Internal mammary nodes metastases for breast cancer: whether the morphological verification is necessary?

Full Text

Введение Парастернальный лимфатический коллектор при раке молочной железы (РМЖ) на протяжении многих лет является предметом острой дискуссии относительно диагностики, влияния на клиническое течение заболевания, а также целесообразности лечебного воздействия на него. Многочисленные опросы экспертов не приводят к консенсусным решениям, а различные национальные руководства в этом вопросе носят размытый характер [1-5]. Этот факт является прямым следствием трудностей в диагностике метастатического поражения данной группы лимфоузлов и противоречивых свидетельств относительно влияния на отдаленные результаты лечения [6, 7]. Вместе с тем фундаментальные рандомизированные исследования установили значимость вклада локорегионарной лучевой терапии в улучшение как безрецидивной (БРВ), так и общей выживаемости (ОВ) больных РМЖ [8-11]. Хорошо известно, что при лимфатическом картировании в ходе процедуры биопсии сторожевых аксиллярных узлов существенная часть РМЖ имеет первичный дренаж к загрудинным узлам, включая приблизительно 30% опухолей медиальной локализации и до 15% - латеральной. Кроме того, до 10% больных могут иметь парастернальный путь лимфооттока в изолированном варианте. Однако процедура биопсии лимфоузлов парастернальной зоны имеет как своих сторонников, так и противников, опасающихся дополнительных осложнений [12-21]. Таким образом, в большинстве случаев морфология парастернальных лимфоузлов (ПЛУ) остается неизвестной. Это приводит к неполноценному стадированию заболевания и, как следствие, необъективному назначению лучевой терапии на эту зону. Кроме того, создаются предпосылки к неправильной оценке отдаленных результатов лечения. Эти факты предопределили цель настоящего исследования. Материалы и методы Мы располагаем данными о 1144 последовательно пролеченных больных РМЖ, перенесших одномоментное ипсилатеральное тотальное удаление ПЛУ в I-IV межреберьях методом видеоторакоскопической парастернальной лимфаденэктомии в период 1998-2009 гг. В анализ включены первично операбельные стадии РМЖ (сТ1-2-3), а также местно-распространенные формы (сТ4), получившие неоадъювантную лекарственную терапию до достижения операбельности. Медиана возраста составила 46 лет (интерквартильный размах - ИР 42-51 год). Хирургическая техника Вмешательство проводится под эндотрахеальным наркозом с раздельной интубацией легких. После завершения радикального вмешательства на молочной железе производили поворот больной на здоровую сторону в полубоковое положение (50-60°). По заднеподмышечной линии в V межреберье устанавливали торакопорт диаметром 12 мм для видеокамеры. Два аналогичных порта для манипуляторов устанавливаются по переднеподмышечной линии в III и V межреберье. С помощью эндохирургических инструментов производили резекцию внутренних грудных сосудов на стороне поражения с моноблочным широким иссечением окружающей клетчатки, содержащей лимфоколлектор, с I по IV межреберье. Через один из портов в плевральную полость устанавливали активный дренаж и производили ушивание троакарных отверстий и операционной раны. Длительность торакального этапа вмешательства в среднем составила 30 мин. В послеоперационном периоде дренаж из плевральной полости извлекали, как правило, на 1-2-е сутки после рентгенологически доказанного расправления легкого. Дальнейшая курация послеоперационного периода не отличалась от таковой у больных, перенесших стандартное вмешательство. У 14 (1,2%) больных возникли интраоперационные осложнения, потребовавшие в 2 случаях торакотомии (кровотечение из внутренней грудной артерии). Во всех остальных случаях проблемы были решены эндоскопически. Следует отметить, что все указанные осложнения возникли в 1998-1999 гг. на этапе освоения методики. Послеоперационные осложнения, связанные с торакоскопическим этапом, имели место у 9 (0,8%) больных. Все осложнения купированы консервативными мероприятиями. Адъювантные методы лечения Показания к проведению лучевой терапии формировались на основании вида перенесенной операции на молочной железе и патологической стадии опухоли, установленной при гистологическом изучении удаленного препарата. Во всех случаях органосохраняющего лечения проводилась дистанционная g-терапия на оставшуюся часть молочной железы в режиме разовой очаговой дозы 2 Гр до суммарной очаговой дозы 46-50 Гр. После мастэктомии зону грудной стенки облучали при размерах первичной опухоли более 5 см и наличии выраженной перитуморальной лимфоваскулярной инвазии (ЛВИ). В случае поражения более 3 подмышечных лимфоузлов дополнительно проводилось облучение подмышечно-подключичной зоны в аналогичном режиме. Лучевая терапия на парастернальную зону проводилась только при морфологически доказанном поражении этой группы лимфоузлов, однако у 52 больных с метастазами в ПЛУ эта процедура по разным причинам не была выполнена (сопутствующие заболевания, отказ больного и пр.). Вопросы о назначении адъювантной химиотерапии и гормонотерапии регулировались общими принципами, изложенными в материалах европейских консенсусных конференций [2-4]. Статистический анализ Взаимосвязи между состоянием парастернального лимфоколлектора и другими клинико-патологическими особенностями исследованы с использованием χ2 или точного критерия Фишера (двусторонние). Показатели, статистически значимые при одномерном анализе, были проверены с использованием модели многофакторной логистической регрессии с определением отношений шансов (ОШ) возникновения метастазов в парастернальном коллекторе и их 95% доверительного интервала (ДИ). Показатели БРВ были рассчитаны от даты операции до любого местного, регионального, отдаленного рецидива или последней даты прослеженности. ОВ была определена как временной интервал от даты операции до смерти от любой причины или последней даты прослеженности (метод Каплана-Мейера). Сравнения этих показателей проводились перекрестно в разных подгруппах посредством лог-ранк-теста. Показатели, статистически значимые при одномерном анализе, были проверены с использованием многофакторной регрессионной модели Cox-а с определением относительных рисков наступления изучаемого исхода. Все исследования были выполнены с программным обеспечением IBMR SPSSR Statistic 22. Результаты Метастазы в парастернальный лимфатический коллектор выявлены в 211 (18,4%) случаях. Не имели метастазов в подмышечных лимфоузлах 562 пациента. В этой подгруппе частота парастернального поражения обнаружена у 34 (6,0%) больных. Основные характеристики больных, а также взаимосвязь разных факторов с поражением ПЛУ отражены в табл. 1. К сожалению, данные о степени злокачественности, гормональном статусе, Her2/neu, Ki67 были доступны не у всех больных, что, безусловно, снижает мощность анализа. Метастазирование в парастернальный коллектор наблюдалось значительно чаще при внутренней (ОШ 4,91) и центральной (ОШ 3,92) локализации первичной опухоли. Важными критериями, влияющими на парастернальное поражение, явились размеры первичной опухоли (Т2 1,68; Т3 3,24), степень аксиллярной инвазии (N1 3,78; N2a 9,46; N3a 13,27), а также перитуморальная сосудистая инвазия (ЛВИ+ 2,63). Возраст, гистологический тип опухоли, гормональный статус не оказали влияния на метастазирование в ПЛУ при мультифакторном анализе. Увеличение степени злокачественности (G) демонстрировало сильное влияние на этот показатель в одномерном анализе, однако малое количество исследованных случаев не позволило включить этот критерий в мультифакторную модель. Выживаемость Все больные прослежены в сроки от 6 до 178 мес. Медиана прослеженности составила 77 мес (ИР 50-96). Живы 1009 (88,2%) человек, в том числе 933 (81,6%) без признаков прогрессирования опухолевого процесса. Умерли 135 (11,8%) больных, причем все смертные случаи связаны с опухолевой прогрессией. Всего же прогрессирование зафиксировано у 211 (18,4%) больных в сроки от 2 до 95 мес. Медиана срока наступления прогрессирования -74 мес. В структуре прогрессирования преобладало отдаленное метастазирование -187 (88,6%) больных (16,3% ко всей группе), у 33 (15,6%) больных (2,9% ко всей группе) зафиксированы локорегионарные рецидивы и в 9 (4,2%; 0,8% ко всей группе) случаях присутствовали оба этих признака. Таким образом, актуариальная 5-летняя ОВ составила 89,3±1,0%, БРВ - 82,9±1,2%. Больные с метастазами в парастернальный коллектор демонстрировали достоверно худшие показатели по медиане времени до наступления прогрессирования, общему числу прогрессировавших больных, числу больных с локальными рецидивами и отдаленными метастазами, а также по общему числу умерших больных (табл. 2). Показатели 5-летней выживаемости были значительно хуже у больных с метастатическим поражением ПЛУ. Так, ОВ при отсутствии поражения составила 91,4±1,0%, а при наличии метастазов - только 79,0±3,1%, (р<0,001). Аналогичная ситуация наблюдалась и в БРВ (86,0±1,2% без поражения против 69,0±3,4% с поражением; р<0,001); рис. 1. В подгруппе больных с интактными аксиллярными лимфоузлами (n=562) показатели 5-летней ОВ и БРВ были достоверно хуже у больных с метастатическим поражением ПЛУ (ОВ 79,4±7,5% против 94,4±1,0% без поражения, р=0,009; БРВ 74,9±7,9% против 89,7±1,4% без поражения, р=0,019); рис. 2. Аналогичные данные получены при сравнении больных, имеющих метастатическое вовлечение подмышечных лимфоузлов (n=582) - ОВ 87,3±1,4% у больных без поражения ПЛУ и 78,9±3,4% - с поражением, р=0,01; БРВ 89,7±1,4% против 66,9±3,8% с поражением; р<0,001 (рис. 3). При мультифакторном анализе критериев, влияющих на отдаленные результаты, выявлено, что при совокупном влиянии статистически значимыми факторами явились размеры первичной опухоли (критерий Т), состояние подмышечных лимфоузлов и ПЛУ, а также гормональный статус опухоли (табл. 3). Как было сказано ранее, 52 из 211 пациентов с метастазами в ПЛУ не получили лучевую терапию на парастернальную зону. При сравнении отдаленных результатов в этих группах худшие показатели выживаемости демонстрировали пациенты, не получавшие лучевую терапию на эту область. Однако статистическая значимость не достигнута (табл. 4). Обсуждение Недавние рандомизированные клинические исследования показали значимую эффективность лучевой терапии на регионарные лимфатические узлы, включающие надключичные и парастернальные [22-25]. Особенно убедительным представляется исследование Датской группы по изучению РМЖ (DBCG-IMN), прицельно изучающее влияние парастернального облучения на отдаленные результаты лечения. В исследовании 1597 (52%) больных с левосторонней локализацией РМЖ получили лечение без лучевой терапии на ПЛУ. Напротив, 1492 (48%) больных с поражением правой молочной железы прошли аналогичное лечение с использованием парастернального облучения. В ходе этого исследования было показано, что достоверный абсолютный прирост 7-летней ОВ у больных, получавших парастернальное облучение, составляет 3%. При этом кривые выживаемости продолжают расходиться, и к 8-летнему сроку наблюдения этот прирост уже составляет 3,7% [24, 25]. Результаты исследования EORTC [22], канадского исследования МА.20 [23], а также датского исследования DBCG-IMN [24, 25] значительно усилили доказательную базу, необходимую для формирования всеобъемлющих клинических рекомендаций. В частности, в последних рекомендациях Национальной всеобщей онкологической сети США по лечению РМЖ расширены показания к облучению парастернального лимфатического коллектора [3]. Однако большинство экспертов в ходе опросов на консенсусных конференциях по-прежнему сдержанно относятся к расширению полей облучения, опасаясь потенциальной сердечной и легочной токсичности [2]. Персонализация подходов к лечению больных есть ключ к балансу между лечебным эффектом любой процедуры и возможными побочными эффектами от ее применения. В вопросе парастернального облучения таким ключом может послужить морфологическая верификация поражения, к сожалению, редко используемая в текущей практике. Настоящее исследование включило 1144 больных, прошедших удаление ПЛУ малоинвазивным методом видеоторакоскопической парастернальной лимфаденэктомии. Мы отдаем себе отчет в невысокой мощности анализа, так как в исследование вошли неотобранные, последовательно набранные больные, в дальнейшем изученные ретроспективно. Кроме того, у малого числа больных был известен биологический фенотип опухоли. Тем не менее были изучены факторы, независимо влияющие на метастазирование в ПЛУ. К ним относятся внутренняя и центральная локализация первичной опухоли в молочной железе, увеличение размеров первичной опухоли, вовлечение аксиллярных лимфоузлов, лимфоваскулярная сосудистая инвазия (см. табл. 1). Кроме того, полученные результаты подтверждают неблагоприятное прогностическое влияние поражения ПЛУ на все количественные показатели отдаленных исходов лечения больных, а также на показатели 5-летней ОВ и БРВ в подгруппах как с интактными, так и с пораженными аксиллярными лимфоузлами (см. рис. 2, 3). Метастазы в ПЛУ показали независимое неблагоприятное прогностическое влияние на выживаемость наряду с такими общепризнанными критериями, как увеличение размеров опухоли, поражение подмышечных лимфоузлов, а также отрицательный гормональный статус (см. табл. 3). При сравнительной оценке выживаемости больных с метастазами в парастернальный коллектор (n=211), получавших и не получавших лучевую терапию на эту зону, статистическая значимость различий не получена, по-видимому, ввиду количественного несоответствия в подгруппах. Сбалансированный анализ возможен лишь при большем количестве наблюдений. Тем не менее в абсолютном выражении прирост БРВ у больных с метастазами в ПЛУ, получивших лучевую терапию на эту зону, составил 10,6%, а ОВ - 2,8% (см. табл. 4). Этот показатель приближается к данным, полученным в ходе исследования DBCG-IMN [25], хотя в нем морфологическое состояние ПЛУ было неизвестным. Заключение Использование разных методов морфологической идентификации состояния ПЛУ (тонкоигольная биопсия под контролем ультразвукового исследования, интраоперационная биопсия, торакоскопическое удаление) является, на наш взгляд, целесообразным. Помимо адекватного стадирования это позволит персонализировать лучевую терапию, назначая ее только тем больным, которым это действительно необходимо. Для окончательного суждения о роли парастернального облучения представляется необходимым проведение рандомизированных клинических исследований у больных с морфологически доказанными пораженными ПЛУ.

About the authors

A V Trigolosov

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: trigolosov@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

V A Uimanov

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

M V Chernikh

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A V Petrovskiy

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

E A Nikitina

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

M I Nechushkin

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files