The first experience of immunotherapy application of ipilimumab in combination with chemotherapy of small-cell lung cancer in the Russian population. Analysis of the combined data of two centers, participating in the multicenter randomized phase III study СА 184-156

  • Authors: Kuzminov AE1, Gorbunova VA1, Poddubskaya EV2, Bagrova SG1, Baranova MP3, Laktionov KK1
  • Affiliations:
    1. N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation
    2. I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
    3. Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation
  • Issue: Vol 20, No 3 (2018)
  • Pages: 5-9
  • Section: Articles
  • URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/29557
  • DOI: https://doi.org/10.26442/1815-1434_2018.3.5-9
  • Cite item

Abstract


Introduction. Patients with advanced small cell lung cancer (SCLC) have an extremely poor prognosis on the background of standard chemotherapy combination of etoposide and platinum-based drugs. In a randomized, double-blind of СА184-156 phase III study, the efficacy and safety of ipilimumab (immune checkpoint inhibitor) or placebo in combination with etoposide and platinum drugs were evaluated as the first-line therapy of disseminated SCLC. The article deals with the results of treatment of patients with advanced SCLC, who participated in the international multicenter phase III study CA184-156 in two Russian Research Centers: the Department of chemotherapy (33 patients) and the Department of diagnostic (23 patients) N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation. Materials and methods. Randomization of patients was carried out in a ratio of 1:1 in the group of therapy: etoposide + platinum drug (carboplatin or cisplatin) + ipilimumab and etoposide + platinum drug + placebo. Ipilimumab/placebo was administered at a dose of 10 mg/kg every 3 weeks in parallel with the third and fourth cycles of chemotherapy, further two administrations of ipilimumaba/placebo were performed at intervals of 3 weeks. Further, in the absence of progression, the maintenance therapy with ipilimumab/placebo was performed every 12 weeks. The main endpoints of the study were the assessment of progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). Results. In the study CA184-156, the median PFS was 4.6 months in the chemotherapy group with ipilimumab (95% CI 4.5-5.0) and 4.4 months in the chemotherapy group with placebo (95% CI 4.4-4.6). There were no statistically significant differences. The analysis of 56 patients in the subgroup in our centers showed similar findings of median PFS: 4.4 and 4.3 months, respectivelyIn the study CA184-156, the median OS was 11 months in the chemotherapy group with ipilimumab (95% CI 10.5-11.3) and 10.9 months in the chemotherapy group with placebo (95% CI 10-11.5). There were no statistically significant differences. The analysis of 56 patients in the subgroup in our centers showed the following results: median OS was 9.7 months (95% CI 7.8-14) and 10.7 months (95% CI 6.5-20.1), respectively. The multifactorial analysis confirmed the significant effect of such factors as: ECOG 1/2 performance status and age on PFS, and ECOG 1/2 performance status and scheme of chemotherapy (etoposide + cisplatin/etoposide + carboplatin) on OS. Unexpected adverse events in the group of chemotherapy with ipilimumab were not noted. Conclusion. The addition of ipilimumab to chemotherapy did not contribute to an increase either in PFS or in OS in comparison with chemotherapy alone for advanced SCLC patients. Unexpected adverse events in the group of chemotherapy with ipilimumab were not noted. The study of the efficacy of ipilimumab in patients with disseminated SCLC in combination with PD1 inhibitors (nivolumab) is ongoing. The results obtained in the analysis of the data in the subgroups of patients, who participated in the study on the basis of the Department of chemotherapy (33 patients) and Department of diagnostic (23 patients) of N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation corresponded to the data received in the entire multicenter study CA184-156.

Full Text

Введение Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) - крайне агрессивная опухоль, составляющая около 15% всех форм рака легкого [1]. При первичной диагностике 70% больных имеют распространенное заболевание [2, 3]. В данное время стандартом первой линии терапии диссеминированного МРЛ является комбинация этопозида с препаратами платины (карбоплатин или цисплатин) [4-7]. Однако, несмотря на высокие значения объективного эффекта (70-80%), медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составляет лишь 4-5 мес, а медиана общей выживаемости (ОВ) - лишь 10-12 мес [3, 8, 9]. Многочисленные исследования с различными цитостатиками и таргетными препаратами не позволили улучшить результаты стандартной терапии МРЛ [3, 9, 10]. Таким образом, есть крайняя необходимость в более эффективной терапии. Обоснованием для иммунотерапии при МРЛ являются наличие большого количества соматических мутаций [3, 11] и аутоиммунных паранеопластических синдромов [12, 13]. Предварительные исследования показали эффективность иммунотерапии при МРЛ [14-16]. Ипилимумаб - это полностью гуманизированное моноклональное антитело, реализующее свой эффект путем связывания с рецептором CTLA-4, таким образом активируя противоопухолевое действие Т-лимфоцитов. В исследовании II фазы была изучена эффективность ипилимумаба в комбинации с паклитакселом и карбоплатином в сравнении с паклитакселом и карбоплатином у больных диссеминированным МРЛ. Было получено достоверное увеличение ВБП в пользу ипилимумаба, но прирост в ОВ хотя и был значительным, но не достиг статистической достоверности - 12,9 мес в группе ипилимумаба с химиотерапией (ХТ) и 9,9 мес в группе ХТ [16]. Результаты данного исследования способствовали продолжению изучения эффективности ипилимумаба в рамках III фазы в исследовании СА184-156. Целью данного исследования являлась оценка эффективности и переносимости ипилимумаба в комбинации с этопозидом и препаратами платины (цисплатин или карбоплатин) в сравнении с плацебо в комбинации с этопозидом и препаратами платины у больных диссеминированным МРЛ. Основными критериями включения пациентов в данное исследование были диссеминированный опухолевый процесс с наличием измеряемых очагов (в соответствии с RECIST1.1), отсутствие в анамнезе аутоиммунных болезней, хорошее общее состояние больных (ECOG 0/1), отсутствие хронических воспалительных заболеваний. Основными конечными точками данного исследования являлась оценка ОВ и ВБП у больных диссеминированным МРЛ. Анализ собственных данных проведен для оценки эффективности и переносимости ипилимумаба в комбинации с ХТ в российской популяции, статистический анализ ВБП и ОВ проводился по методике Каплана-Майера, сравнение - по лог-ранк-тесту. Сравнение частот проводилось в соответствии с точным критерием Фишера. Прогностические факторы оценивались с помощью регрессионного анализа Кокса. Материалы и методы Больные диссеминированным МРЛ (56 человек) получали 4 курса лечения этопозидом 100 мг/м2 внутривенно капельно в 1, 2, 3-й дни, карбоплатином AUC5 или цисплатином 75 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день 21-дневного курса ХТ. Во время 3 и 4-го курсов ХТ вводился ипилимумаб/плацебо внутривенно капельно в 3-й день курса в дозе 10 мг/кг. Затем следовали 5 и 6-й курсы лечения ипилимумабом/плацебо в монорежиме. При отсутствии прогрессирования болезни и удовлетворительной переносимости продолжались введения ипилимумаба/плацебо каждые 12 нед. Оценка эффекта проводилась каждые 2 курса лечения с помощью компьютерной томографии с внутривенным контрастированием. Средний возраст составил 61 (38-79) год. Распределение больных по стадиям TNM представлено в табл. 1. У 20 (36%) больных стадия болезни оценивалась как T4N2-3Mx-1, 14 (25%) - T3N0-3M1 и 21 (37%) - T2Nx-3Mx-1. У 1 (2%) больного была медиастинальная форма рака легкого - TxN3M1. Как видно из табл. 1, при диссеминированном МРЛ, как правило, отмечается массивное поражение регионарных лимфоузлов: у 25 (76%) больных степень поражения лимфоузлов оценивалась как N3 (Tх,2-3N3M1), 7 (21%) - N2 (T2-4N2M1) и лишь у 1 больного - как N1 (T3N1M1). У 10 (18%) больных была периферическая локализация первичной опухоли, у 45 (80%) - центральная, медиастинальная форма - у 1 (2%) больного. Общее состояние больных до лечения расценивалось как ECOG 0 у 32 (58%) больных и как ECOG 1 у 24 (42%) больных. Среди больных 20 человек получили лечение этопозид + карбоплатин + ипилимумаб, 9 - этопозид + цисплатин + ипилимумаб, 21 - этопозид + карбоплатин + плацебо и 6 - этопозид + цисплатин + плацебо. Таким образом, 29 больных получили терапию ипилимумабом + ХТ и 27 - плацебо + ХТ. Результаты Частичный эффект достигнут у 20 (65%) из 29 больных, получавших ХТ с ипилимумабом, стабилизация - у 6 (20%) больных, у 3 (5%) больных эффект не был оценен. В группе больных, получавших ХТ с плацебо, частичный эффект также достигнут у 21 (76%) больного, стабилизация - 3 (12%), прогрессирование - 1 (4%) и эффект не оценен - 2 (8%). В группе ХТ + ипилимумаб медиана ВБП составила 4,4 мес (95% доверительный интервал - ДИ 4,1-4,7), а в группе ХТ + плацебо - 4,3 мес (95% ДИ 3,9-4,7); рис. 1. В однофакторном анализе выявлено значимое влияние на ВБП таких факторов, как общее состояние ECOG 1/2 и схема ХТ (этопозид + цисплатин/этопозид + карбоплатин). В многофакторном анализе подтверждено значимое влияние на ВБП таких факторов, как общее состояние ECOG 1/2 и возраст (табл. 2). Отрицательное влияние на ВБП оказывали общее состояние ECOG 2 и возраст меньше 55 лет. Другие факторы, такие как лейкоцитоз, тромбоцитоз, центральная/периферическая опухоль, значимого влияния на ВБП не оказывали. В табл. 3 приведены медианы ВБП в подгруппах в зависимости от значимых прогностических факторов. При этом при анализе в подгруппах у больных, получавших ипилимумаб, значимое влияние на ВБП оказывало только состояние ECOG (р=0,03), а у больных, получавших плацебо, значимое влияние на ВБП оказывали состояние ECOG, возраст и схема ХТ (табл. 4). Что касается ОВ, то в группе ХТ + ипилимумаб медиана составила 9,7 мес (95% ДИ 7,6-11,8), а в группе ХТ + плацебо - 10,7 мес (95% ДИ 8,5-12,9), различие статистически недостоверно (рис. 2). В многофакторном анализе подтверждено значимое влияние на ОВ таких факторов, как общее состояние ECOG 1/2 и схема ХТ (этопозид + цисплатин/этопозид + карбоплатин); табл. 5. Отрицательное влияние на ОВ оказывали общее состояние ECOG 2 и ХТ этопозид + карбоплатин. Другие факторы, такие как лейкоцитоз, тромбоцитоз, возраст и центральная/периферическая опухоль, значимого влияния на ОВ не оказывали. В табл. 6 приведены медианы ОВ в подгруппах в зависимости от значимых прогностических факторов. При этом при анализе в подгруппах у больных, получавших и ипилимумаб, и плацебо, значимое влияние на ОВ оказывало только состояние ECOG (р=0,02). Попытки выявить предикторы эффективности ипилимумаба у больных МРЛ не привели к успеху. Что касается переносимости ипилимумаба в сочетании с ХТ у больных МРЛ в российской популяции, то иммуноопосредованные побочные явления отмечены у 10 (34%) больных из 29 получавших ипилимумаб. Степень выраженности была разной. Так, у 2 больных развился тяжелый энтероколит 4-й степени, приведший к смерти одной больной. Таким образом, частота непереносимой токсичности в группе больных, получавших ипилимумаб, составила 3%. Другими иммуноопосредованными реакциями были слабость 3-4-й степени у 4 (13%) больных, диарея 2-й степени - 2 (7%), гипотиреоз - 3 (10%) и гипертиреоз - 1 (3%). Заключение В исследовании СА184-156 медиана ВБП составила 4,6 мес (95% ДИ 4,5-5) в группе ХТ + ипилимумаб и 4,4 мес (95% ДИ 4,4-4,6) в группе ХТ + плацебо. Различия статистически недостоверны. Анализ в подгруппе 33 больных нашего центра показал схожие результаты медианы безрецидивной выживаемости - 4,4 и 4,5 мес соответственно. В исследовании СА184-156 медиана ОВ составила 11 мес (95% ДИ 10,5-11,3) в группе ХТ + ипилимумаб и 10,9 мес (95% ДИ 10-11,5) в группе ХТ + плацебо. Различия статистически недостоверны. Анализ в подгруппе 33 больных нашего центра показал следующие результаты медианы ОВ - 10,9 мес (95% ДИ 7,8-14) и 13,3 мес (95% ДИ 6,5-20,1) соответственно. Анализ в подгруппах, проведенный на всей группе пациентов в исследовании СА184-156, не выявил достоверного преимущества ипилимумаба над плацебо в зависимости от возраста, пола, расы, статуса ECOG, терапии цисплатином или карбоплатином, наличия метастатического поражения головного мозга.

About the authors

A E Kuzminov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alexkouzminov@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

V A Gorbunova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

E V Poddubskaya

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

S G Bagrova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

M P Baranova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

K K Laktionov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

Statistics

Views

Abstract - 72

PDF (Russian) - 8

Cited-By


PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies