Interferon α (IFN-α) vs. the combination IFN-α and octreotide LAR in the treatment of patients with well differentiated neuroendocrine tumors (NET) of various localizations

Full Text

Интерфероны (ИФН) представляют большой класс агентов с противовирусной и противоопухолевой активностью [1]. Противоопухолевый эффект ИФН связан с их способностью замедлять или подавлять количественный рост клеток и активировать противоопухолевые механизмы иммунной системы. Это свойство ИФН было обнаружено давно и широко используется в терапевтических целях. Повод для проведения иммунной терапии связан со способностью ИФН-a стимулировать естественные клетки-киллеры (NK-клетки), а также с прямым антиангиогенным эффектом. Исследования показали, что ИФН способны стимулировать функцию NK-клеток, вызывать интратуморальный фиброз, ингибировать синтез белков и гормонов, блокировать клеточное деление в G1- и S-фазах клеточного цикла, влиять на ангиогенез за счет ингибирования эндотелиального фактора роста (VEGF). Противоопухолевые эффекты ИФН могут быть как прямыми (блокировка клеточного деления опухолевой клетки в G1/S фазе, ингибирование синтеза белков и гормонов, снижение ангиогенеза за счет ингибирования ангиогенных факторов b-FGF и VEGF), так и непрямыми (стимуляция иммунной системы, особенно Т- и NK-клеток) [2-4]. ИФН-a используется для лечения больных с карциноидным синдромом более 30 лет. K.Oberg в 1982 г. впервые начал исследование эффективности ИФН-a при лечении нейроэндокринных опухолей (НЭО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и получил объективный положительный результат у 15% пациентов [5]. Анализ сводных данных лечения 274 больных ИФН-a показал, что симптоматический эффект наблюдался в 40-60% случаев, биохимический - 30-60%, стабилизация опухоли (более 36 мес) достигнута приблизительно у 70% больных, редукция - примерно у 11%. Доза ИФН-a колебалась от 3 до 9 млн МЕ 3 раза в неделю, в среднем - 5 млн МЕ в неделю. Корреляции между дозой и объективным эффектом не отмечено, использование высоких доз не привело к улучшению результатов, вызывая гораздо более серьезные побочные эффекты, требующие снижение дозы или даже отмены препарата. По данным К.Oberg, комбинация ИФН-a с химиотерапией не улучшила результатов лечения [6, 7]. Имеются немногочисленные исследования 1980-90-х годов по изучению эффективности ИФН-a при диссеминированных НЭО различных локализаций (табл. 1). Таблица 1. Эффективность иФН-a при НЭО различных локализаций (обзор) интерфероны число больных частичный эффект стабилизация Авторы иФн-a 14 - 9 C.Doberaner, 1991 иФн-a 20 - 15 J.Tienss, 1992 иФн-a 15 3 10 L.Dirix, 1996 r-иФн-a 20 4 13 C.Moertel, 1989 r-иФн-a 12 2 9 E.Janson, 1992 r-иФн-a2в 17 - 16 K.Oberg, 1989 r-иФн-a2в 14 - 10 D.Smith, 1987 r-иФн-a2в 26 4 17 C.Schober, 1992 r-иФн-a2в 25 - 16 M.Jacobsen, 1995 h-иФн-a/r-иФн-a 111 16 74 K.Oberg, 1991 всего 274 11% 70% R.Arnold и соавт. в 2005 г. изучали эффективность октреотида с ИФН-a по сравнению с монотерапией октреотидом у больных с прогрессирующими метастатическими НЭО поджелудочной железы (ПЖ) и тонкой кишки. Были рандомизированы 109 пациентов. Эффективность лечения и время до прогрессирования (ВдП) не различались в обеих группах. Тенденция к более длительной выживаемости была показана для пациентов с медленным ростом опухоли до рандомизации. Пациенты, ответившие на терапию, жили дольше, чем не ответившие на лечение [8]. Другое многоцентровое проспективное исследование по сравнению монотерапии октреотидом LAR или в комбинации с ИФН-a среди 68 больных дало более обнадеживающие результаты. Показана тенденция к улучшению общей выживаемости у пациентов в группе комбинированного лечения. Так, 5-летняя выживаемость у больных, получавших только октреотид, составила 36,6%, а у получавших октреотид в сочетании с ИФН-a - 56,8% (р=0,132). Кроме того, у пациентов, получавших ИФН-a, был значительно меньший риск развития опухоли в течение периода наблюдения (р=0,008) [9]. В настоящее время продолжается изучение антипролиферативного действия ИФН-a на НЭО; в основном в исследования включены больные с НЭО ЖКТ. ИФН-a был изучен в сравнении с бевацизумабом в большом рандомизированном исследовании (n=400) у больных с НЭО ЖКТ, которые одновременно получали октреотид LAR (исследование проводилось Southwest Oncology Group, SWOG). Медианы ВДП у ИФН-a и бевацизумаба не отличались [10]. Это исследование подтверждает антипролиферативную активность ИФН-a при распространенных НЭО G1/G2 с прогрессированием заболевания или другими плохими прогностическими признаками. Нет отдельных исследований по изучению ИФН-a только при НЭО легких. Вероятно, это связано с относительной редкостью данного заболевания. В настоящее время ИФН-a относится к препаратам 2-й линии в лечении функционально активных НЭО ЖКТ, ПЖ и легких. Подтверждена эффективность ИФН-a в лечении карциноидного синдрома, что позволяет его использовать в первую очередь во 2-й линии терапии или в качестве дополнительного препарата при лечении анкилозирующего спондилита в случае недостаточного контроля карциноидного синдрома при НЭО ЖКТ и ПЖ. Кроме того, ИФН-a могут использоваться в качестве терапии 1-й линии при отсутствии экспрессии рецепторов соматостатина (European Neuroendocrine Tumor Society - ENETS, 2016). Также ИФН-a рекомендован для подавления роста опухоли в терапии НЭО легких (рис. 1, 2) Наши данные Цель: сравнить эффективность, токсичность и ВдП ИФН-a по сравнению с ИФН-a + октреотид LAR у больных с НЭО различных локализаций в 1-й линии терапии. Пациенты и методы Исследовались 50 больных с морфологически подтвержденным диагнозом распространенных высокодифференцированных НЭО (G1/G2) различных локализаций. По полу распределение было в пользу женщин: 34 (68%) пациентов против 16 (32%) пациентов, медиана возраста 55 лет (от 19 до 80). По локализации первичного очага больные распределились неравномерно - в группе ИФН-a (n=19): карциноиды легких - 11 (58%), гастроэнтеропанкреатические (ГЭП) НЭО - 8 (42%); в группе ИФН-a + октреотид LAR (n=31): карциноиды легких - 6 (19%), ГЭП НЭО - 25 (81%). По степени дифференцировки опухоли распределение было более равномерным - в группе ИФН-a (n=19): G1 - 8 (42%), G2 - 11 (58%); в группе ИФН-a + октреотид LAR (n=31): G1 - 11 (35%), G2 - 20 (65%); табл. 2. Учитывая данные зарубежных исследований о том, что повышение дозы ИФН-a не влияет на эффективность лечения и сопряжено с развитием нежелательных побочных явлений, мы всем пациентам назначали ИФН-a в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно. Использование этой дозы не привело к развитию токсичности 3-4-й степени, ни одному больному отмены препарата не потребовалось. Аналоги соматостатина (АС) назначались в дозе 20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней больным с клиническими проявлениями карциноидного синдрома. Результаты Эффективность в группе ИФН-a: частичный ответ (Partial Response - PR) - 2 (10%); стабилизация заболевания (Stable Disease - SD) - 16 (85%), прогрессирование заболевания (Progressive Disease - PD) - 1 (5%). Эффективность в группе ИФН-a + АС: PR - 2 (6%); SD - 26 (84%); PD - 3 (10%). Медиана ВдП - 35 и 24 мес (p=0,11) соответственно (табл. 3; рис. 3). Притом что эффективность в группе существенно не различалась, разница в медиане ВдП была ощутимой: 35 мес против 24 мес. С учетом того, что в группе с ИФН легкие как первичный очаг составляли в процентном соотношении более 1/2 случаев (58%), а в группе ИФН+АС - лишь 19% (рис. 4). Учитывая неравномерность этих групп по локализации первичного очага, мы сравнили медианы ВдП в зависимости от локализации первичного очага - в легких и ЖКТ - и установили, что больные с НЭО легких (n=17) при лечении ИФН имели медиану ВдП 35 мес, тогда как пациенты с локализацией первичного очага в ЖКТ (n=33) - 23 мес (рис. 5). Однако статистически значимая достоверность достигнута не была (p=0,2), что, возможно, связано с неравномерным распределением больных в группах. Ввиду создающегося впечатления о большей эффективности ИФН при локализации первичного очага в легких целесообразно продолжить изучение применения ИФН при НЭО легких, увеличив численность групп. Токсичность значимо не различалась. Не было ни одного случая токсичности 3-4-й степени, потребовавшего отмены препарата (табл. 4). Выводы При применении ИФН-a медиана ВдП была выше у больных карциноидами легких в сравнении с больными ГЭП НЭО. ИФН-a являются терапией выбора в 1-й линии лечения больных карциноидами легких. Переносимость ИФН-a в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю является приемлемой и не вызывает токсичности 3-4-й степени. Целесообразно продолжить изучение применения ИФН-a при НЭО легких, увеличив численность групп. Справка В 2004 г. Всемирная организация здравоохранения на основании сочетания морфологических признаков классифицировала НЭО легких в 4 различные группы - начиная от высокодифференцированного типичного карциноида к низкодифференцированным нейроэндокринным крупноклеточному раку и мелкоклеточному раку. Между этими видами рака в данной классификации опухоль умеренной дифференцировки - атипичный карциноид [11]. В последнее время, по сообщениям разных авторов, заболеваемость НЭО легких возросла до 1,57 случая на 1 млн человек в год [12, 13]. Вероятно, это связано с улучшением морфологической диагностики, а также распространением программ скрининга рака легких во всем мире. Растущая распространенность составляла около 6% в год, независимо от демографических факторов, таких как возраст, пол, раса и распределения стадий. Мелкоклеточный рак легких является наиболее частой разновидностью НЭО легких, что составляет около 15% всех онкологических заболеваний легких [14], в то время как на крупноклеточный рак приходится около 3% всех первичных хирургически удаленных опухолей легких [15]. Карциноидные опухоли составляют примерно 1-2% опухолей легких, что в целом составляет от 0,1 до 0,2% всех случаев рака легких, и приблизительно 6 тыс. новых случаев в год регистрируется в США [6]; представляют собой от 20 до 25% всех НЭО в человеческом организме [16]. Курение тесно связано с мелкоклеточным и крупноклеточным раком легких. Последние данные подтверждают его роль также в развитии атипичного карциноида легких [17, 18]. Интерес к этой теме неуклонно растет. В 2012 г. Европейское общество торакальных хирургов (European Society of Thoracic Surgeons - ESTS) создало рабочую группу по изучению НЭО, собирая экспертов по всему миру с целью накопления знаний о таких редких новообразованиях и распространению информации в научном сообществе. После разработки базы данных начался сбор ретроспективных сведений, и до июня 2014 г. в нее был включен 2051 пациент европейских и североамериканских учреждений. Несколько научных публикаций по этой теме сделано в ходе ежегодных совещаний ESTS 2013 и 2014 гг. Из-за редкости этих опухолей, а также отсутствия перспективных рандомизированных клинических исследований подходы к лечению базируются на опыте отдельных центров. Безусловно, лечение этих больных должно основываться на междисциплинарном подходе. Учитывая рост заболеваемости НЭО в целом и НЭО легких в частности, трудности регистрации пациентов, в настоящее время необходимы рандомизированные клинические испытания для этой группы больных. Прогноз в основном зависит от степени дифференцировки опухоли и ее распространенности. Основным методом лечения является хирургический, когда это возможно, даже в случае поздних стадий заболевания; другие терапевтические возможности в основном призваны контролировать симптомы, так как результаты системной химиотерапии по-прежнему ограничены. Новые противоопухолевые биологические препараты кажутся обнадеживающими, но их реальная эффективность должна быть доказана в ходе клинических исследований.

About the authors

G S Yemelyanova

I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: docgalina@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A E Kuzminov

N.N.Blokhin Russian Cancer Reseach Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

N F Orel

N.N.Blokhin Russian Cancer Reseach Center of the Ministry of Health of the Russian Federation; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23; 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

A A Markovich

N.N.Blokhin Russian Cancer Reseach Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A A Kuznetsova

N.N.Blokhin Russian Cancer Reseach Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

V A Gorbunova

N.N.Blokhin Russian Cancer Reseach Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files