Ribociclib in 1st line HR+ breast cancer treatment

Full Text

Введение Рак молочной железы (РМЖ) остается лидирующим злокачественным новообразованием среди женщин, внося значительный вклад как в заболеваемость, так и в смертность от онкологической патологии в России [1]. Большая часть опухолей относится к люминальным подтипам [2], что открывает возможность использования гормональной терапии. Несмотря на более оптимистичные прогнозы как общей, так и безрецидивной выживаемости по сравнению с другими подтипами РМЖ [3], потребность в новых препаратах, способных улучшить результаты лечения пациентов, остается высокой. Актуальность поиска новых препаратов для лечения гормоночувствительного РМЖ обусловлена не только высокой распространенностью этого подтипа, но и часто обсуждаемой в последнее время проблемой гормонорезистентности. Такая резистентность может быть как первичной (изначальное отсутствие чувствительности опухоли к блокаде гормональных рецепторов), так и вторичной. Вторичная резистентность может реализовываться как за счет мутаций гормональных рецепторов (например, ESR1), так и за счет активации других сигнальных путей. В исследовании BOLERO-2 [4] комбинация ингибитора ароматазы с эверолимусом, блокирующим сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR, привела к значимому увеличению выживаемости без прогрессирования (ВБП). На данный момент опубликованы результаты исследования еще одного препарата, бупарлисиба, который также был направлен на блокаду этого сигнального пути (BELLE-3) [5]. Добавление бупарлисиба к фулвестранту позволило достоверно увеличить ВБП, но профиль токсичности препарата не позволил ему получить дальнейшего развития. Таким образом, на данный момент существует необходимость поиска новых мишеней, блокада которых наряду с гормонотерапией позволит улучшить результаты лечения пациентов с гормоночувствительным РМЖ. В феврале 2015 г. Food and Drug Administration (FDA) одобрило палбоциклиб - первый препарат из нового класса ингибиторов циклинзависимых киназ в 1-й линии гормоночувствительного РМЖ в комбинации с ингибитором ароматазы. Препарат получил ускоренное одобрение на основании исследования II фазы PALOMA-1 [6]. С этого момента начался новый этап в развитии терапевтических подходов в лечении метастатического гормоночувствительного РМЖ. На данный момент FDA одобрено 3 препарата этого класса: палбоциклиб (Pfizer), рибоциклиб (Novartis) и абемациклиб (Eli Lilly), обладающие сходной эффективностью, но разными профилями токсичности. В Российской Федерации к настоящему моменту зарегистрированы первые два препарата, третий ожидает регистрации в ближайшее время. Механизм действия ингибиторов циклинзависимых киназ Клеточный цикл - это сложный механизм, обеспечивающий непрерывность жизнедеятельности клетки. Основная контрольная точка клеточного цикла - это фаза G1, когда опухолевая клетка может как продолжить находиться в фазе покоя - G0, так и начать подготовку к митозу, перейдя к фазе S. Неспособность воспринимать сигналы, подавляющие пролиферативную активность, - одна из основных характеристик опухолевой клетки [7, 8], что обусловливает беспрепятственный переход от фазы G1 к фазе S клеточного цикла и, таким образом, приводит к делению опухолевых клеток. Переход от фазы G1 к фазе S обеспечивается каскадом ферментных реакций, ведущую роль в котором играет фосфорилирование белка-супрессора Rb (белок ретинобластомы). Эта реакция обеспечивается семейством циклинзависимых киназ 4 или 6 (CDK4/6). Ингибирование этих ферментов приводит к остановке реакции фосфорилирования Rb и в результате - к блокировке перехода от фазы G1 к фазе S. Кроме того, недавние данные свидетельствуют и о неоангиогенной активности CDK6, что также может вносить вклад в рост опухолевой ткани [9]. Таким образом, блокировка семейства ферментов CDK4/6 ведет к остановке роста опухолевой ткани, блокируя бесконтрольную пролиферацию опухолевых клеток. Активность нового класса препаратов именно для люминальных подтипов РМЖ была продемонстрирована in vitro [10] и обусловлена, вероятнее всего, влиянием активированных рецепторов эстрогенов (РЭ) на рост экспрессии циклина D1, являющегося регулятором семейства циклинзависимых киназ. Исследование MONALEESA-2 Эффективность и безопасность рибоциклиба в 1-й линии терапии гормоночувствительного РМЖ в комбинации с ингибиторами ароматазы были продемонстрированы в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы - MONALEESA-2 [11], результаты которого впервые представлены на ежегодном конгрессе European Society for Medical Oncology в 2016 г. в Копенгагене. Критерии включения предусматривали участие больных, достигших менопаузы, с метастатическим или местно-рецидивирующим люминальным Her2/neu-отрицательным РМЖ, которые не получали лечения по поводу распространенного заболевания. Пациенты должны были иметь статус 0-1 по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), а также измеряемые проявления болезни или хотя бы один литический очаг в костях. В исследование допускалось включение пациентов, которые ранее получали нестероидные ингибиторы ароматазы в адъювантном режиме при условии, если безрецидивный период составил более 12 мес. Пациенты с метастазами в центральной нервной системе, интервалом QT>450 мс на скрининге и неадекватным функционированием желудочно-кишечного тракта, которое могло бы повлиять на абсорбцию препарата, в исследование не включались. Некоторые характеристики пациентов представлены в сводной таблице. Пациенты получали комбинацию летрозола 2,5 мг/сут внутрь ежедневно с рибоциклибом (600 мг/сут внутрь, дни 1-21 каждые 4 нед) или с плацебо в том же режиме. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 и стратифицированы в зависимости от наличия метастазов в легких или печени. Лечение прекращалось при прогрессировании или непереносимой токсичности и в случае смерти. По условиям исследования в случае токсичности допускалась поэтапная редукция дозы до 400 мг, а затем до 200 мг. Первичной контрольной точкой исследования была ВБП, основной вторичной точкой являлась общая выживаемость. Другие вторичные контрольные точки исследования включали в себя общий объективный ответ, уровень общей клинической эффективности (объективный ответ + стабилизация, продолжающаяся более 24 нед), безопасность, а также качество жизни. Набранная в исследование группа включала в себя 668 пациентов, которые были рандомизированы 1:1. Характеристики обеих групп были сбалансированы между собой. Медиана возраста составила 62 года, около 1/3 пациентов в каждой из групп имели установленный de novo диагноз РМЖ. У 22% пациентов проявления заболевания были ограничены костями, а 58,8% - имели висцеральное поражение. На момент проведения первичного анализа (январь 2016 г.) лечение получали 195 пациентов в группе рибоциклиба и 154 - в группе плацебо. Лечение было прекращено в связи с прогрессированием заболевания в 26,0% случаев в исследуемой группе и в 43,7% - в группе сравнения. У 7,5% пациентов в 1-й группе причиной остановки лечения стали нежелательные явления, тогда как в группе плацебо по той же причине прекратили лечение 2,1% пациентов. Редукция дозы потребовалась 53,9% пациентов, получающих рибоциклиб, и 7,0% - получающих плацебо. Наиболее частой причиной снижения дозы препарата была нейтропения. Исследование достигло своей первичной точки, и на момент первого анализа ВБП не была достигнута в исследуемой группе, а в группе сравнения составила 14,7 мес. Спустя 12 мес после начала лечения ВБП составила 72,8% в группе рибоциклиба и 60,9% - в группе плацебо, а через 18 мес - 63,0 и 42,2% соответственно. Выигрыш по ВБП наблюдался во всех группах, по которым проводилась стратификация. Обновленные данные, представленные на ASCO 2017 [12], показали результаты по ВБП через 24 мес: 54,7% против 35,9%. Итоговая медиана ВБП составила 25,3 мес в исследуемой группе и 16,0 мес - в группе плацебо (рис. 1). На данный момент имеется недостаточно информации для анализа общей выживаемости, однако исследователи планируют представить эти результаты в течение ближайших 2-3 лет. Общий ответ на терапию был выше в группе исследуемого препарата - 40,7% против 27,5%, так же как и общая клиническая эффективность - 79,6% против 72,8% (оба различия достоверны). Наиболее характерными нежелательными явлениями при использовании рибоциклиба оказались нейтропения (74,3% против 5,2%, 3-4-й степени - 59,3% против 0,9%), тошнота (51,5% против 28,5%), слабость (36,5% против 30,0%) и диарея (35,5% против 22,1%). Из побочных эффектов 3-4-й степени обращали на себя внимание гипертензия (9,9% против 10,9%), повышение аланинаминотрансферазы (9,3% против 1,2%) и аспартатаминотрансферазы (5,7% против 1,2%). Фебрильная нейтропения была диагностирована у 5 (1,5%) пациентов в исследуемой группе и не наблюдалась в группе плацебо. В обеих группах сообщалось о наличии инфекционных процессов, которые были представлены в основном мочевой инфекцией или инфекцией верхних дыхательных путей. В основном все случаи относились к 1 или 2-й степени тяжести в обеих группах, однако было зарегистрировано 2 (0,6%) случая 3-й степени в группе рибоциклиба. Интервал QTcF увеличивался более чем на 60 мс у 9 (2,7%) пациентов в исследуемой группе, чего не наблюдалось в группе сравнения. Серьезные нежелательные явления были отмечены у 21,3 и 11,8% пациентов в 1 и 2-й группе соответственно. В процессе лечения было зарегистрировано 4 случая смерти: 3 - в группе рибоциклиба и 1 - в группе плацебо. Двое пациентов (по одному в каждой группе) погибли в результате прогрессирования основного заболевания, 1 пациент погиб по причинам, не связанным с исследуемым препаратом. Четвертый пациент погиб вследствие развившейся гипокалиемии 3-й степени и пролонгации интервала QT 2-й степени, что было обусловлено, по мнению исследователя, сопутствующим самостоятельным приемом пациентом метадона, который был запрещен к употреблению совместно с исследуемым лечением. Таким образом, рибоциклиб продемонстрировал эффективность и безопасность при использовании в 1-й линии терапии гормоночувствительного РМЖ в комбинации с ингибиторами ароматазы. В марте 2017 г. препарат получил регистрацию от FDA, а в январе 2018 г. - в РФ (ЛП-004670). В настоящий момент продолжаются исследования, целью которых является расширение таргетной популяции для применения нового ингибитора CDK4/6. Так, в Сан-Антонио, США, в декабре 2017 г. были представлены результаты исследования MONALEESA-7 [13], которое изучало эффективность рибоциклиба среди пременопаузальных пациенток в комбинации с гормонотерапией по сравнению с применением только гормонотерапии. Исследование достигло первичной контрольной точки, показав увеличение ВБП в исследуемой группе пациенток (23,8 мес против 13 мес). Частичный ответ был зарегистрирован у 51% в группе исследуемой терапии против 36% - в группе плацебо. Данные по общей выживаемости пока недоступны. Таким образом, можно сделать вывод, что эффективность рибоциклиба не ограничена какой-либо из групп пациентов: во всех поданализах исследования MONALEESA-2, а также среди пременопаузальных пациенток, отдельно представленных в исследовании MONALEESA-7, рибоциклиб продемонстрировал эффективность, безопасность и широкие перспективы использования. Кроме того, ожидаются данные исследования MONALEESA-3 [14], в котором принимают участие не только пациентки с вновь возникшим метастатическим процессом, но и те, кто успел получить не более одной линии лечения по поводу распространенного заболевания. В исследовании предусмотрено изучение использования комбинации рибоциклиба с фулвестрантом в сравнении с применением только фулвестранта. На данный момент также продолжается открытое исследование IIIb фазы COMPLEEMENT-1 [15], которое ставит своей целью собрать дополнительные данные об эффективности и безопасности рибоциклиба в комбинации с летрозолом в 1-й линии терапии у пациентов с метастатическим люминальным РМЖ. В исследование планируется включить более 3 тыс. пациентов. Далее мы представляем клинический случай из собственного опыта использования рибоциклиба в рамках исследования COMPLEEMENT-1. Клинический случай Пациентка К., 27 лет, впервые обнаружила узловое образование в правой молочной железе в июле 2017 г. на фоне лактации (роды были в феврале 2017 г.). При обследовании в октябре 2017 г. по месту жительства был установлен и верифицирован рак правой молочной железы T4N1M1, метастазы в костях, легких. При осмотре: молочные железы несимметричны, правая чуть больше левой. Ареолы и соски не изменены. Из правого соска отмечаются белесые выделения. В правой молочной железе в верхненаружном квадранте пальпируется плотное опухолевое образование размером 5,0×5,5 см. Кожа над новообразованием не гиперемирована, слегка отечна. В ткани левой молочной железы - без узловых образований. В правой аксиллярной области пальпируются плотные подвижные умеренно болезненные лимфоузлы до 1,5 см в диаметре. Другие лимфоузлы, доступные пальпации, не увеличены. При пересмотре гистологических препаратов в НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина установлен инфильтративый рак неспецифического типа 2-й степени злокачественности. Иммуногистохимия: РЭ - 8б, рецепторы прогестерона (РП) - 3б, Her2/neu - 1+, Ki-67-50%. Руководствуясь современными рекомендациями по лечению горомоночувствительного РМЖ без «висцерального криза» у больных с сохраненным менструальным циклом, на I этапе в октябре 2017 г. была выполнена лапароскопическая тубовариэктомия. Тогда же начато введение бисфософонатов. По данным компьютерной томографии органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза обнаружены следующие проявления заболевания: узел в правой молочной железе, метастазы в подмышечных лимфатических узлах, метастазы в костях (Th11-12, L2-3, L5), множественные метастазы в легких (рис. 2, а). В ноябре 2017 г. пациентка начала лечение в рамках клинического исследования COMPLEEMENT-1. К маю 2018 г. пациентка получает 7-й курс в запланированном режиме. Из токсичности: начиная с 1-го цикла терапии на 3-й неделе приема рибоциклиба отмечено развитие нейтропении 2-й степени без инфекционных осложнений. Начиная со 2-го курса отмечается периодически возникающая зудящая сыпь 1-2-й степени. В плановом порядке на фоне лечения пациентке была проведена вертебропластика Th11. По данным контрольного обследования уже после 3-го курса лечения отмечена выраженная положительная динамика со стороны метастазов в легких, также отмечалось снижение плотности пальпируемого образования в молочной железе, уменьшение его размеров. При контрольном обследовании после 6-го курса отмечены дальнейшее уменьшение числа и размеров метастазов в легких (рис. 2, б), частичная репарация в имеющихся литических костных метастазах. Следует отметить, что выбранный вариант терапии позволяет пациентке сохранять свою полную социальную активность и не мешает выполнять ее основное предназначение - быть красивой любящей мамой и растить ребенка.

About the authors

L G Zhukova

A.S.Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center of the Department of Health of Moscow

Email: zhukova.lyudmila@rambler.ru
111123, Russian Federation, Moscow, sh. Entuziastov, d. 86

I P Ganshina

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

O O Gordeeva

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

E V Lubennikova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files