапию эрибулином в качестве 2-4-й линий лечения получили большинство больных (70%); рис. 2. Несмотря на предшествующую ХТ, объективный эффект достигнут у 78 (20,5%) больных: полные регрессии (ПР) - у 12 (3,2%) пациенток, частичные (ЧР) - 66 (17,3%). Стабилизация заболвания (СЗ) отмечалась у 201 больной (52,7%), из них у 75 (19,7%) - длительностью свыше 6 мес. Таким образом, контроль роста опухоли - КРО (объективный ответ + стабилизация) составил 73,2%, а частота клинической эффективности - ЧКЭ (объективный ответ + стабилизация более 6 мес) - 40,2%. Прогрессирование заболевания отмечено у 102 (26,8%) больных. Частота объективного ответа (ЧОО) была выше в группе люминального РМЖ по сравнению с ТНРМЖ: 23,5% vs 15,8%; КРО - 76,9% vs 67,8% соответственно. Прогрессирование заболевания было чаще при ТНРМЖ (32,2%), чем при люминальном подтипе (23,1%); табл. 3. Во всей группе HER2-отрицательного мРМЖ медиана ВБП составила 4,83 мес (95% ДИ 4,33-5,33 мес), в подгруппе люминального РМЖ - 5,17 мес (95% ДИ 4,4-5,94), ТНРМЖ - 4,0 мес (95% ДИ 3,29-4,72); рис. 3. Следует отметить, что эффективность эрибулина в зависимости от линии лечения была выше у больных, получавших препарат на более ранних этапах: ЧОО и КРО почти в 2 раза превосходили эти показатели по сравнению с пациентками, получавшими эрибулин в более поздних линиях (рис. 4, 5). Так, ЧОО при применении эрибулина в 1-3-й линиях составила 24,2%, КРО - 82,2% против 15,4% и 58,6% соответственно в 4-й и более линиях лечения. Различия между показателями КРО статистически достоверны (р<0,05). Медиана ВБП у пациенток, получивших лечение эрибулином в 1-3-й линии, составила 5,07 мес (95% ДИ 4,38-5,38) против 4,27 мес (95% ДИ 3,68-4,91) - у пациенток, получивших терапию препаратом в 4 и более поздних линиях. Различия между показателями ВБП при раннем и позднем назначении эрибулина статистически достоверны (р=0,033); рис. 6. Различия были нами выявлены и при анализе ВБП в зависимости от линии терапии и биологического подтипа опухоли. Так, в группе люминальных карцином наилучшие показатели ВБП (6,0 мес) имели пациентки, получившие эрибулин в 1 и 2-й линии лечения. Начиная с 3-й линии терапии отмечено снижение показателей ВБП с 4,8 до 3,9 мес у больных, получавших эрибулин в 6-й линии. Максимальные показатели выживаемости (5,7 мес) при ТНРМЖ имели пациентки, получившие эрибулин в 1-й линии лечения; у больных, получивших препарат во 2-й и последующих линиях, отмечены более низкие показатели выживаемости (≤4 мес); рис. 7. Особую категорию больных представляют пациентки старшей возрастной группы, лечение которых требует назначения одновременно эффективных и максимально безопасных лекарственных агентов. В нашем анализе 1/4 больных были в возрасте старше 60 лет (n=133, 24,6%), что позволило выполнить сравнительный анализ эффективности терапии эрибулином в разных возрастных группах. Результаты исследования продемонстрировали одинаковую эффективность препарата, вне зависимости от возраста пациенток. Так, в группе женщин старше 60 лет ЧОО составила 18,8% (у 5 больных наблюдались ПР и у 20 - ЧР). У пациенток моложе 60 лет ЧОО практически не отличалась и составила 21,3% (7 больных с полным ответом и 46 - с ЧР). Медиана ВБП у пациенток моложе 60 лет составила 5,1 мес (95% ДИ 3,95-6,2), у женщин 60 лет и старше - 4,27 мес (95% ДИ 3,64-4,9), различия статистически недостоверны (p=0,156); рис. 8. Особое внимание было уделено поиску потенциальных маркеров-предикторов «высокой чувствительности» к эрибулину. С этой целью нами была выделена группа пациенток с HER2-отрицательным мРМЖ (72 случая, 19%), у которых время до прогрессирования составило 8 мес и более. В данной группе были пациентки как с тройным отрицательным раком - 22 (30,6%) случая, так и люминальным HER2-негативным РМЖ - 50 (69,4%) пациенток. Уровень объективного ответа в этой группе больных был максимально высоким (n=35, 48,6%), включая 7 случаев полного ответа и 28 случаев ЧР, при этом более чем у 1/2 пациенток данной группы (51,4%) отмечена длительная СЗ. Примечательно, что длительный контроль над болезнью наблюдался вне зависимости от локализации метастазов: при поражении кожи и мягких тканей - у 16 пациенток, плевры - 15, костей - 35, отдаленных лимфоузлов - 24, при поражении легких - 31, печени - 32 и даже головного мозга - у 7 пациенток. Больше 1/2 пациенток (48 больных, 66,7%) имели висцеральные метастазы. Таким образом, у каждой 5-й пациентки с HER2-отрицательным мРМЖ наблюдается уникальный феномен «особой чувствительности» к эрибулину, вне зависимости от биологического подтипа опухоли и локализации метастазов, что отражается на показателях клинической эффективности лечения и длительном безрецидивном периоде. Переносимость эрибулина и причины отмены терапии Безопасность терапии эрибулином была оценена у 381 больной. Число нежелательных явлений было невелико, а их спектр весьма ограничен. Наиболее частым видом токсичности была гематологическая: нейтропения 3-4-й степени зафиксирована у 51 (13,4%) больной, тромбоцитопения 3-4-й степени - у 32 (8,4%), анемия любой степени - у 28 (7,3%). Ни одного случая фебрильной нейтропении зарегистрировано не было. Периферическая полинейропатия 1-2-й степени отмечалась у 23 (6%), 3-4-й степени - у 10 (2,6%) пациенток (табл. 4). Пятидесяти четырем (14,2%) больным потребовалась редукция дозы препарата в связи с токсичностью, после чего терапия эрибулином продолжалась без выраженных нежелательных явлений. Обсуждение полученных данных и выводы мРМЖ - хроническое неизлечимое заболевание, основной целью лечения которого являются продление жизни и сохранение ее качества; среди имеющихся лекарственных агентов для лечения распространенных форм заболевания именно эрибулин имеет желаемое соотношение эффективности и предсказуемого профиля токсичности [1, 4]. Высокая эффективность препарата при разных биологических подтипах РМЖ обусловлена как прямым цитостатическим эффектом эрибулина (блокирование митоза через образование функционально неактивных тубулиновых агрегатов, необратимого подавления фазы роста микротрубочек и блокады клеточного цикла в фазе G2-M), так и наличием у него многонаправленных немитотических механизмов действия (влияния на перфузию опухоли и ремоделирование ее сосудистого русла, реверсию ЭМП и снижение способности опухолевых клеток к миграции и инвазии) [8]. Результаты проведенных рандомизированных исследований III фазы (305, 301) подтвердили эффективность эрибулина в лечении больных мРМЖ, ранее получавших антрациклины и таксаны, что и послужило основанием для одобрения препарата для лечения распространенного предлеченного РМЖ в более чем 50 странах мира, включая и Россию [6]. Однако для решения вопроса о назначении эрибулина очень важен клинический опыт использования препарата в рутинной клинической практике у российских больных. Нами оценены эффективность и безопасность терапии эрибулином у 459 пациенток с распространенным РМЖ, получавших лечение в 44 федеральных и муниципальных лечебных учреждениях разных регионов России с 2014 по 2018 г. Пациентки получили как минимум 2 курса лечения эрибулином в стандартном режиме (1,4 мг/м2 в виде 2-5-минутной внутривенной инфузии в 1 и 8-й дни 21-дневного цикла) в соответствии с зарегистрированными показаниями. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, развития неприемлемой токсичности или невозможности введения препарата по любой другой причине. При HER2-отрицательном мРМЖ (381 больная) эрибулин в 1-й линии терапии получили 25 (6,6%) пациенток, во 2-й - 78 (20,5%), в 3-й - 116 (30,4%), в 4-й и более - 162 (42,5%) больных. Медиана числа циклов эрибулина составила 5 (диапазон 2-61); терапию эрибулином в качестве 2-й и последующих линий получили большинство больных (70%). Несмотря на предшествующую ХТ, объективный эффект достигнут в 78 (20,5%) наблюдениях, включая полные регрессии - у 12 (3,2%) пациенток, частичные - 66 (17,3%), СЗ - 201 (52,7%), из них у 75 (19,7%) - длительностью свыше 6 мес. КРО (объективный ответ + стабилизация) составил 73,2%, а ЧКЭ (объективный ответ + стабилизация более 6 мес) - 40,2%. Прогрессирование заболевания отмечено у 102 (26,8%) больных. ЧОО была выше в группе люминального РМЖ по сравнению с ТНРМЖ: 23,5% vs 15,8%; КРО - 76,9% vs 67,8% соответственно. Прогрессирование заболевания было чаще при ТНРМЖ (32,2%), чем при люминальном подтипе (23,1%). Во всей группе HER2-отрицательного мРМЖ медиана ВБП составила 4,83 мес (95% ДИ 4,33-5,33 мес), в подгруппе люминального РМЖ - 5,17 мес (95% ДИ 4,4-5,94), ТНРМЖ - 4,0 мес (95% ДИ 3,29-4,72), что полностью согласуется с данными, полученными в рандомизированных исследованиях III фазы [16, 17]. Более того, как было ранее продемонстрировано в международных исследованиях, эффективность эрибулина и у российских больных напрямую зависела от линии лечения: ЧОО при применении эрибулина в 1-3-й линиях составила 24,2%, КРО - 82,2% против 15,4% и 58,6% соответственно в 4-й и более линиях лечения, р<0,05. Важно, что в популяции российских женщин профиль безопасности терапии эрибулином был предсказуемым; общее число нежелательных явлений было невелико, а их спектр весьма ограничен. При анализе результатов лечения российских пациенток с HER2-отрицательным мРМЖ 72 (19%) пациенток ВБП при терапии эрибулином составила 8 мес и более. Подобные данные не были представлены в ранее опубликованных исследованиях. Причем данный феномен «особой чувствительности» к эрибулину был зарегистрирован нами вне зависимости от биологического подтипа опухоли. В данной группе ЧОО составила 48,6% (n=35), включая 7 случаев полного ответа и 28 случаев ЧР, при этом более чем у 1/2 пациенток данной группы (51,4%) отмечена длительная СЗ. Примечательно, что длительный контроль над болезнью наблюдался вне зависимости от локализации метастазов: при поражении кожи и мягких тканей - у 16 пациенток, плевры - 15, костей - 35, отдаленных лимфоузлов - 24, легких - 31, печени - 32 и даже головного мозга - у 7 пациенток. Больше 1/2 пациенток (48 больных, 66,7%) имели висцеральные метастазы. Таким образом, у каждой пятой пациентки с HER2-отрицательным мРМЖ наблюдается уникальный феномен «особой чувствительности» к эрибулину, вне зависимости от биологического подтипа опухоли и локализации метастазов, что отражается на высоких показателях клинической эффективности лечения и длительном безрецидивном периоде. Дальнейшее изучение данного феномена представляется очень интересным для индивидуализации лечения пациенток с мРМЖ в реальной практике и для поиска потенциальных маркеров-предикторов «высокой чувствительности» к эрибулину. Продемонстрированная эффективность и безопасность терапии эрибулином у российских пациенток в условиях реальной клинической практики полностью подтверждают результаты проведенных ранее рандомизированных исследований. Сочетание эффективности при различных биологических подтипах опухоли с предсказуемым профилем безопасности делает эрибулин ценной опцией выбора у российских больных с распространенным РМЖ, ранее получавших антрациклины и таксаны. Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.

About the authors

Vera A Gorbunova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: veragorbounova@mail.ru
MD, Ph.D, Professor, Leading Researcher in the Department of Chemotherapy 23, Kashirskoe h., Moscow, 115478, Russian Federation

Irina V Kolyadina

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

MD, Ph.D, Leading Researcher, Professor in the Department of Oncology and Palliative Medicine 23, Kashirskoe h., Moscow, 115478, Russian Federation

Elena I Kovalenko

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Researcher in the Department of Chemotherapy 23, Kashirskoe h., Moscow, 115478, Russian Federation

Liudmila V Manziuk

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

MD, Ph.D, Professor, Leading Researcher in the Department of Outpatient Chemotherapy 23, Kashirskoe h., Moscow, 115478, Russian Federation

Elena V Artamonova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

MD, Ph.D, Head of the Department of Chemotherapy 23, Kashirskoe h., Moscow, 115478, Russian Federation

Liudmila G Zhukova

A.S.Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center of the Department of Health of Moscow

MD, Ph.D, Professor of RAS, Deputy Director 86, Entuziastov h., Moscow, 111123, Russian Federation

Larisa V Bolotina

P.A.Herzen Moscow Research Institute of Oncology - branch of the National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

MD, Ph.D, Head of the Department of Chemotherapy 3, 2nd Botkinskii av., Moscow, 125284, Russian Federation

Tat'iana Iu Semiglazova

N.N.Petrov National Medical Research Center of Oncology

MD, Ph.D, Professor, Head of the Department of Innovative Methods for Therapeutic Oncology and Rehabilitation 68, Pesochnyi, Leningradskaia st., Saint Petersburg, 197758, Russian Federation

Aleksei G Manikhas

City Clinical Oncology Dispensary

MD, Ph.D, Head of the Department of Oncosurgery (Mammology) No.1 56, Veteranov av., Saint Petersburg, 198255, Russian Federation

Natal'ia A Raevskaia

City Clinical Oncology Dispensary

Head of the Department of Oncology No.10 56, Veteranov av., Saint Petersburg, 198255, Russian Federation

Il'ia M Itkin

City Clinical Oncology Dispensary

Cand. Sci. (Med.), Oncologist of the Department of Oncology No.10 56, Veteranov av., Saint Petersburg, 198255, Russian Federation

Dmitrii V Filonenko

Moscow City Oncology Hospital №62 of the Department of Health of Moscow

Cand. Sci. (Med.), Oncologist of Day Patient Department No.1 6, Staropetrovsky av., Moscow, 125130, Russian Federation

Larisa A Zhilyaeva

Kursk Regional Clinical Oncology Center

Head of the Department of Outpatient Chemotherapy 20, Pirogov st., Kursk, 305035, Russian Federation

Viktor E Gol'dberg

Research Institute of Oncology of the Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

MD, Ph.D, Professor, Honored Scientist of the RF, Head of the Department of Chemotherapy 5, Kooperativnyi l., Tomsk, 634009, Russian Federation

Natal'ia O Popova

Research Institute of Oncology of the Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher of the Department of Chemotherapy 5, Kooperativnyi l., Tomsk, 634009, Russian Federation

Dmitrii M Ponomarenko

Regional Oncology Center

Cand. Sci. (Med.), High Level Certificate Physician, Head of the Department of Chemotherapy 32, Frunze st., Irkutsk, 664035, Russian Federation

Valentina E Shikina

Moscow Regional Oncological Dispensary

Head of Day Patient Department

Irina R Suslova

Oncologic Dispensary №4

ad of Day Patient Department

Olga V Romanchuk

Oncologic Dispensary №4

Oncologist

Dmitrii V Kozlov

Diagnostic Clinical Center №1

Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Oncology the Division No.5

Ali-Dzarakhmat S Rzaev

Diagnostic Clinical Center №1

Cand. Sci. (Med.), Oncologist of the Division No.5

Vasilii V Marfutov

A.S.Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center

Oncologist

Irina I Andreiashkina

A.S.Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center

MD, Ph.D, Deputy External Expert-Oncologist of the Department of Health of Moscow, Leading Researcher

Liubov' I Vladimirova

Rostov Research Institute of Oncology

MD, Ph.D, Professor, Head of the Department of Antitumor Therapy No.1

Irina S Mitashok

Rostov Research Institute of Oncology

Head of the Department of Antitumor Therapy No.2

Natal'ia M Tikhanovskaia

Rostov Research Institute of Oncology

hemotherapist of the Department of Antitumor Therapy No.1

Elena V Karabina

Tula Regional Oncologic Dispensary

Head of the Department of Antitumor Therapy

Guzel' Z Mukhametshina

Republican Clinical Oncology Dispensary

Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Chemotherapy No.1

Al'fiia I Khasanova

Republican Clinical Oncology Dispensary

Cand. Sci. (Med.), Head of Day Patient Department No.2

Sufiia Z Safina

Republican Clinical Oncology Dispensary

Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Chemotherapy No.3

Mikhail V Shaidorov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Resident Doctor of the Department of Oncology and Palliative Medicine

Dmitrii A Morozov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Resident Doctor of the Department of Oncology and Palliative Medicine

Elena P Prokof'eva

Penza Regional Oncology Center

Head of Day Patient Chemotherapy Department

Liudmila V Kramskaia

D.D.Pletnev City Clinical Hospital, a separate division "Oncological Dispensary"

Oncologist, Head of the Department of Oncology No.2

Tat'iana V Karandeeva

D.D.Pletnev City Clinical Hospital, a separate division "Oncological Dispensary"

Oncologist

Irina V Evstigneeva

Tver Regional Clinical Oncology Dispensary

Head of the Dispensary Department

Elena G Ovchinnikova

Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Dispensary

Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Chemotherapy

Tat'iana P Klement'eva

Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Dispensary

Oncologist, Head of the Department of Chemotherapy

Olga V Khrupalo

Diagnostic Clinical Center №1

District Specialist, the Division No.3

Elena V Tiuvinova

City Polyclinic №201

Oncologist

Viktor M Sherstnev

Oncologic Dispensary №5

Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Chemotherapy

Igor' S Chernov

Oncologic Dispensary №5

Cand. Sci. (Med.), Oncologist

Dzheims Dzh Kolokolov

City Polyclinic №195

Oncologist

Elena A Gaisina

"Medical City"

Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Chemotherapy

Natal'ia V Levchenko

Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care

Cand. Sci. (Med.), Head of Day Patient Department

Viacheslav A Chubenko

Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care

Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Chemotherapy

Anton Iu Povyshev

District Clinical Hospital

Chemotherapist

Inna V Iudina

Clinical Oncologic Dispensary

Head of Day Patient Department

Liudmila V Vorotilina

Clinical Oncologic Dispensary

Chemotherapist of Day Patient Department

Tat'iana V Andreeva

Smolensk Regional Oncological Dispensary

Head of the Department of Chemotherapy

Garnik S Tumanian

Primorsky Regional Oncology Center

Oncologist

Anton E Koziakov

Novosibirsk Regional Clinical Oncologic Dispensary

Head of the Department of Oncology No.2

Liudmila A Gil'mutdinova

Regional Clinical Center of Oncology

Head of the Mammalogy Center

Mikhail A Osipov

Leningrad Regional Oncological Dispensary

Oncologist of Day Patient Department

Alina S Shatokhina

Clinical Oncology Dispensary №1

Head of the Department of Outpatient Chemotherapy and Day Patient Department

Alena A Vazhenina

Medical Center "Sunrise Clinic"

Cand. Sci. (Med.), General Director

Angelina S Chichkanova

Privolzhskii District Medical Center

Head of the Department of Oncology

Vladimir I Vladimirov

Pyatigorsk Interdistrict Oncologic Dispensary

MD, Ph.D, Head of the Day Patient Department

Aleksandr N Ivanov

Republican Clinical Oncologic Dispensary

Oncologist

Anna S Belokhvostova

Republican Oncology Center

Head of Day Patient Department

Elena M Cherniakova

Republican Oncology Center

Head of Day Patient Department

Elena A Tul'china

Bryansk Regional Oncological Center

Head of the Department of Chemotherapy

Svetlana A Maklashova

Bryansk Regional Oncological Center

Resident Doctor of the Department of Chemotherapy

Oksana N Shkodenko

Stavropol Regional Clinical Oncology Dispensary

Head of the Department of Chemotherapy No.2

Iuliia V Kostalanova

Samara Regional Clinical Oncology Dispensary

Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Chemotherapy No.2

Anna V Tarasova

Tolyatti City Clinical Hospital №5

Head of the Department of Chemotherapy No.1

Evgeniia S Kuz'mina

Salekhard District Clinical Hospital

Oncologist, Head of the Department of Oncology

References

Supplementary files