Диагностика и лечение метастазов меланомы без выявленного первичного очага
- Авторы: Крыловецкая М.А.1, Комаров И.Г.2, Карселадзе Д.А.2
-
Учреждения:
- ФГБОУ ДПО РМАНПО
- ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина»
- Выпуск: Том 20, № 3 (2018)
- Страницы: 30-34
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 09.04.2020
- Статья опубликована: 15.09.2018
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/29564
- ID: 29564
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Меланома - злокачественная опухоль, развивающаяся из меланоцитов. Меланома характеризуется бурным и ранним метастазированием. Чаще всего метастазами поражаются регионарные лимфатические узлы. Метастазы меланомы могут быть первыми обращающими на себя внимание признаками распространенности процесса и единственным проявлением заболевания. Пациенты с метастазами меланомы без выявленного первичного очага составляют примерно от 1 до 8% от всех случаев меланомы и до 12,6% - среди всех случаев метастазов злокачественной опухоли без первичного очага. Понимание особенностей клинического течения метастазов меланомы без выявленного первичного очага необходимо для определения прогноза заболевания. В данной статье выполнен анализ публикаций, посвященных описанию клинических проявлений заболевания и характерным особенностям клинического течения в зависимости от локализации опухоли.
Полный текст
Введение Понятие «метастаз опухоли без выявленного первичного очага» (синонимы: «метастаз опухоли с неизвестным первичным очагом», «метастаз опухоли из невыявленного первичного очага» - cancer of unknown primary, unknown primаrу cancer или occult cancer) появилось в 1970-х годах. Оно использовалось для характеристики пациентов с наличием гистологически подтвержденных метастазов злокачественной опухоли, у которых подробное клиническое обследование не позволяло выявить источник метастазирования, локализация которого к моменту начала лечения не была определена. По данным разных авторов, такие пациенты составляют от 0,5 до 8% онкологических больных, обратившихся за медицинской помощью, большинство пациентов в возрасте старше 50 лет [3]. Частота случаев, когда онкологическое заболевание диагностируется по наличию метастазов, а локализация первичной опухоли даже при тщательном патологоанатомическом исследовании неизвестна, составляет от 3 до 15% случаев от всех онкологических заболеваний. При этом локализация первичного очага определяется при жизни в среднем у 30-40% пациентов, на аутопсии патологоанатомы находят первичный опухолевый очаг чаще - в 60-70% случаев. Причины того, что даже на аутопсии не удается выявить первичный очаг, не установлены. Одним из возможных объяснений считается возможность развития спонтанной регрессии первичной опухоли, в том числе после диссеминации. Эта биологическая особенность хорошо документирована при злокачественной меланоме. Возможно, такая особенность связана с тем, что иммунная система подавляет рост первичной опухоли, но по непонятным причинам не способна воздействовать на метастазы. Однако неприятной особенностью онкозаболевания с метастазами без выявленного первичного очага зачастую является быстрая прогрессия. Средняя продолжительность жизни пациентов без первичного очага опухоли, но с 3 и более очагами поражения (на их долю приходится приблизительно 40% подобных случаев) составляет всего 3 мес [4]. Метастазы меланомы могут быть первыми обращающими на себя внимание признаками распространенности процесса и единственным проявлением заболевания. Пациенты с метастазами меланомы без выявленного первичного очага составляют примерно от 1 до 8% всех случаев меланомы и до 12,6% - среди всех случаев метастазов злокачественной опухоли без первичного очага [9-11]. Это такая ситуация, когда уже на первом этапе, при обращении пациента, выявляются метастазы меланомы, но при этом не удается обнаружить опухоль, которая стала источником метастазов [5]. У пациентов с метастазами меланомы без выявленного первичного очага при обращении могут иметь место как метастазы в лимфатических узлах (ЛУ), так и отсевы во внутренних органах. По некоторым наблюдениям, у большинства больных (до 75%) метастазы локализовались более чем в 5 органах [12-14]. Наиболее частым является метастазирование в периферические ЛУ. Метастатическому поражению подвержены любые группы ЛУ. Отмечается, что у таких больных чаще поражаются подмышечные ЛУ (35,3%). ЛУ шеи поражались в 29,4% случаев; в 2,9% - шейно-надключичные; в 14,7% - паховой области, в 8,8% - пахово-подвздошной области, в 8,8% - поражение более двух коллекторов ЛУ. В 69,1% случаев отмечено множественное поражение ЛУ, в 17% имелись висцеральные метастазы. Исследователям удалось установить, что метастазы меланомы без выявленного первичного очага в 2,5-3 раза чаще встречаются у мужчин (64,7%), чем у женщин (35,3%). Возраст больных составлял от 17 до 79 лет, в среднем 42,3 года. Продолжительность анамнеза составляла от 1 мес до 3 лет, в среднем 5,1 мес [11, 15-18]. В связи со сказанным справедливо полагать, что реальные возможности улучшения качества жизни пациентов с метастазами меланомы без выявленного первичного очага можно ожидать при ранней и точной оценке распространенности процесса и его своевременном адекватном лечении. Методы диагностики метастазов меланомы без выявленного первичного очага Известно, что меланома может локализоваться не только в коже, но и в других органах и тканях. На кожную форму заболевания приходится порядка 90% случаев, в 7% встречается глазная форма, при которой чаще всего поражается сетчатка, и лишь в 1-3% случаев меланома возникает на слизистых оболочках прямой кишки и гениталий, полости рта и носовых пазух, оболочек головного и спинного мозга [2]. Учитывая этот факт, пациенты с метастазами меланомы без выявленного первичного очага наряду с осмотром кожных покровов обязательно должны быть подвергнуты тщательному клиническому обследованию слизистых оболочек и внутренних органов [11, 14]. Еще в 1963 г. T.Das Gupta и соавт. предложили включить в медицинские осмотры пациентам с метастазами меланомы без выявленного первичного очага офтальмоскопию и осмотр аногенитальной области [19]. Усовершенствование методов ультразвуковой и эндоскопической диагностики, появление компьютерной (КТ), магнитно-резонансной (МРТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) предоставили целый ряд новых возможностей для визуализации новообразований и выявления скрытых опухолей. В литературе встречаются оценки эффективности совместного применения КТ и МРТ, а также ПЭТ и КТ в диагностике пациентов с метастазами меланомы без выявленного первичного очага [20, 21]. Чувствительность совместного применения этих методов составляет 71%, специфичность - 73%, точность - 72%. Однако установить локализацию первичной опухоли удается далеко не во всех случаях. Многие авторы [22-24] сообщают, что до 1/3 пациентов получают лечение по поводу метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли после всестороннего клинического обследования, панэндоскопии, КТ или МРТ мягких тканей и ПЭТ. Выполнение тонкоигольной аспирационной, инцизионной, эксцизионной или трепан-биопсии пораженного ЛУ является необходимой процедурой для морфологической верификации диагноза при метастазах рака без клинически определяемой первичной опухоли и в ряде специализированных учреждений - стандартным этапом обследования больных. Цитологическое исследование пунктата измененного ЛУ, по некоторым данным, подтверждает опухолевый процесс более чем в 65,7% случаев [25]. Наиболее рациональным является выполнение трепан-биопсии под ультразвуковым контролем, что повышает вероятность получения информативного материала для морфологического исследования [26]. Другой перспективной возможностью использования биопсийного материала является выполнение иммуногистохимического и молекулярно-генетического анализа [24, 27, 28]. Иммуногистохимическое исследование прочно вошло в клиническую практику при различных онкологических заболеваниях и является определяющим для верификации процесса, дифференциальной диагностики и определения тактики дальнейшего лечения и прогноза. В настоящее время определена следующая иммуногистохимическая картина при метастазах меланомы: характерными являются экспрессия Vimentin, protein S100(A4) в опухолевых клетках, а также наличие специфических меланоцитарных маркеров: PanMelanoma (Cocktail, of HMB-45, Mart-1 and Tyrosinasа), Мelan-A (A103), Melanosomа (HMB45), MITF-M (microphthalmia transcription factor Melan-A), Tyrosinasa (Tyrosinasа-related proteins 1 and 2), в 3-10% может наблюдаться экспрессия PanCK(AE1/AE3). К прогностическим маркерам меланомы относятся p53, Ki-67, белки теплового шока, bcl 2, VLA-, a-v/b-3-интегрины, CD 26, NM 23, E-кадгерин, циклин D1, циклин D3, p16INK4a, фактор VIII, CD 31, CD 34, подопланин, С-kit [24, 29]. Молекулярно-генетическое исследование - флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) с определением состояния генов RREB1(6p25), MYB(6q23), CCND1(11q13), CEP6 - устанавливает генетические нарушения, позволяет улучшить диагностику меланоцитарных поражений кожи, установить предмеланомные процессы (невусы с пограничными диспластическими изменениями), а также проводить дифференциальный диагноз между меланомой и немеланоцитарными новообразованиями. Для меланомы характерны следующие параметры: среднее количество гена CCND1 на ядро - 2,5 и более; ядер с «ненормальным» количеством гена RREB1 (т.е. ядра с сигналами RREB1 более или менее 2) - 63% и более; ядер с потерей гена MYB относительно CEP6 - 31% и более; среднее количество гена MYB на ядро - 2,5 и более. Генетические нарушения присутствуют как на ранней стадии формирования опухоли (фаза радиального роста), так и на более поздней (фаза вертикального роста). При этом степень выраженности этих нарушений не зависит от фазы развития опухоли. Помимо этого отмечено существование меланом с преобладающим типом нарушений: с амплификацией или делецией исследуемых генов. Также было установлено, что в наибольшей степени (в 72,1%) подвержен аберрациям ген RREB1. Не менее чем у 50% больных меланомой обнаруживаются мутации генов BRAF V600E, NRAS, C-KIT, которые играют важную роль для выбора дальнейшей тактики лечения [24, 29]. Таким образом, можно прийти к заключению, что иммуногистохимические и молекулярно-генетические анализы играют важную роль в морфологической идентификации опухоли у данной категории пациентов и требуется их включение в стандарты диагностики. Современные подходы в лечении Следует отметить, что в специальной отечественной литературе проблема метастазов меланомы без выявленного первичного очага освещена недостаточно. Не существует единого мнения относительно методов хирургического и/или комбинированного лечения метастазов, включая системную лекарственную терапию [11, 12, 14, 16]. Отдаленные результаты лечения таких больных нельзя признать удовлетворительными. Тактика лечения пациентов с метастазами меланомы без выявленного первичного очага предусматривает в первую очередь определение первичной опухоли и устранение ее и метастатического очага хирургическим путем вне зависимости от статуса первичной опухоли, с последующей морфологической верификацией и уточнением уровня дифференцировки опухоли и ее метастатической активности. Объем лимфодиссекции при метастазах в регионарный коллектор принципиально остается тем же, что и при опухолях установленной локализации. По данным С.В.Зинченко (2011 г.), только 19 пациентам хирургическое лечение было дополнено иммунотерапией (интерферон a2а - 3 млн ЕД через день, в течение не менее 6 мес). Пациентам, имевшим органное распространение метастазов, была проведена монохимиотерапия дакарбазином (2-6 курсов). Средняя продолжительность жизни пациентов, получивших хирургическое лечение, составила 27,7±5,1 (17,6-37,8) мес. У пациентов, чье лечение было дополнено химиотерапией (иммунотерапией), - 32,8±5,8 (21,5-44,2) мес. Общий показатель средней продолжительности жизни пациентов с метастазами меланомы без выявленного первичного очага составил 27,0±3,8 (19,6-34,3) мес. По данным ряда авторов [10], при медиане наблюдения в 7,7 года результаты 5-летней и 10-летней общей выживаемости у больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага составили 55 и 44% соответственно. Результаты зарубежных исследований свидетельствуют о том, что ситуация значительно улучшилась за последние 5 лет после внедрения в клиническую практику современных высокоэффективных препаратов. C 2011 г. разрешен к применению вемурафениб, блокирующий димеризацию протеинкиназы BRAF с мутацией V600E, а с 2014 г. - дабрафениб, который ингибирует BRAF, блокируя аденозинтрифосфатсвязывающий сайт киназного домена BRAF с мутацией V600E/K [30, 31]. Вемурафениб и дабрафениб, ингибируя мутантную протеинкиназу BRAF, блокируют MAPK-сигнальный путь, предотвращая фосфорилирование протеинкиназ MEK и ERK [30-32]. Ввиду того, что ингибирование RAS-белков пока невозможно и при мутациях NRAS клетки меланомы для передачи сигнала используют преимущественно не BRAF, а CRAF [35], для лечения метастатической меланомы с мутацией NRAS наиболее обещающим является применение препаратов, ингибирующих MEK (траметиниб, биниметиниб, кобиметиниб) [30, 31, 33, 36]. В последнее время наилучшие результаты при лечении метастатической меланомы кожи получают при комбинированном применении препаратов, ингибирующих BRAF и MEK (дабрафениб + траметиниб или вемурафениб + кобиметиниб) [37]. В случае мутации рецепторной тирозинкиназы KIT эффект имеет применение тирозинкиназных ингибиторов иматиниба, десатиниба, нилотиниба [30, 31, 34]. Препараты обладают высокой эффективностью, но эффекты в большинстве случаев кратковременны [38-40]. Данные доклинического исследования показали возможность использования антител, которые блокируют PD-1 (Programmed cell death 1) и PD-L1 (Programmed death-ligand 1) для лечения различных опухолей [41, 42]. В настоящее время зарегистрировано или проходит клинические исследования несколько препаратов, блокирующих PD-1 или рецептор PD-L1: Pembrolizumab (MK3475) - иммуноглобулин (Ig)G4 генно-инженерные антитела, Nivolumab (MDX1106, BMS-936558) - IgG4 человеческие антитела, Pidilizumab (CT-011) - IgG1 гуманизированные антитела, PD-L1 BMS935559 (MDX-1105) - IgG4 человеческие антитела, MPDL3280A - IgG1 генно-инженерные человеческие антитела, MEDI4736 - IgG1 генно-инженерные человеческие антитела, MSB0010718C - IgG1 человеческие антитела [43, 44]. Возможно, что разрабатываемые более специфические иммунотерапевтические подходы (вакцинотерапия, генная терапия) позволят улучшить результаты и таким образом перевести диссеминированную меланому из разряда резистентных опухолей в чувствительные [45]. Неоднозначными остаются суждения в отношении прогноза при метастазах меланомы без клинически определяемой первичной опухоли [46]. Наиболее часто в качестве прогностических факторов рассматриваются спонтанная регрессия, число пораженных лимфатических коллекторов, число пораженных ЛУ в пределах одного коллектора, размеры метастазов, возраст больных. Следует отметить, что даже полный регресс первичной меланомы не связан с каким-либо улучшением прогноза заболевания. В европейских исследованиях описаны наблюдения, когда метастазы возникали спустя 10 лет и более после самопроизвольной регрессии первичной меланомы кожи [5]. Рядом авторов отмечено, что у пациентов, переживших 5-летний срок наблюдения, имело место изолированное поражение метастазами только одного лимфатического коллектора. Этим больным было проведено хирургическое лечение, дополненное системной полихимиотерапией. У данных пациентов прогноз заболевания не отличается от такового у больных с наличием первичной опухоли III стадии. Неблагоприятный прогноз отмечен при поражении метастазами шейных ЛУ; ни один из пациентов не пережил 5-летний срок наблюдения [14, 16, 47]. Возраст 50 лет и старше, мужской пол и III стадия заболевания были определены как неблагоприятные прогностические факторы [48-50]. Нельзя оставить без внимания тот факт, что в исследовании, проведенном в США N.Samadder и соавт. (2015 г.), представлены случаи наследственной предрасположенности к развитию метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли. Их частота составила: относительный риск 1,28 (95% доверительный 1,01-1,62) среди 4160 больных с метастазами без клинически определяемой первичной опухоли [18]. Заключение Таким образом, представленный анализ литературы свидетельствует о том, что проблема метастатического поражения меланомой без выявленного первичного очага представляет собой сложный вопрос в онкологии, требующий тщательного изучения. Литературные данные немногочисленны и иногда даже противоречивы. Поэтому необходимы дальнейшие ретроспективные и проспективные исследования особенностей клинического течения, разработка оптимального алгоритма диагностики, а также анализ результатов лечения больных с метастазами меланомы без клинически определяемой первичной опухоли.×
Об авторах
Мария Александровна Крыловецкая
ФГБОУ ДПО РМАНПО
Email: mariyakrilo@gmail.com
аспирант каф. онкологии
Игорь Геннадьевич Комаров
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина»д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр.
Дмитрий Апполонович Карселадзе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина»канд. мед. наук, науч. сотр
Список литературы
- Вагнер Р.И., Анисимов В.В., Барчук А.С. Меланома кожи. Ч. 1. СПб.: Наука, 1995
- Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. Вестн. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2011; 22 (3); Прил. 1.
- Вавилов А.М., Самсонов В. А., Чистякова И.А., Соколова И.Н. Диссеминированная меланома без первично выявленного очага, клинически имитирующая саркому Капоши. Вестн. дерматологии и венерологии. 1999; 6: 68-70
- Генетическая ДНК-диагностика меланомы глаз. Ген CDKN2A. Гены меланомы хориоидеи. http://oftalmic. ru/b_melanoma.php
- Manola J, Ibrahim J, Atkins M et al. Prognostic factors in metastatic melanoma: A pooled analysis of ECOG trials. Proc. ASCO 2000; 19: 2171.
- Анисимов В.В. Содержание понятия «местный рецидив» после хирургического лечения злокачественной меланомы кожи. Вопр. онкологии. 1985; 31 (1): 32-7
- Фрадкин С.З., Залуцкий И.В. Меланома кожи. Минск, 2000.
- Nambiar S, Mirmohammadsadegh A, Doroudi R et al. Signaling networks in cutaneous melanoma metastasis identified by complementary DNA microarrays. Arch Dermatol 2005; 141: 165-73.
- Зинченко C.B., Рудык А.Н., Хасанов Р.Ш. Лечение больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. Вестн. РОНЦ им. H.H.Блохина РАМН. 2009; 20 (3): 3-12
- Cormier J.N, Xing Y, Feng L et al. Metastatic Melanoma to Lymph Nodes in Patients with Unknown Primary Sites. Cancer 2006; 106 (9): 2012-20.
- Марочко А.Ю., Косых Н.Э., Брянцева А.И. и др. Метастазы меланомы без выявленного первичного очага. Дальневост. мед. журн. 2009; 1: 47-9.
- Ахметов И.Р. Меланома кожи: тактика хирургического лечения в отношении регионарных лимфатических узлов. Siberian Journal of Oncology. 2006; 3: 68-73
- Комаров И.Г., Комов Д.В. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. В кн.: Онкология. Под ред. И.В.Поддубной. М., 2009; с. 750-7.
- Вагнер Р.И., Анисимов В.В., Барчук А.С. Меланома кожи. Ч. 2. СПб.: Наука, 1996.
- Зинченко С.В., Хасанов Р.Ш., Рудык А.Н. К вопросу о классификации метастазов злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. Казан. мед. журн. 2010; 91 (2): 246-8.
- Гафур-Ахунов М.А., Амирасланов А.Т., Паршиков С.М. и др. Метастазы меланомы в периферические лимфатические узлы без выявленного первичного очага. Вестн. ВОНЦ АМН СССР. 1991; 3: 24-7.
- Savoia P, Fava P, Osella-Abate S et al. Melanoma of unknown primary site: a 33-year experience at the turin melanoma centre. Melanoma Res 2010; 20: 227-32.
- Samadder N.J, Smith K.R, Hanson H et al. Familial risk in patients with carcinoma of unknown primary. JAMA Oncol 2016; 2 (3): 340-6. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.4265
- Das Gupta T, Bowden L, Berg J.W. Malignant melanoma of unknown primary origin. Surg Gynecol Obstet 1963; 117: 341-5.
- Miller F.R, Kamad A.B, Eng T et al. Management of unknown primary carcinoma: long-term followup on a negative PET Scan and negative panendoscopy. Head Neck 2008; 30 (1): 28-34.
- Chen Y.H, Yang X.M, Li S.S et al. Value of fused positron emission tomography CT in detecting primaries in patients with primary unknown cervical lymph node metastasis. J Med Imaging Radiat Oncol 2012; 56 (1): 66-74. doi: 10.1111/j.1754-9485.2011.02331.x
- Guarischi A, Keane T.J, Elhakim T. Metastic inguinal nodes from an unknown primary neoplasm. A review of 56 cases. Cancer (Philad.) 1987; 59 (3): 572-7.
- Анисимов В.В. Стандартное обследование пациентов с подозрением на меланому. Современная клиническая классификация. Практическая онкология. 2001; 4: 12-22
- Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Под ред. С.В.Петрова, Н.Т.Райхлина. Казань, 2012.
- Strojan P, Ferlito A, Medina J.E et al. Contemporary management of lymph node metastases from an unknown primary to the neck. I. A review of diagnostic approaches. Head Neck 2011; 35 (1): 123-32. doi: 10.1002/hed.21898
- Starritt E.C, Uren R.F, Scolyer R.A et al. Ultrasound Examination of Sentinel Nodes in the Initial Assessment of Patients With Primary Cutaneous Melanoma. Ann Surg Oncol 2005; 12 (1): 18-23. DOI: 10.1245/ ASO.2005.03.019
- Velez A, Walsh D, Constantine P. Karakousis. Treatment of Unknown Primary Melanoma. Cancer 1991; 68 (12): 2579-81.
- Новик А.В., Моисеенко В.М. Диагностика и лечение опухолей неизвестной первичной локализации. Вопр. онкологии. 2004; 3: 271-8.
- Вишневская Я.В., Строганова А.М., Сендерович А.И. и др. Современная гистологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-генетическая диагностика меланомы кожи. Сиб. онкологический журн. 2012; 4: 74-5.
- Мазуренко Н.Н. Генетические особенности и маркеры меланомы кожи. Молекулярный канцерогенез. Под ред. М.А.Красильникова, И.Б.Зборовской. М., 2016; с. 253-73.
- Rajkumar S, Watson I.R. Molecular characterization of cutaneous melanoma: creating a framework for targeted and immune therapies. Br J Cancer 2016; 115 (2): 145-55.
- Bello D.M, Ariyan C.E, Carvajal R.D. Melanoma mutagenesis and aberrant cell signaling. Cancer Control 2013; 20 (4): 261-81.
- Fedorenko I.V, Gibney G.T, Keiran S.M. NRAS mutant melanoma: biological behavior and future strategies for therapeutic management. Oncogene 2013; 32 (25): 3009-18.
- Beadling C, Jacobson-Dunlop E, Hodi F.S et al. KIT gene mutations and copy number in melanoma subtypes. Clin Cancer Res 2008; 14 (21): 6821-8.
- Dumaz N. Mechanism of RAF isoform switching induced by oncogenic RAS in melanoma. Small GTPases 2011; 2 (5): 289-92.
- Grimaldi A.M, Simeone E, Festino L et al. Novel mechanisms and therapeutic approaches in melanoma: targeting the MAPK pathway. Dis Med 2015; 19 (107): 455-61.
- Larkin J, Ascierto P.A, Dreno B et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF - mutated melanoma. N Engl J Med 2014; 371 (20): 1867-76.
- Bollag G, Tsai J, Zhang J et al. Vemurafenib: the first drug approved for BRAF-mutant cancer. Nat Rev Drug Dis 2012; 11 (11): 873-86. doi: 10.1038/nrd3847
- Ballantyne A.D, Garnock-Jones K.P. Dabrafenib: first global approval. Drugs 2013; 73 (12): 1367-76. doi: 10.1007/s40265-013-0095-2
- Wright C.J, McCormack P.L. Trametinib: first global approval. Drugs 2013; 73 (11): 1245-54. doi: 10.1007/s40265-013-0096-1
- Blank C, Brown I, Peterson A.C et al. PD-L1/B7H-1 inhibits the effector phase of tumor rejection by T cell receptor (TCR) transgenic CD8+ T cells. Cancer Res 2004; 64 (3): 1140-45.
- Okazaki T, Honjo T. PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application. Int Immunol 2007; 19 (7): 813-24.
- Абрамов М.Е. Современные достижения в лекарственной терапии диссеминированной меланомы кожи. Фарматека. 2015; 18 (311).
- Postow M.A, Callahan M.K, Wolchok J.D. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. J Clin Oncol 2015; 33 (17): 191-9. doi: 10.1200/JCO.2014.59.4358
- Chin L, Garraway L.A, Fisher D.E. Malignant melanoma: genetics and therapeutics in the genomic era. US Genes Dev 2006; 20 (16): 2149-8.
- Kamposioras K, Pentheroudakis G, Pectasides D, Pavlidis N. Malignant melanoma of uknown primary site. To make the long story short. A systematic review of the literature. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 78 (2): 112-26. doi: 10.1016/j.critrevonc.2010.04.007
- Milton G.W, Shaw H.M, Mecarthy W.H. Occult primary malignant melanoma; factors influeneing survival. Br J Surg 1977; 64 (11): 805-8.
- Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Меланома кожи: стадирование, диагностика и лечение. РМЖ. 2003; 11: 658.
- Balch С.М, Soong S.J, Murad T.M et al. A multifactorial analysis of melanoma: III. Prognostic factors in melanoma patients with lymph node metastases (stage 11). Ann Surg 1981; 193: 377-88.
- Clark W.H.Jr, Elder D.E, Guerry D et al. Model predicting survival in stage I melanoma based on tumor progression. J Nat Cancer Inst 1989; 81: 1893-904.
Дополнительные файлы
