PARP inhibitors in female reproductive system cancers

Full Text

Роль и функция белка PARP Семейство белков PARP - поли(АДФ-рибозы)-полимеразы насчитывает 17 ферментов [1]. Основная роль этих белков заключается в их участии в одной из шести известных систем репарации повреждений ДНК - эксцизионной репарации азотистых оснований (base excision repair - BER) [2]. Данный механизм репарации основан на восстановлении одноцепочечных повреждений молекулы ДНК, возникающих вследствие воздействия эндогенных и экзогенных факторов [3]. До 90% всей активности по репарации ДНК берет на себя PARP-1 [4]. Его роль в эксцизионной репарации азотистых оснований состоит в быстрой аккумуляции в местах поврежденной ДНК, вызывая к месту повреждения крупные белки, такие как XRCC1, формирующие каркас для работы BER [5]. Белок PARP-2 играет меньшую роль и связывается с комплексом BER на поздних этапах [6-8]. Роль многих ферментов семейства PARP до конца не определена, некоторые варианты не встречаются в цитоплазме клеток человека [1]. Считается, что ингибирование PARP нарушает работу BER, что, однако, не оказывает негативного влияния на жизнеспособность опухолевой клетки и способность репарировать однонитевые повреждения ДНК за счет функции других путей репарации [9]. Однако в ряде случаев имеет место дефект функции другого пути репарации ДНК - гомологичной рекомбинации, ответственной за восстановление ДНК после двунитевых разрывов. Одной из наиболее частых причин нарушения работы гомологичной рекомбинации является потеря функции белков BRCA1 или BRCA2 за счет инактивирующих мутаций [10]. Такие клетки исходно гиперзависимы от работы BER и, в частности, PARP, поскольку этот путь репарации предотвращает значительную нагрузку системы гомологичной рекомбинации в условиях ее дефицита [11]. Ингибирование PARP в данных клетках приводит к невозможности репарации возникших повреждений ДНК, что запускает процесс апоптоза. Процесс, когда сочетанное нарушение работы двух систем репарации инициирует апоптоз, был назван синтетической летальностью. На этом основано действие ингибиторов фермента PARP [12]. В эксперименте продемонстрировано, что опухолевые клетки с мутацией в одном из генов BRCA в 1 тыс. раз более чувствительны к PARP-ингибиторам, чем клетки с диким типом BRCA. Этот факт позволяет рассматривать применение PARP-ингибиторов в монотерапии при BRCA-дефицитном злокачественном новообразовании [9]. Недавно начато обсуждение аспекта механизма действия ингибиторов PARP, основанного на их способности (в особенности олапариба, рукапариба, нирапариба и талазопариба) не только блокировать функцию PARP, но и прочно связываться с PARP на молекуле ДНК, предотвращая высвобождение белка от связи с ДНК [13, 14]. Способность PARP-ингибиторов к формированию данного комплекса на молекуле ДНК означает наличие механизма действия, аналогичного механизму действия ряда цитостатиков. Подобно этому ингибиторы топоизомеразы II способны образовывать прочный комплекс с белком репарации на двойной спирали ДНК [15]. Помимо противоопухолевой активности это также подразумевает значительный риск того, что PARP-ингибиторы могут усиливать токсичность цитостатиков, если с ними комбинируются. Аффинность PARP-ингибиторов к PARP неодинакова. Талазопариб в экспериментах продемонстрировал приблизительно в 100 раз более сильную связывающую способность, чем нирапариб, который, в свою очередь, опережает по этому показателю рукапариб и олапариб [16]. Велипариб отличается от других известных PARP-ингибиторов неспособностью прочно связываться с PARP, хотя и характеризуется наличием способности блокировать его функцию. В настоящее время совершенно неясно, влияет ли степень связывания с PARP на клиническую эффективность PARP-ингибиторов, поскольку нет полной уверенности, что связывание с PARP реально необходимо для достижения эффекта, и на клиническую эффективность влияют многие другие фармакодинамические и фармакокинетические особенности. Помимо репарации ДНК, PARP-1 и PARP-2 играют важную роль в процессах транскрипции, апоптоза, а также функции иммунной системы [17]. Поэтому механизмы противоопухолевого действия PARP-ингибиторов еще могут быть уточнены. Клинические и регистрационные данные Олапариб Олапариб - первый PARP-ингибитор, зарегистрированный Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств (Food and Drug Administration - FDA) в США, Европейской медицинской ассоциацией в Европе, а также Минздравом России для клинического применения при раке яичников (РЯ) с мутацией в гене BRCA. В нашей стране он также является единственным зарегистрированным PARP-ингибитором (см. таблицу). В США препарат одобрен на основании нерандомизированного исследования II фазы, в котором принимали участие пациенты с различными солидными опухолями при условии наличия герминальной мутации BRCA [18]. Все больные получали терапию олапарибом в дозировке 400 мг 2 раза в сутки внутрь. Согласно опубликованным данным в исследовании приняли участие 193 пациентки с платинорезистентным РЯ. Женщины ранее получили в среднем четыре линии химиотерапии и имели прогрессирование опухолевого процесса. Применение олапариба позволило достичь объективных эффектов в 30% случаев. Медиана времени без прогрессирования составила 7 мес, а медиана продолжительности жизни - 16,6 мес. Эти результаты выглядят весьма оптимистично, поскольку время без прогрессирования и частота объективных эффектов оказались выше, чем эффективность традиционно применяемых режимов химиотерапии [19]. В настоящее время проводится проспективное рандомизированное исследование SOLO-3, целью которого является доказательство превосходства олапариба над традиционной химиотерапией при платинорезистентных рецидивах РЯ с мутациями генов BRCA. Показанием к назначению данного препарата в Европе и России считается поддерживающая терапия при платиночувствительном рецидиве высокозлокачественного серозного РЯ при условии наличия герминальной или соматической мутации генов BRCA1 или BRCA2 и объективного эффекта на фоне последней платиносодержащей химиотерапии [20]. Одобрение олапариба по этому показанию основано на результатах рандомизированного исследования II фазы (исследование 19) [21]. В нем принимали участие пациентки с платиночувствительными рецидивами высокозлокачественного серозного РЯ, которые имели объективный эффект после повторной платиносодержащей химиотерапии. В рамках исследования пациентки рандомизировались в одну из двух групп: группу поддерживающей терапии олапарибом в дозировке 400 мг 2 раза в сутки внутрь или в группу плацебо в соотношении 1:1. Суммарно в исследование включены 265 пациенток. Работа продемонстрировала преимущество группы олапариба в отношении времени без прогрессирования, но не продолжительности жизни [22]. Проведенный подгрупповой анализ в зависимости от статуса генов BRCA1 и BRCA2 позволил уточнить показания для применения олапариба. В подгруппе с мутациями BRCA выигрыш от назначения препарата был максимальным: медиана времени без прогрессирования возросла с 4,3 мес в группе плацебо до 11,2 мес в группе олапариба (р<0,0001). Медиана продолжительности жизни также увеличивалась с 30,2 до 34,9 мес (р=0,02), однако различия между двумя группами оказались меньше ожидаемых [22, 23]. В 2016 г. на ASCO опубликованы дополнительные данные по исследованию 19, согласно которым 13% пациенток продолжали лечение в течение более 5 лет. Из них 15 женщин получали олапариб и только одна - плацебо. Среди 15 пациенток, принимавших олапариб, только 8 имели герминальные мутации BRCA, остальные - дикий тип BRCA [22]. Факт наличия целой когорты пациенток с ремиссией более 5 лет на фоне терапии олапарибом позволяет задуматься о шансе на выздоровление даже при рецидивах РЯ. Кроме того, поскольку только 1/2 из этих пациенток имели мутации BRCA, особый интерес представляет изучение генетических изменений в опухолевых клетках 7 женщин без мутации BRCA, которые привели к столь выраженному эффекту препарата. Полученные в исследовании 19 результаты явились основанием для инициации проспективного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы SOLO-2. В данном анализе приняли участие 295 пациенток с платиночувствительными рецидивами BRCA-ассоциированного РЯ, которые закончили платиносодержащую химиотерапию с объективным эффектом. Пациентки рандомизировались в соотношении 2:1 на поддерживающую терапию таблетированной формой олапариба в дозировке 300 мг 2 раза в сутки до прогрессирования или на поддерживающую терапию плацебо. Данные по продолжительности жизни пока не опубликованы. Однако получена огромная прибавка во времени без прогрессирования по данным независимой рентгенологической оценки: медиана увеличивалась с 5,5 до 30,2 мес (р<0,0001). Лечение олапарибом не привело к ухудшению качества жизни пациенток по сравнению с плацебо [24]. В 2017 г. получены результаты рандомизированного исследования III фазы OLYMPIAD, целью которого была оценка эффективности терапии олапарибом при метастатическом раке молочной железы (РМЖ) с герминальной мутацией BRCA. В исследовании приняли участие 305 пациенток с метастатическим РМЖ, которые получили ранее не более двух режимов химиотерапии по поводу метастатического процесса. Участницы рандомизировались либо на терапию олапарибом 300 мг 2 раза в сутки в таблетках, либо на химиотерапию с выбором препарата по усмотрению врача (капецитабин, эрибулин или винорельбин). В результате получено статистически значимое преимущество олапариба в отношении времени без прогрессирования: медиана составила 7,0 и 4,2 мес для группы олапариба и плацебо соответственно (р<0,001). Частота объективных эффектов на фоне терапии данным препаратом была в 2 раза выше, чем на фоне стандартной химиотерапии (59,9 и 28,8% соответственно). Олапариб выигрывал у контрольной группы по ряду параметров качества жизни за счет лучшего контроля симптомов заболевания и удовлетворительной переносимости. В частности, на фоне терапии олапарибом отмечено улучшение качества жизни согласно шкале EORTC QLQ-C30 на 3,9 балла, тогда как на фоне химиотерапии качество жизни ухудшалось на 3,6 балла (р=0,0035). Время до ухудшения качества жизни при терапии олапарибом было статистически значимо больше, чем при терапии плацебо (p=0,0043). На основании результатов промежуточного анализа различий между группами по продолжительности жизни не отмечено [25]. Велипариб В отличие от олапариба велипариб пока не продемонстрировал результатов, делающих возможным его одобрение регуляторными органами. Имеющиеся в литературе данные указывают, что препарат обладает наименьшей аффинностью к PARP и наименьшей гематологической токсичностью [26]. Последнее делает возможным использование велипариба в комбинации с химиотерапией. Исследование I-SPY 2 продемонстрировало обнадеживающую эффективность комбинации велипариба с карбоплатином при раннем РМЖ. Это проспективное исследование II фазы имело адаптивный дизайн, подразумевающий скрининг множественных экспериментальных комбинаций препаратов с использованием определенной биомаркерной панели, основанной на оценке 70 генов. Исследование продемонстрировало, что комбинация велипариба и карбоплатина при РМЖ с тройным негативным фенотипом привела к достижению полной патоморфологической регрессии опухоли в 51% случаев. В группе контроля при использовании стандартной химиотерапии этот показатель составил 26% [27]. К сожалению, данное исследование не было спланировано для оценки отдаленных результатов лечения и не имело группы контроля. Гораздо больше информации принесли результаты рандомизированного исследования III фазы, которое инициировано на основании результатов I-SPY 2. В данном анализе приняли участие 634 женщины с тройным негативным РМЖ II-III стадии. У всех пациенток был известен статус BRCA до начала лечения, который рассматривался как один из стратификационных факторов. Женщины получали один из трех режимов химиотерапии: велипариб + карбоплатин + паклитаксел в течение 12 нед, карбоплатин + паклитаксел + плацебо или паклитаксел + плацебо. После 12 нед терапии всем пациенткам проводилось четыре курса химиотерапии доксорубицином и циклофосфаном, после чего выполнялась операция. Таким образом, исследование отвечало как на вопрос о пользе добавления карбоплатина, так и на вопрос о пользе добавления велипариба к предоперационной химиотерапии. Первичная конечная точка - частота полных патоморфологических регрессий - увеличивалась за счет добавления карбоплатина к паклитакселу с 31 до 57,5% (р<0,001). Однако добавление велипариба к комбинации паклитаксела и карбоплатина не увеличивало частоты полных патоморфозов по сравнению с группой паклитаксела и карбоплатина в сочетании с плацебо (53,2 и 57,5% для групп с велипарибом и без него; р=0,357). Поданализ с включением только пациенток с мутациями BRCA также не продемонстрировал пользы от добавления велипариба [28]. Таким образом, перспективы дальнейшего изучения данного препарата пока неясны. Нирапариб Нирапариб продемонстрировал высокую эффективность в рамках поддерживающей терапии рецидивирующего РЯ и зарегистрирован по данному показанию FDA. Регистрация стала возможна на основании рандомизированного исследования III фазы ENGOT-OV-16/NOVA, целью которого была оценка эффективности поддерживающей терапии ниропарибом при платиночувствительных рецидивах РЯ в случае наличия объективного эффекта на последнюю платиносодержащую химиотерапию [29]. Включались как пациентки с наличием мутации BRCA, так и без мутации. Пациентки обладали существенным преимуществом в отношении времени без прогрессирования от терапии нирапарибом по сравнению с плацебо вне зависимости от статуса генов BRCA. Несмотря на то, что пациентки с наличием герминальной мутации BRCA имели наибольший выигрыш (медиана времени без прогрессирования составила 21 и 5,5 мес для группы нирапариба и плацебо соответственно), преимущество препарата было выявлено и при отсутствии мутации BRCA (медиана времени без прогрессирования составила 9,3 и 3,8 мес для группы нирапариба и плацебо соответственно). Последнее позволило американскому регуляторному органу рекомендовать препарат вне зависимости от статуса BRCA. Тем не менее авторами исследования инициирован поиск других биомаркеров помимо мутации BRCA, предсказывающих эффективность нирапариба в клинической практике. Рукапариб Предклинические данные указывают на способность рукапариба блокировать активность не только PARP-1 и PARP-2, но и ряда других белков PARP [26, 30], однако клиническое значение такой активности препарата пока неясно. Тем более имеющиеся данные свидетельствуют, что всю работу в опухолевых и нормальных клетках человека берут на себя PARP-1 и частично PARP-2 [6]. В исследовании CO-338-010 оценена эффективность рукапариба, применяемого для лечения платиночувствительных рецидивов РЯ при условии наличия герминальной мутации BRCA и прогрессирования после двух-четырех линий химиотерапии. При оценке эффекта у 35 пациенток препарат продемонстрировал высокую эффективность: частота объективных эффектов составила 74% [31]. Рукапариб активно изучается в исследованиях ARIEL2 и ARIEL3 при РЯ. Известны результаты первой части нерандомизированного проспективного исследования II фазы ARIEL2, где рукапариб изучался при платиночувствительных рецидивах РЯ высокой степени злокачественности вне зависимости от статуса генов BRCA [32]. Полученные данные по времени без прогрессирования указывают, что максимальная эффективность выявлена при наличии мутации BRCA. На основании этих результатов в конце 2016 г. FDA одобрило применение рукапариба у пациенток с BRCA-ассоциированными рецидивами РЯ, имевшими прогрессирование заболевания после двух и более линий химиотерапии [33]. Авторы исследования изучают биомаркеры эффективности рукапариба среди пациенток без мутации BRCA. Талазопариб Талазопариб считается наиболее сильным ингибитором PARP-1 и PARP-2 [34]. Исследования с данным препаратом инициированы позже других PARP-ингибиторов. В исследовании I фазы, которое включало пациентов с различными солидными опухолями при наличии мутации BRCA, в когорте РЯ частота объективных эффектов достигла 40%, а в когорте РМЖ - 50% [26, 35, 36]. В исследовании II фазы ABRAZO эффективность талазопариба оценена у пациенток с метастатическим BRCA-ассоциированным РМЖ. В исследовании были две когорты: в первую включены женщины, которые ранее получили производные платины с эффектом (n=48), а во вторую - пациентки, которые получили не менее трех режимов химиотерапии, но не получали платиновых производных (n=35). Первичная конечная точка - частота объективных эффектов - составила 21% в первой когорте и 37% во второй. Медианы времени без прогрессирования и продолжительности жизни в первой когорте составили 4 и 12,7 мес соответственно, во второй - 5,6 и 14,7 мес соответственно [37]. На основании таких оптимистичных данных инициировано исследование III фазы с талазопарибом у пациенток с местно-распространенным и метастатическим BRCA-ассоциированным РМЖ (NCT02034916). Препарат изучается и при других нозологиях. Токсичность PARP-ингибиторов В целом препараты группы PARP-ингибиторов обладают хорошей переносимостью. Наибольшая информация по безопасности этих препаратов, как краткосрочной, так и долгосрочной, получена из исследований с олапарибом. Наиболее частыми нежелательными явлениями данного препарата являются тошнота (76%), слабость (66%), рвота (37%), диарея (33%), а также анемия (32%). Преимущественно эти нежелательные явления имеют слабую степень выраженности [18, 22-24, 38, 39]. Определенные опасения связаны с описанными случаями развития миелодиспластического синдрома с трансформацией в острый миелоидный лейкоз. Большинство пациентов с данным осложнением погибают. Однако частота его развития составляет менее 1%. Миелодиспластический синдром выявлялся как в сроки менее 6 мес от начала приема олапариба, так и более 2 лет [40]. Справедливо заметить, что миелодиспластические синдромы при РЯ описывались и до появления PARP-ингибиторов. Роль последних в этиологии данного осложнения еще следует доказать, поскольку все случаи миелодиспластических синдромов выявлены у пациенток с герминальными мутациями BRCA, которые ранее получали цитостатики, имеющие генотоксическую активность. У пациенток, получавших олапариб в течение 2 лет и более, спектр нежелательных явлений не отличался от такового в общей популяции принимавших олапариб пациенток: тошнота, слабость, анемия в основном имели слабую степень выраженности. Каких-либо новых сигналов в отношении безопасности длительного применения олапариба при медиане длительности наблюдения 71 мес не получено [22]. Токсичность велипариба также является преимущественно слабой или умеренной. Несмотря на то что в исследовании I фазы описаны случаи судорожных припадков [41], в исследованиях II фазы отмечены лишь случаи слабости (26%), тошноты (86%) и лейкопении (40%). В одном случае выявлена тромбоцитопения 4-й степени [42, 43]. Токсичность нирапариба отличается от олапариба и велипариба. Исходя из данных исследования III фазы NOVA можно сделать вывод, что препарат токсичнее. Тромбоцитопения 3-4-й степени выявлена в 33,8% случаев, анемия 3-4-й степени - в 25,3%, нейтропения 3-4-й степени - в 19,6%. Почти в 7% случаев гематологическая токсичность явилась причиной отмены нирапариба. Частота миелодиспластических синдромов при терапии нирапарибом и плацебо оказалась сопоставимой - 1,4 и 1,1% соответственно [29]. Согласно исследованию ARIEL2 наиболее частыми нежелательными явлениями рукапариба были тошнота (79%) и слабость (78%). Среди нежелательных явлений, имевших 3-4 степени выраженности, выделяются анемия (22%), а также повышение печеночных трансаминаз (12%) [44]. Токсичность талазопариба, судя по первым клиническим данным, выглядит максимальной среди всех PARP-ингибиторов. Кроме тошноты и слабости для данного препарата характерны алопеция, а также выраженная гематологическая токсичность. В частности, анемия 3-4-й степени выявлена в 35% случаев, тромбоцитопения 3-4-й степени - 19%, нейтропения 3-4-й степени - 15% [37]. Тромбоцитопения оказалась дозолимитирующей токсичностью в исследовании I фазы [36]. Спектр токсичности талазопариба напоминает токсичность традиционных цитотоксических препаратов [34]. Биомаркеры для PARP-ингибиторов В настоящее время определена группа опухолей, наиболее чувствительных к PARP-ингибиторам, - это опухоли, содержащие мутации BRCA. Единственным одобренным регуляторными органами биомаркером-предиктором эффективности PARP-ингибиторов является тест на определение мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 методом секвенирования по Сангеру, а также тестом на крупные перестройки (BARTR). Однако выявлена хотя и меньшая, но клинически значимая эффективность PARP-ингибиторов в случаях отсутствия как герминальной, так и соматической мутации BRCA [23, 29]. Этот факт требует поиска биомаркеров, способных с большей чувствительностью предсказать эффективность препаратов данного класса при различных солидных опухолях. Все изучаемые биомаркерные панели основаны на одном принципе: они оценивают функцию разных путей репарации ДНК и гомологичную рекомбинацию в первую очередь. Внедрение секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS) позволяет подойти к изучению данной проблемы достаточно широко. Одним из изучаемых тестов является тест опухолевой ДНК на потерю гетерозиготности (loss of heterozygosity - LOH). Полученные данные свидетельствуют, что высокий уровень LOH указывает на нестабильность генома опухолевых клеток, которая может быть вызвана нарушениями в работе гомологичной рекомбинации ДНК [31, 45-48]. Высокий уровень LOH прямо коррелирует с эффективностью PARP-ингибиторов у пациенток без мутаций BRCA [49, 50]. Кроме того, в исследовании ARIEL2, оценивавшем эффективность терапии рукапарибом, результаты теста на LOH определяли неодинаковую эффективность препарата. Среди пациенток с диким типом BRCA медиана времени без прогрессирования при применении рукапариба в случае высокого и низкого уровней LOH составила 5,7 и 5,2 мес соответственно (р=0,011). На сегодняшний день все опубликованные данные по изучению этого теста представляют собой поданализы нерандомизированных исследований. Предиктивное значение LOH может быть доказано только в рандомизированных исследованиях, результаты которых пока не опубликованы. В качестве биомаркера, предсказывающего эффективность нирапариба при отсутствии мутации BRCA, изучается тест myChoice® HRD, также основанный на NGS опухолевой ДНК. Суть данного теста заключается в оценке нестабильности генома, которая может быть обусловлена дефицитом функции гомологичной рекомбинации ДНК, возникшей по причинам, отличным от мутации BRCA [35]. В качестве молекулярных сигналов, указывающих на нестабильность генома, кроме указанной выше потери гетерозиготности, выступают также аллельный дисбаланс в теломерах и перестановки крупных фрагментов ДНК. Сумма этих трех показателей образует шкалу HRD (homologous recombination deficiency). Шкала искусственно разделена на HDR-положительную и отрицательную группы. В исследовании NOVA медиана времени без прогрессирования в HRD-положительной группе пациенток, не имеющих мутации BRCA, составила 12,9 мес в случае терапии нирапарибом и 3,9 мес в случае терапии плацебо (р<0,001). Медиана времени без прогрессирования в HRD-отрицательной группе - 6,9 и 3,8 мес при лечении нирапарибом и плацебо соответственно (p=0,02) [29]. Другими словами, исследование показало, что нирапариб эффективнее плацебо в отношении времени без прогрессирования при любых значениях биомаркера, однако его эффективность максимальна при положительном результате теста myChoice® HRD. Примечательным является факт того, что данный тест не влияет на время без прогрессирования при применении плацебо. Это указывает на отсутствие прогностической значимости у myChoice® HRD. Еще один тест основан на оценке статуса панели генов, кодирующих белки гомологичной рекомбинации, включая BRCA1/2, CHK1, ATM, RAD51C, RAD51B и BLM [35]. Действительно результаты крупного исследования, посвященного анализу генома серозного РЯ, показали, что герминальные и опухолевые мутации BRCA ответственны лишь за 2/3 случаев нарушения гомологичной рекомбинации ДНК. Остальные случаи связаны с мутациями, делециями и иными нарушениями генов других белков этой системы [10], значительная часть которых анализируется в рамках данного теста. В настоящее время предиктивная роль указанного теста изучается проспективно в исследовании ARIEL3 с рукапарибом. По-видимому, ни один из изучаемых тестов не будет обладать высокой чувствительностью и специфичностью. Тест на потерю гетерозиготности продемонстрировал скромную чувствительность при оценке эффекта рукапариба: медиана времени без прогрессирования при терапии рукапарибом менялась лишь на 0,5 мес в зависимости от результата теста. Шкала HRD хоть и способна выделить опухоли с максимальной чувствительностью к нирапарибу, все же не способна выделить случаи, в которых данный препарат неэффективен. Другими сложностями для внедрения данных панелей являются их предположительно высокая стоимость и вопросы стандартизации при выполнении теста в различных лабораториях. Заключение PARP-ингибиторы постепенно занимают определенную нишу в лечении опухолей женской репродуктивной системы. Несмотря на единый механизм действия, препараты этой группы обладают неодинаковой токсичностью, что, вероятно, обусловлено разной степенью аффинности к PARP. Данные по сравнительной эффективности отсутствуют и не ожидаются в обозримом будущем. Несомненно, новые исследования и новые биомаркерные панели позволят расширить показания к препаратам данной группы далеко за пределы мутационного статуса BRCA и РЯ. Перспективными выглядят направления на комбинации PARP-ингибиторов с рядом таргетных препаратов, например, антиангиогенными препаратами и иммунотерапией. Внедрение PARP-ингибиторов в клиническую практику является значительным событием в развитии онкологии. Для РЯ это событие еще более важно, поскольку при всем многообразии гистологических подтипов и лекарственных препаратов только сейчас можно говорить о возможностях индивидуализации терапии при этой патологии.

About the authors

I A Pokataev

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: pokia@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

S A Tyulyandin

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files