Clinical and radiological evaluation the effectiveness of preoperative systemic therapy in different biological subtypes of breast cancer stages T1-3N0-1M0

Full Text

Рак молочной железы (РМЖ) - самое распространенное злокачественное заболевание среди женщин в России и мире. В нашей стране в 2016 г. зарегистрировано 68 547 новых случаев РМЖ, что составляет 21% от всей онкологической патологии у женского населения [1]. В последние годы все больше экспертов считают целесообразным проведение предоперационной системной терапии при агрессивных вариантах первично-операбельного РМЖ [2-5]. Известно, что преимуществом предоперационной системной терапии являются: воздействие на скрытые микрометастазы, уменьшение массы опухоли, повышение эстетических результатов хирургического органосохраняющего лечения, определение чувствительности опухоли к проводимой терапии, достижение полного патоморфоза опухоли и увеличение отдаленной выживаемости [2, 5-8]. Для оценки эффективности проведения неоадъювантной системной терапии в рутиной практике используются различные методы исследования: клинический (осмотр, пальпация), рентгенологический (ультразвуковое исследование - УЗИ, маммография - ММГ, магнитно-резонансная томография молочных желез) и морфологический (макро- и микроскопический). Наиболее важным методом оценки ответа опухоли на лечение является микроскопическое исследование удаленного операционного материала с оценкой степени достижения лечебного патоморфоза [9-12]. Однако нет достоверных данных, являются ли клиническая, рентгенологическая и макроскопическая регрессии опухоли проявлением микроскопического полного лекарственного патоморфоза (pCR) при различных биологических подтипах РМЖ, что делает проведение данного исследования актуальным. Цель исследования - изучить клиническую и рентгенологическую оценку эффективности предоперационной лекарственной терапии и сопоставить полученные результаты с данными макроскопической и микроскопической оценки лекарственного патоморфоза при различных биологических подтипах РМЖ стадий T1-3N0-1M0. Материалы и методы В исследование включены 213 женщин с верифицированным инвазивным РМЖ стадий T1-3N0-1M0, получивших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» в период с 2004 по 2017 г. Всем пациенткам проведено клинико-рентгенологическое обследование (осмотр, ММГ, УЗИ молочных желез - МЖ и регионарных зон), верификация диагноза получена при core-биопсии опухоли с определением гистологического типа, степени злокачественности и биологического подтипа РМЖ. После предоперационной системной терапии оценка эффективности проводилась аналогичными методами (осмотр, ММГ и УЗИ). Клинический размер первичной опухоли до лечения варьировал от 2 до 10 см (средний размер - 4,3 см, медиана - 4 см), объем первичной опухоли варьировал от 4,5 до 720 см3 (средняя величина - 68,1 см3, медиана - 32 см3). Размер карциномы до лечения по результатам УЗИ составил 2-7 см (средний размер - 3,2 см, медиана - 3 см), объем опухоли составил 1-119 см3 (среднее значение - 23,1 см3, медиана 15,5 см3). По данным ММГ размер опухоли до лечения был 2-11 см (средний размер - 3,6 см, медиана - 3 см), объем опухоли - от 3 до 945 см3 (среднее значение - 44,6 см3, медиана - 27 см3). Биологические подтипы первичной опухоли определены у пациенток перед началом неоадъювантного системного лечения, в анализ включены 192 больных. Люминальный А-подтип выявлен в 15 (7,8%) случаях, люминальный В HER2-негативный - 81 (42,2%), люминальный В HER2-позитивный - 31 (16,1%), нелюминальный HER2-позитивный - в 26 (13,5%) и тройной негативный рак (ТНР) диагностирован в 39 (20,3%) случаях. Для оценки ответа опухоли на лечение использованы стандартные критерии Всемирной организации здравоохранения с трехмерным измерением наибольших диаметров. Полный ответ (регресс) - при 100% исчезновении опухоли; частичный ответ - при уменьшении размера опухоли на 50% и более. Для микроскопической оценки ответа опухоли на лечение использовалась морфологическая классификация лекарственного патоморфоза по Г.А.Лавниковой. Классификация Г.А.Лавниковой учитывает изменение структуры опухоли на тканевом и клеточном уровне, в ней выделяют 4 степени лекарственного патоморфоза с использованием количественного показателя - индекса повреждения [9, 10]: 1) более 50% опухолевой паренхимы сохранено; 2) сохранено 20-50% опухолевой паренхимы; 3) сохранено до 20% опухолевой паренхимы в виде отдельных очагов; 4) полное отсутствие опухолевой паренхимы. Всем больным проведена предоперационная системная терапия: химиотерапия - 204 (95,8%) пациенткам и эндокринотерапия - 9 (4,2%). Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) в 1/2 случаев представлена антрациклиновыми режимами (АС, FAC, CAF) - 101 (49,5%), таксаны (Т) в монорежиме получили 5 (2,5%) больных, комбинации антрациклинов и таксанами (А→Т) - 62 (30,4%), комбинации антрациклинов, таксанов и препаратов платины (А→Т+П) - 10 (4,9%), комбинацию таксанов с препаратами платины (Т+П) - 24 (11,8%) пациентки; в 2 (1%) случаях проведена предоперационная химиотерапия антрациклинами и препаратами платины (А+П). У 45 (78,9%) пациенток с HER2+ РМЖ режимы НАХТ включали трастузумаб, 7 (12,3%) женщинам проведена химиотерапия в сочетании с двойной таргетной блокадой (трастузумаб + пертузумаб). Количество проведенных циклов химиотерапии варьировало от 1 до 8 курсов (медиана - 6 циклов, среднее количество - 5 циклов). Неоадъювантная эндокринотерапия применялась у 9 больных с люминальными HER2-негативными подтипами опухоли: тамоксифен - 2 (22,2%) и ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут или анастрозол 1 мг/сут) в 7 (77,8%) случаях, прием препаратов продолжался в период от 4 до 27 мес перед операцией. После предоперационной системной терапии была проведена клинико-рентгенологическая оценка эффективности лечения (клинический осмотр, ММГ и УЗИ) путем определения размеров и объема остаточной опухоли. Клинический размер остаточной опухоли после предоперационного системного лечения составил 0-6 см (среднее значение - 1,9 см, медиана - 2 см), объем опухоли составил от 0 до 151 см3 (средняя величина - 13,3 см3, медиана - 6 см3). По данным УЗИ размер остаточной опухоли варьировал от 0 до 5 см (среднее значение - 1,5 см, медиана -1 см), объем карциномы составил 0-64см3 с медианой - 1 см3 и средним объемом - 4,5 см3. Размер остаточной опухоли по данным ММГ был от 0 до 8 см, медиана - 2 см и среднее значение - 2,1 см, объем резидуальной опухоли составил от 0 до 263 см3 (средний объем - 15,3 см3, медиана - 4 см3). Таким образом, полный или частичный ответ опухоли на лечение по данным клинического осмотра составил 0-100% (средний клинический ответ- 80,3%, медиана - 95%); по данным УЗИ ответ на лечение варьировал от 0 до 100%, медиана - 98%, средний ответ по результатам оценки УЗИ - 83,9%. По данным ММГ ответ опухоли на системную терапию - от 0 до 100% с медианой - 92% и средним значением - 76,6%. При клиническом осмотре пациенток после НАХТ резидуальная опухоль в МЖ определялась в 130 (72,2%) случаях, клинически полный ответ имели 50 (27,8%) больных. По данным УЗИ у 71 (70,3%) женщин определялась остаточная опухоль, и только в 30 (29,7%) случаях зарегистрирован полный ответ опухоли. По данным ММГ резидуальная опухоль определялась в 95 (78,5%) случаях, а ответ расценен как полный у 26 (21,5%) больных. После проведенной системной терапии всем пациенткам выполнено радикальное хирургическое лечение: органосохраняющее - 71 (33,3%); радикальная мастэктомия - 172 (66,7%). При гистологическом исследовании операционного материала морфолог отметил наличие макроскопической резидуальной опухоли в 142 (74,7%) случаях, и у 48 (25,3%) пациенток остаточная опухоль отсутствовала; макроскопический объем резидуальной опухоли составил от 0 до 309 см3, медиана - 3 см3, средний объем - 12,5 см3. При микроскопическом морфологическом анализе (n=211) отмечено, что неполный ответ опухоли (0, 1, 2 и 3-я степень лекарственного патоморфоза по Лавниковой) определялась в 163 (77,3%) случаях, а отсутствие жизнеспособной опухолевой ткани после предоперационного лечения (полный ответ, 4-я степень лекарственного патоморфоза по Лавниковой) было отмечено у 48 (22,7%) женщин. Распределение степеней лекарственного патоморфоза стало следующим: 0-я степень (отсутствие ответа опухоли на лечение) - в 8 (3,8%) случаях, 1-я степень лекарственного патоморфоза - в 61 (28,9%), 2-я степень лекарственного патоморфоза - 56 (26,5%), 3-я - 38 (18%) и 4-я степень лекарственного патоморфоза (отсутствие жизнеспособной опухолевой ткани) - у 48 (22,7%) больных. Мы оценили различия в реализации противоопухолевого ответа при разных биологических подтипах РМЖ, а также сопоставили данные микроскопического исследования операционного материала с данными клинического, рентгенологического и макроскопического морфологического анализов, статистическая обработка результатов была проведена с помощью международной статистической программы SPSS 20,0, различия считались достоверными при p<0,05. Результаты При клинической оценке (осмотр, пальпация) полный ответ опухоли наблюдался у 48 (29,1%) больных, получивших предоперационную системную терапию. Причем реже всего полный клинический ответ отмечен у пациенток с люминальном раком типа А (в 8,3%), при люминальном В HER2-негативном РМЖ был зафиксирован у 15,4% больных, люминальном В HER2-позитивном подтипе - у 48,1%, нелюминальном HER2-позитивном РМЖ - у 52% и ТНР - в 30,6% случаев; р=0,001. По данным УЗИ полный ответ на лечение имели 30 (31,6%) больных; ответ опухоли значимо зависел от биологического ее подтипа: при люминальном А РМЖ полный ответ по данным УЗИ имели 16,7% больных, люминальном В HER2-негативном РМЖ - 9,7%, люминальном В HER2-позитивном подтипе - 56,2%, нелюминальном HER2-позитивном - 42,1% и при ТНР полный ответ опухоли по данным УЗИ отмечен у 39,1% женщин; р=0,009. По данным ММГ полный рентгенологический ответ опухоли на предоперационную системную терапию был выявлен у 26 (23,2%) женщин и значимо зависел от биологических характеристик опухоли. Так, у пациенток с люминальным А РМЖ не отмечено ни одного полного рентгенологического ответа на химиотерапию, в то время как при люминальном В HER2-негативном РМЖ доля полных рентгенологических ответов составила 9,5%, люминальном В HER2-позитивном подтипе - 44,4%, нелюминальном HER2-позитивном РМЖ - 20% и при тройном негативном РМЖ - 41,7%; р=0,003. При гистологическом макроскопическом исследовании удаленных тканей МЖ резидуальная опухоль не определялась у 54 (28,4%) больных. Причем в отличие от клинической и рентгенологической оценки эффективности системной терапии частота полного макроскопического ответа не зависела от биологического подтипа опухоли. Полный макроскопический ответ был отмечен морфологами с одинаковой частотой при люминальном раке типа А (20%), люминальном В HER2-негативном РМЖ (28,8%), люминальном В HER2-позитивном раке (33,3%), нелюминальном HER2-позитивном РМЖ (26,9%) и у пациенток с тройным негативным РМЖ (28,2%); р=0,923 (табл. 1). Наиболее интересные данные получены при сравнении макроскопического и микроскопического морфологического исследования при различных биологических подтипах РМЖ. Так, у пациенток с люминальным А РМЖ в 20% случаев при макроскопическом анализе не обнаруживался остаточный опухолевый узел, однако при микроскопическом исследовании этой зоны была все же выявлена резидуальная опухолевая ткань. У пациенток с люминальным B HER2-негативным раком макроскопические данные соответствовали полному ответу (отсутствие опухолевого узла) в 28,8% случаев, но при микроскопическом исследовании истинный pCR имели всего 10% больных (см. табл. 1). У больных с люминальным HER2+ РМЖ отсутствие опухоли при макроскопическом анализе практически всегда соответствовало полному микроскопическому регрессу карциномы (33,3 и 40% случаев), в то время как при нелюминальном HER2+ раке отмечено несоответствие между макроскопическим полным ответом (зафиксирован всего у 26,9% больных) и микроскопическим исследованием (pCR - в 42,3% случаев). Аналогичная ситуация была выявлена нами у больных с тройным негативным РМЖ: при макроскопическом анализе опухолевый узел не определялся всего у 28,2% пациенток, однако при микроскопическом исследовании доля полных ответов была существенно выше (43,6% случаев); см. табл. 1. По-видимому, существуют различия в реализации противоопухолевого ответа при люминальных и нелюминальных карциномах: при нелюминальном HER2+ и ТНР разрушение опухоли на фоне неоадъювантного лечения происходит с выраженной реакцией окружающих тканей и формированием грубых фиброзных изменений, которые трактуются при клиническом, рентгенологическом и макроскопическом исследовании как «резидуальная опухоль», но при этом таковой не является. При микроскопическом исследовании таких «резидуальных карцином» остаточной жизнеспособной опухолевой ткани не выявляется. Распределение степеней лекарственного патоморфоза при различных биологических подтипах наглядно отражено в табл. 2. Как видно из представленных данных, отсутствие ответа опухоли на лечение (0-я степень) встречалось крайне редко при первично-операбельном РМЖ (менее 4% случаев) при всех биологических подтипах, в то время как слабый ответ опухоли на химиотерапию (1 и 2-я степень лекарственного патоморфоза) чаще всего имели больные с люминальным А HER2-негативным раком (53,3 и 26,7%) и люминальным B HER2-негативным подтипом (41,2 и 28,8% соответственно); см. табл. 2. У пациенток с HER2+ опухолями частота слабого ответа опухоли на лечение (1 и 2-я степень лекарственного патоморфоза) была существенно ниже: при люминальных HER2+ карциномах - 10 и 30%, нелюминальным HER2+ РМЖ - 7,7 и 19,2% соответственно. Аналогичная доля слабых ответов (1 и 2-я степень патоморфоза) при ТНР составила по 17,9%; см. табл. 2. Клинический пример Пациентка М. 67 лет диагноз: рак правой МЖ сT2N1M0, стадия IIB. При первичном обследовании в верхненаружном квадранте правой МЖ определялась плотная бугристая опухоль около 3,0 см, в аксиллярной области - солитарный увеличенный лимфоузел до 2,0 см. По данным ММГ и УЗИ размер опухолевого узла составлял 3,1×1,8×1,3 см (рис. 1, 2). Выполнена core-биопсия опухоли, гистологическое заключение - инфильтративный рак неспецифического типа G3, ER 0 баллов, PR 0 баллов, HER2 - 0, Ki-67 - 75% (тройной негативный подтип опухоли). Выполнена тонкоигольная биопсия увеличенного аксиллярного лимфоузла, при цитологическом исследовании верифицирован метастаз РМЖ. При медико-генетическом консультировании значимых герминальных мутаций генов BRCA1, BRCA2, CHEK2 не выявлено. Проведен онкоконсилиум с участием онколога-хирурга, химио- и лучевого терапевта, принято решение о проведении предоперационной химиотерапии, перед началом лекарственного этапа под рентгенологическим контролем первичная опухоль МЖ и аксиллярный метастаз были маркированы рентгеноконтрастными (титановыми) метками (см. рис. 1). Пациентке проведена НАХТ по схеме: 4×АС (доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2) каждые 3 нед + 12 еженедельных введений паклитаксела (80 мг/м2). Клинически и рентгенологически ответ на лечение оценен как частичный в МЖ (определялась остаточная опухоль при клиническом осмотре, ММГ и УЗИ размером до 2,2×1,1×1 см) и полный - в лимфоузлах (регионарный метастаз перестал определяться при клиническом осмотре и УЗИ); см. рис. 2. Пациентке выполнено органосохраняющее лечение; непосредственно перед операцией зона необходимой резекции МЖ была размечена под контролем УЗИ путем установки металлического проводника (гарпуна) непосредственно в резидуальный опухолевый узел (рис. 3, а, б); кроме того, выполнен рентгенологический контроль удаленного сектора МЖ (3, в). При макроскопическом морфологическом исследовании в области, маркированной гарпуном, определяется остаточная опухоль звездчатой формы, без четких границ, 1,5×1×1,9 см, с титановой меткой. Однако при микроскопическом исследовании опухолевого узла определяются лишь очаги фиброза со скоплениями ксантомных клеток, гемосидерофагов с перифокальной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией - признаки полного лечебного патоморфоза 4-й степени (по Лавниковой), жизнеспособных опухолевых клеток не выявлено. В 12 регионарных лимфатических узлах - картина жирового перерождения, в маркированном аксиллярном лимфоузле - признаки полного лекарственного патоморфоза 4-й степени. В послеоперационном периоде больной проведена дистанционная лучевая терапия на область оставшейся ткани правой МЖ и «буст» на ложе удаленной опухоли (ложе клипировано во время операции). Выводы Проведенное нами исследование показало, что ответ опухоли на предоперационную системную терапию зависит от биологических подтипов РМЖ (р<0,05). Однако проявление полного клинического, рентгенологического и макроскопического ответов опухоли не всегда является достоверным проявлением микроскопического полного лекарственного патоморфоза. Для пациенток с люминальным HER2-негативным раком доля полного морфологического регресса существенного меньше, чем предполагается при клинической и рентгенологической оценке данных, в то время как при нелюминальных раках (тройном негативном и HER2+ РМЖ) клинико-рентгенологические методы исследования недооценивают реальную частоту полных морфологических ответов. По-видимому, разрушение опухоли и реализация противоопухолевого ответа при нелюминальных карциномах происходят с выраженной реакцией окружающих тканей и формированием грубых фиброзных изменений, которые и трактуются при клиническом, рентгенологическом и макроскопическом исследовании как «резидуальная опухоль», но при этом таковой не является. При микроскопическом исследовании таких «резидуальных карцином» остаточной жизнеспособной опухолевой ткани не выявляется. Данный феномен описан впервые и, безусловно, нуждается в дальнейшем исследовании.

About the authors

O A Pavlikova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

I V Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

I V Kolyadina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

A Guseynovich Abdullaev

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

D V Komov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

T Yu Danzanova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

G T Sinyukova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

N A Kozlov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

I P Ganshina

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

L G Zhukova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

G S Aliyeva

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

R A Kerimov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

O O Gordeeva

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

References

Supplementary files