The treatment of patients with advanced lung cancer associated with EGFR mutation

Abstract

In this article we produce present practice in treatment of advanced stages of non-small cell lung cancer with activating mutations in EGFR genes. Describe opportunities of effective using of target agents in these cases. There are notions about mechanisms of resistance for target therapy, and demonstrate different approach in this field.

Full Text

Рак легкого (РЛ) в структуре онкологической заболеваемости на протяжении многих лет в России стабильно занимает 3-е место, уступая лишь раку молочной железы у женщин и колоректальному раку среди обоих полов. В 2014 г. в Российской Федерации диагноз РЛ был установлен более чем 53,5 тыс. человек [1]. На протяжении последних 40 лет внедрение цитостатиков в виде монотерапии, платиновых дуплетов, их подбор на основе гистологической структуры опухоли обеспечивали прибавку в общей продолжительности жизни (ОПЖ), каждая из опций давала прибавку около 2 мес. И лишь использование индивидуализированной терапии и применение поддерживающей терапии позволили существенно превзойти этот показатель, увеличив его сразу на 1,5 года [2-7]. Сегодня РЛ, как и рак молочной железы, не рассматривается как одно заболевание. И если к 2000 г. среди РЛ выделяли только мелкоклеточный и немелкоклеточный (НМ) варианты, то в последующем НМРЛ подразделили на аденокарциному (АК), крупноклеточный и плоскоклеточный варианты. А затем для неплоскоклеточного РЛ удалось определить мишени, к которым были разработаны таргетные препараты (ТП) [8]. Благодаря этому практически 30% больных сегодня имеют возможность получать персонализированную терапию. Для пациентов с мутациями гена EGFR и транслокацией ALK созданы высокоэффективные ТП: ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), в том числе кризотиниб и серитиниб [9]. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) является привлекательной мишенью для терапевтического воздействия. Он представляет собой трансмембранный гликопротеин, состоящий из 2 частей: внеклеточной (экстрацеллюлярной) и внутриклеточной (интрацеллюлярной), которая связана с ферментом тирозинкиназой (ТК). С участием этого рецептора, который присутствует и в нормальных эпителиальных клетках, пролиферативный сигнал передается от поверхности клетки к ядру. Лигандами рецептора являются эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста a, амфирегулин, которые взаимодействуют с экстрацеллюлярным доменом рецептора, что вызывает его димеризацию и последующую активацию ТК внутриклеточной части рецептора. Активация ТК рецепторов EGFR запускает каскад биохимических реакций, достигающих клеточного ядра [10-14]. В настоящее время считается, что наличие мутации в гене EGFR позволяет ему проявлять себя в качестве доминирующего онкогена [15]. Структурное изменение в домене тирозинкиназы (АТФ-связывания) увеличивает сродство к аденозинтрифосфату (АТФ), что приводит к увеличению или постоянной активации мутантного EGFR независимо от наличия лиганда [16]. Это конформационное изменение рецептора также поддерживает его на поверхности клетки дольше - до последующей интернализации и деградации [17]. Мутантный рецептор в большей степени передает сигналы вниз по PI3K-AKT-пути, что обеспечивает опухолевой клетке более длительное выживание. Передача сигнала по пути Ras-Raf-MAPK, ответственному за пролиферацию, делает клетку менее чувствительной к цитотоксическим препаратам [18]. По данным наших авторов, полученным в результате неинтервенционного исследования EPICLIN, продемонстрировано, что в РФ наибольшая частота мутаций наблюдается у пациентов с аденокарциномой (19,2%) и бронхиолоальвеолярной карциномой (20,4%). Однако примечательным оказалось то, что у 4% больных с плоскоклеточным раком также были выявлены мутации в гене EGFR [19]. Было обнаружено, что в азиатской популяции вероятность выявления мутаций в 2 раза превышает таковую в европейской и составляет не менее 30%. А среди никогда не куривших процент пациентов с мутациями составляет 50%, более чем в 10 раз превышая данный показатель в сравнении с курильщиками. К числу так называемых доминирующих, сопряженных с чувствительностью к ИТК EGFR, относятся мутации в 19 и 21-м экзонах, на долю которых приходится примерно 90% от их общего количества. Дополнительно могут регистрироваться мутации в 18-м экзоне, частота которых не превышает 5% [16, 20-24]. С учетом большого числа пациентов, которым устанавливается диагноз РЛ, закономерным является вопрос: а кому же из них необходимо определять наличие активирующих мутаций? Для ответа на этот вопрос обратимся к рекомендациям различных профессиональных медицинских сообществ. В первую очередь необходимо подчеркнуть, что молекулярно-генетическое исследование (МГИ) должно быть проведено до начала 1-й линии терапии. Более того, выбор наиболее оптимального варианта лекарственной терапии не может быть осуществлен без этой информации. Рекомендации всех онкологических сообществ предполагают обязательным для тестирования материал при неплоскоклеточном гистологическом типе рака, в случае если гистотип опухоли не определен, и при смешанных формах опухоли. Помимо этих случаев считается оправданным проведение исследования при установлении плоскоклеточного РЛ у молодых некурящих больных. В рекомендациях American Society of Clinical Oncology сделано уточнение, что нет смысла выполнять МГИ при плоскоклеточном и мелкоклеточном вариантах РЛ, если материал получен в результате операции. Напротив, биопсийный материал может быть отправлен на тестирование [25-28]. Для МГИ помимо парафиновых блоков и цитологического материала может использоваться плазма крови. К настоящему моменту четко сформулирована тактика выбора лекарственной терапии при выявлении мутаций гена EGFR, определяющих чувствительность опухоли к ИТК EGFR. Так, если мутация выявлена до начала лечения, то лечение должно быть начато с назначения ТП. В случае если результаты молекулярно-генетического тестирования стали доступны уже в процессе проведения химиотерапии (ХТ), применение цитостатиков должно быть прервано и пациенту необходимо назначить ТП [29]. Почему же так важно назначить ИТК EGFR именно в 1-й линии терапии у больных с наличием мутаций? Важность применения именно таргетной терапии (ТТ) у больных с мутациями гена EGFR подтверждается исследованием, в котором продемонстрировано, что применение ИТК EGFR позволяет увеличить медиану ОПЖ до 3,5 года в сравнении с 2,4 года у больных с положительным статусом мутации в случае назначения им цитостатиков [30, 50]. Классическим доказательством необходимости назначения в 1-й линии терапии больным с наличием мутаций EGFR именно ТТ, а не ХТ, являются данные исследований, например IPASS, WJTOG3405, NEJ002. В них показано, что назначение этой категории больных ТТ приводило к сокращению риска прогрессирования заболевания на 50-70% и увеличению частоты объективного ответа (ЧОО) в 1,5-2 раза [22, 31, 32]. В еще одной интересной работе была оценена эффективность применения ТП у 137 больных с наличием мутации EGFR [33]. Среди этих пациентов медиана времени до прогрессирования превысила 1 год и составила 12,1 мес, а медиана ОПЖ оказалась равна 2,5 года (30,9 мес). При длительных сроках наблюдения была определена группа больных-долгожителей на фоне терапии ИТК EGFR, переживших 5-летний рубеж. Таких в рамках этого исследования оказалось 14,6%. Анализ группы долгожителей позволил определить критерии, на основании которых можно предположить, что назначение ТП будет сопровождаться максимальным эффектом. К этим критериям следует отнести мутацию гена EGFR в 19-м экзоне, отсутствие экстраторакальных и интракраниальных метастазов и отсутствие курения в анамнезе. Однако, по данным другой работы, преимущества терапии гефитинибом отмечались независимо от вида мутации EGFR [7]. Кроме того, очень удручающими являются сведения о том, что около 40% больных вообще не получают ИТК во 2-й линии по тем или иным причинам [53], что подчеркивает необходимость назначения им наиболее эффективного варианта лечения сразу при установлении диагноза. Если мы вспомним классическое исследование, продемонстрировавшее необходимость выбора различных цитостатиков как комбинаторных партнеров к препаратам платины для разных гистотипов НМРЛ, в котором была показана большая эффективность гемцитабина для плоскоклеточного варианта, а пеметрекседа - для АК, то увидим, что наилучшие результаты в отношении медианы ОПЖ были получены при АК и использовании пеметрекседа. В этом случае в рамках исследования медиана ОПЖ превысила 1 год и составила 12,6 мес [34]. При этом назначение гефитиниба больным с мутацией EGFR обеспечивает медиану ОПЖ в 21,6 мес [7]. Помимо объективных критериев оценки эффективности лекарственной терапии, особенно в случаях, когда речь идет о длительном лечении, огромное значение придается его переносимости и, соответственно, качеству жизни пациента. Этот параметр большинством исследователей расценивается как один из важнейших критериев. На основании сведений из опросников, заполняемых пациентами, оказалось, что в дополнение к более высокой эффективности терапия гефитинибом сопровождалась лучшим качеством жизни в сравнении с ХТ доцетакселом [22]. Более того, мы знаем, что уменьшение выраженности симптомов заболевания при терапии ИТК EGFR наступает существенно раньше [51, 52]. В дополнение к большей эффективности, более раннему времени купирования симптомов заболевания терапия ИТК EGFR имеет и более благоприятный профиль безопасности в сравнении с ХТ [22]. Все это позволило сформулировать алгоритм выбора 1-й линии лекарственной терапии распространенного НМРЛ с мутациями в гене EGFR. Алгоритм предусматривает, что в случае выявления мутации до начала терапии лечение должно начинаться с назначения ИТК EGFR. При обнаружении мутации в процессе проведения 1-й линии терапии с использованием цитостатиков ХТ следует прекратить и перевести пациента на терапию ИТК EGFR. Но возможна еще одна ситуация, когда к моменту получения результатов о наличии активирующей мутации уже проведено определенное количество курсов цитостатической терапии и получен лечебный эффект. Как поступить в этом случае: оставить больного под тщательным динамическим наблюдением и назначать ИТК EGFR по факту прогрессирования заболевания или продолжить 1-ю линию терапии последовательным использованием ИТК EGFR? В 2012 г. опубликованы результаты исследования, продемонстрировавшие целесообразность продолжения терапии [35]. Двести девяносто шесть пациентов с мутацией гена EGFR, получивших в качестве 1-й линии ХТ, в результате чего был достигнут контроль над заболеванием, были разделены на 2 группы: половина находилась под наблюдением, другая половина участников получала гефитиниб в рамках продленной 1-й линии терапии. Среди больных из 2-й группы медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 16,6 мес в сравнении с 2,8 мес группы наблюдения (отношение рисков - ОР 0,42; p<0,0001). Данные сравнительных исследований различных ИТК EGFR не изменили сформировавшихся стандартов терапии. Любой из ИТК EGFR остается возможной опцией (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб), при этом необходимо учитывать их переносимость, так как препараты отличаются по профилю нежелательных реакций. В 2015 г. опубликован метаанализ 28 исследований с использованием ИТК EGFR у больных распространенным НМРЛ с мутациями EGFR в 1-й линии терапии. Помимо эффективности была проведена оценка профиля, частоты развития и тяжести нежелательных реакций. Среди всех ИТК EGFR афатиниб характеризовался большим количеством таких класс-специфических явлений, как сыпь, диарея, паронихии и стоматиты [36]. Более того, взяв информацию из двух регистрационных исследований - IPASS и Lux-Lung 3, мы увидим, что частота развития нежелательных явлений 3-4-й степени тяжести при назначении гефитиниба была в 2 раза меньше, чем при использовании дуплета карбоплатина и паклитаксела (61% vs 28,7%) [22]. А при применении афатиниба и ХТ частота возникновения такого рода реакций была сопоставима (48,9% vs 47,7%) [55]. Но все же более убедительными для выбора варианта таргетного агента из нескольких имеющихся в нашем распоряжении могут служить результаты прямого сравнения их эффективности и токсичности. И такое исследование было проведено: LUX-Lung 7 - открытое рандомизированное исследование II фазы, объединившее 319 больных из 64 центров 13 стран, в рамках которого 1-я группа больных получала афатиниб (40 мг/ сут), 2-я - гефитиниб в стандартной дозе (250 мг/сут) [37]. Основной целью исследования была оценка ВБП, времени до прекращения терапии и ОПЖ. Необходимо отметить, что дизайн открытого исследования имеет некоторые особенности, которые несколько усложняют объективную трактовку полученных результатов. В данном исследовании пациент и исследователь были осведомлены о том, какой конкретно препарат получает больной. Одной из конечных точек был показатель времени до отмены лечения - время от начала лечения до отмены препарата по любой причине; решение о целесообразности продолжения или прекращения терапии тем или иным ИТК EGFR принимал врач. Как и можно было ожидать, частота нежелательных явлений 3-4-й степеней достоверно реже регистрировалась при применении гефитиниба (18% vs 31%). Более того, частота необходимости коррекции дозы гефитиниба вследствие токсических реакций составила лишь 2%, тогда как для афатиниба этот показатель оказался равным 42%. Но самым удивительным оказалась разница в медиане ВБП, которая составила лишь 3 дня в пользу применения афатиниба (11,0 мес vs 10,9 мес). Достоверных различий в данном показателе в зависимости от типа мутации зарегистрировано не было (19-й экзон 12,7 мес vs 11,0 мес, р=0,1; 21-й экзон 10,9 мес vs 10,8 мес, р=0,086). Разница в медиане ОПЖ составила уже 3,4 мес (27,9 мес vs 24,5 мес), хотя различия оказались статистически недостоверными (ОР 0,86, p=0,258). Одной из вторичных целей была оценка ЧОО, которая оказалась выше в группе афатиниба (70% vs 56%), при этом частота контроля над заболеванием была одинакова (91% vs 87%, р=0,24). Несколько удивительно выглядит невысокая ЧОО для гефитиниба, полученная в данном исследовании, которая оказалась существенно ниже, чем в других ранее проведенных испытаниях (71,2%; 73,7%) [22, 31]. По завершении исследования авторы сделали вывод о том, что им не удалось выявить клинически значимых различий в показателях ВБП и ОПЖ, независимо от типа активирующей мутации при применении одного или другого ТП [54]. При достижении стойкой ремиссии с полным купированием симптомов заболевания неизбежно встает вопрос о длительности терапии. В рекомендациях Российского общества клинической онкологии по лекарственному лечению НМРЛ сформулирована необходимость проведения лечения непрерывно до появления клинических признаков прогрессирования процесса [29]. Сам факт прогрессирования не всегда приводит к необходимости смены лечебной тактики. Это связано с тем, что прогрессирование на ИТК EGFR может носить разный характер. При появлении очага в головном мозге или при увеличении лишь одного очага другой локализации (так называемая олигопрогрессия) целесообразно продолжение приема ИТК EGFR с одновременной лучевой терапией (в том числе стереотаксической лучевой терапией) или в сочетании с хирургическим удалением солитарного очага. Иллюстрацией адекватности такого подхода могут служить результаты исследования ASPIRATION, в котором пациенты с бессимптомным прогрессированием на фоне ТТ имели прирост медианы времени до последующего прогрессирования более 3 мес (14,1 мес vs 11 мес) [38]. А при добавлении к продолженной терапии ИТК EGFR любого варианта локального лечения время до прогрессии увеличивалось до полугода [39]. Более того, необходимо помнить, что досрочная отмена препаратов до развития резистентности чревата возникновением «эффекта вспышки» - бурным прогрессированием процесса. Тем не менее при применении ИТК EGFR в 1-й линии терапии приблизительно через 8-14 мес развивается резистентность к этим препаратам [7, 21, 22]. В целом, если говорить о резистентности, различают первичную резистентность, частота которой не превышает 5%, но сопровождается нечувствительностью к существующим ИТК EGFR. Ее наличие связывают с исходным присутствием редких мутаций EGFR, при которых опухолевая клетка не отвечает на терапию ИТК EGFR. Еще одной возможной причиной первичной резистентности может быть активация PIK3CA сигнального пути. Курение, полиморфизм гена BCL2L11 (BIM) также могут приводить к первичной резистентности к препаратам данного класса. Другой вид резистентности, которая разовьется у каждого больного по истечении некоторого времени приема препаратов, носит название приобретенной. Ее возникновение связывают с модификацией гена EGFR в процессе терапии ИТК EGFR, включением обходных сигнальных путей, активацией звеньев нижележащих сигнальных путей, а также с трансформацией опухолевого фенотипа [40]. Для четкого понимания того факта, что опухоль приобрела резистентность к используемому ТП, разработаны критерии оценки приобретенной резистентности к ИТК по D.Jackman и соавт. [41]. К основным критериям относят: прогрессирование процесса в ходе продолжавшейся в течение последних 30 дней монотерапии ИТК EGFR; исходное наличие мутации гена EGFR, предсказывающей чувствительность к ТТ или достижение клинического эффекта на фоне терапии, который может быть расценен как полный, частичный ответ или длительная стабилизация более 6 мес, а также отсутствие промежуточного иного варианта лекарственной терапии после окончания приема ИТК EGFR. Наиболее частым механизмом является появление мутации Т790М, на которую приходится до 60% случаев приобретенной резистентности [42]. Подтверждение предположения о том, что именно возникновение мутации Т790М играет ключевую роль в развитии приобретенной резистентности, продемонстрировано рядом авторов [43-46]. На сегодняшний день существует несколько гипотез потери эффективности ИТК EGFR при появлении такой мутации. Авторы первой предполагают, что Т790М не дает ИТК EGFR связаться с рецептором EGF, так как происходит замена треонина на метионин в положении 790. Более громоздкая метиониновая цепь создает стерическое препятствие и мешает доступу препарата к участку связывания АТФ, что обеспечивает устойчивость клеток опухоли к воздействию ИТК EGFR [47, 48]. Второе предположение сводится к тому, что мутация Т790М повышает аффинитет рецептора EGF к АТФ [49]. Таким образом, для клинической практики при прогрессировании на ИТК EGFR могут быть предложены следующие лечебные опции в зависимости от характера самого прогрессирования и вариантов генетической трансформации опухолевой клетки. Если прогрессирование медленное и не сопровождается клиническими симптомами, больному может быть успешно продолжена терапия ТП, что позволит отдалить срок смены терапии в среднем на 3 мес [38]. В случае олигопрогрессии или наличия метастазов в головной мозг применение локальных методов лечения на фоне продолжения терапии ИТК EGFR позволит отодвинуть срок дальнейшей прогрессии в среднем до полугода [39]. В случае появления мутации, определяющей резистентность к ИТК EGFR на определенном этапе лечения, необходимо поменять лечебную стратегию, переведя пациента на терапию новым классом препаратов. Подводя итог, можно сделать следующие выводы: • При нерезектабельном НМРЛ проведение молекулярно-генетического тестирования обязательно выполнять до начала лекарственной терапии, что позволит сделать выбор между ТТ ИТК EGFR и ХТ в зависимости от мутационного статуса опухоли. • Продолжение ТТ при бессимптомном прогрессировании и олигопрогрессировании, в том числе у пациентов с метастазами в головной мозг, позволяет рассчитывать на более длительную продолжительность жизни у этих больных. • В случае появления мутации, определяющей резистентность к ИТК EGFR на определенном этапе лечения, необходимо поменять лечебную стратегию, переведя пациента на терапию новым классом препаратов.