The role of regorafenib in the treatment of metastatic colorectal cancer

Abstract

Regorafenib is a multi-tyrosine kinase inhibitor, associated with the activity in metastatic colorectal cancer (mCRC) and gastrointestinal stromal tumors. Regorafenib application in patients with mCRC after exhausting all available drug therapies have resulted in statistically significant increase in life expectancy in comparison with best supportive therapy. This article discusses the issues concerning the efficacy, tolerability and the role of the drug in the treatment of refractory mCRC.

Full Text

Введение Последнее десятилетие отметилось бурным прогрессом в лечении метастатического колоректального рака (мКРР): в практику вошли моноклональные антитела, блокирующие ангиогенез (бевацизумаб, афлиберцепт, рамуцирумаб) или рецептор EGFR (цетуксимаб, панитумумаб). Появилось понимание роли мутации генов семейства RAS как фактора, предсказывающего эффективность анти-EGFR-антител, мутации гена BRAF - как негативного прогностического фактора, требующего назначения в 1-й линии максимально агрессивной терапии. Появление новых препаратов сделало возможным дифференцированный подход к выбору 1-й линии - как наиболее важного этапа лечения мКРР. Так, большая частота объективных ответов и их глубина при назначении анти-EGFR-антител определяют показания к их применению у пациентов с большой опухолевой массой или с потенциально резектабельными метастазами. В то же время в качестве паллиативной терапии 1-й линии при минимальной распространенности процесса и его торпидном течении может быть выбрана малотоксичная комбинация бевацизумаба с фторпиримидинами. Прогресс не ограничился лишь появлением новых лекарственных препаратов. Расширились возможности и показания к резекциям печени при ее метастатическом поражении, появились такие новые методики локального контроля, как стереотаксическая лучевая терапия, радиоэмболизация печеночной артерии (SIRT). Все это привело к значимому увеличению продолжительности жизни больных с 20,6 мес при применении режимов FOLFOX/FOLFIRI [1] до 29,8 мес при использовании комбинации FOLFOXIRI + бевацизумаб [2] или 33,1 мес в группе FOLFIRI + цетуксимаб у больных с отсутствием мутаций в генах RAS [3]. Несмотря на успехи 1 и 2-й линий терапии, у большинства больных мКРР рано или поздно развивается прогрессирование заболевания, что диктует необходимость проведения 3-й и последующих линий терапии. Кроме повторного назначения применявшихся ранее препаратов, единственным эффективным вариантом 3-4-й линий до недавнего времени были анти-EGFR-антитела в монотерапии или комбинации с иринотеканом. Назначение последних позволяло достичь медианы продолжительности жизни 8-10 мес у пациентов без мутации KRAS [4, 5]. В последнее время появились данные об эффективности анти-PD-L-иммунотерапии в лечении мКРР с высокой микросателлитной нестабильностью, успешной возможности комбинации ингибиторов BRAF и анти-EGFR-антител при мутации BRAF, а при гиперэкспрессии HER2neu - комбинации трастузумаба и лапатиниба. К сожалению, эти перспективные опции касаются лишь небольших (3-8%) когорт пациентов. Еще одной опцией для пациентов с рефрактерным мКРР стало появление нового препарата регорафениб, роль которого и отражена в настоящей статье. Регорафениб в лечении мКРР Регорафениб имеет структуру, схожую с сорафенибом, который был исходно разработан как ингибитор тирозинкиназы RAF1. Несмотря на структурное сходство, регорафениб обладает более сильным и широким ингибирующим эффектом на ряд киназ, вовлеченных в ангиогенез (VEGFR-1, -2, -3, TIE2), развитие стромы (PDGFR-b, FGFR-1), онкогенез (дикий тип и V600E мутированный BRAF, дикий и мутированный KIT, мутированный RET). Данный эффект реализуется как в угнетении сосудистой перфузии в опухоли, так и в прямом антипролиферативном эффекте, показанном на ксенографтах гастроинтестинальных стромальных опухолей, КРР, раке почки [6-8]. Результаты рандомизированных исследований III фазы Исследование CORRECT Обнадеживающие результаты предклинических и клинических исследований I/II фазы по применению регорафениба у пациентов с рефрактерным мКРР послужили основой для проведения большого рандомизированного исследования III фазы CORRECT [9]. В данное исследование включались пациенты с прогрессирующим мКРР и статусом ECOG 0-1, которые ранее получали оксалиплатин, иринотекан, фторпиримидины, бевацизумаб и анти-EGFR-антитела (при диком типе KRAS). Учитывая, что для данных пациентов не существовало других опций лечения, пациенты в соотношении 2:1 рандомизировались в группу регорафениба (160 мг/сут 1-21-й день каждые 4 нед) или плацебо. Основной задачей исследования было удлинение продолжительности жизни больных (отношение рисков - ОР 0,75 по сравнению с медианой общей выживаемости - ОВ 4,5 мес в группе плацебо). За период с 2010 по 2011 г. 760 пациентов из 16 стран приняли участие в исследовании. Основные характеристики больных обеих групп были сравнимы, за исключением большей частоты KRAS-мутаций в группе плацебо. Около 1/2 пациентов на момент начала исследования уже имели за плечами четыре и более линий терапии. Применение регорафениба позволило достоверно улучшить ОВ с 5,0 до 6,4 мес (медианы, ОР 0,77; р=0,0052). Схожий выигрыш был достигнут и в показателях выживаемости без прогрессирования - ВБП (медианы 1,9 и 1,7 мес, ОР 0,49; р<0,00001); рис. 1, 2. Новый препарат не увеличивал частоту объективных ответов, однако приводил к росту контроля заболевания с 15 до 41% больных. На основании результатов данного исследования регорафениб в 2012 г. был зарегистрирован Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration - FDA), а в 2013 г. - Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency - EMA) для лечения у больных мКРР, рефрактерным к проводимой терапии. Исследование CONCUR [10] В исследовании CORRECT лишь 15% больных были представлены жителями Азии, 90% из которых являлись японцами. Известно, что переносимость ряда препаратов азиатами отличается от таковой у европейцев. Для подтверждения эффективности и переносимости регорафениба в азиатской популяции больных КРР было инициировано исследование III фазы CONCUR. Дизайн этого исследования был схож с дизайном предшествующего. Основной задачей исследования CONCUR было улучшение ОВ. Меньшая доступность современных препаратов в странах Азии отразилась в более «мягких» требованиях к предшествующей химиотерапии, которой должно было быть не менее двух линий. С 2012 по 2013 г. 204 пациента (большей частью из Китая) были включены в исследование. Как и в исследовании CORRECT, регорафениб привел к достоверному увеличению показателей ОВ (медианы с 6,3 до 8,8 мес, ОР 0,55, 95% доверительный интервал - ДИ 0,40-,77; р=0,0002) и ВБП (медианы с 1,7 до 3,2 мес, ОР 0,31, 95% ДИ 0,22-0,44; р<0,0001); табл. 1 [10]. Анализ показал схожий выигрыш в разных подгруппах больных независимо в том числе и от мутаций KRAS и BRAF. Наиболее частыми осложнениями терапии явились ладонно-подошвенный синдром - ЛПС (16%), артериальная гипертензия (11%), гипербилирубинемия (12%), что не отличалось от профиля токсичности в неазиатской популяции больных других исследований. Частота серьезных нежелательных явлений не превышала таковую в группе плацебо, 14% пациентов прекратили терапию из-за побочных эффектов препарата. Исследования CONSIGN и REBECCA Подтверждение эффективности и переносимости регорафениба на большей популяции больных - пострегистрационные исследования CONSIGN и REBECCA. Не вызывает сомнения, что наибольший научный вес имеют исследования III фазы, где в прямом сравнении со стандартным лечением или плацебо доказывается активность нового препарата. В то же время в данные исследования отбираются пациенты в соответствии со строгими критериями отбора, а их число не превышает нескольких сотен. Для подтверждения эффективности и переносимости нового препарата проводятся пострегистрационные исследования на большем числе пациентов без группы сравнения. В случае с регорафенибом таким и явилось исследование IIIb фазы CONCIGN [12]. 2872 пациента из 25 стран мира приняли в нем участие. Критерии включения были схожими с исследованием CORRECT и включали в себя прогрессирование во время или в течение 3 мес после завершения терапии, исчерпанность ее возможностей, ECOG 0/1. Основной задачей исследования была оценка переносимости препарата. Регорафениб назначался в суточной дозе 160 мг на протяжении 3 нед с последующим недельным перерывом. Схожая программа расширенного доступа проходила и во Франции, результаты ее были представлены в виде исследования REBECCA (n=500) [11]. Токсический профиль регорафениба существенно не различался между всеми исследованиями (табл. 2). Токсичность 3-4-й степени отмечалась у 1/2 больных. Чаще всего встречались астения (10-18%), ЛПС (12-17%), диарея (5-7%), артериальная гипертензия (6-11%). Меньшая токсичность в исследовании REBECCA может объясняться ретроспективным характером анализа данных. Модификация дозы препарата потребовалась у 67-75% пациентов, однако отмена лечения из-за побочных эффектов была нечастым событием (8-14%), за исключением исследования CONCIGN (25%). Столь высокая частота прекращения терапии в последнем может быть объяснена «неподготовленностью» врачей к самостоятельной коррекции дозы в отсутствие жестких требований протокола. Показатели ВБП обоих пострегистрационных исследований оказались идентичны (2,7 мес), не отличаясь от предшествующих исследований CORRECT и CONCUR. Данные по ОВ в исследовании CONSIGN еще недоступны. Кому и когда показано назначение регорафениба? Факторы, предсказывающие эффективность регорафениба Итак, регорафениб продемонстрировал достоверное улучшение выживаемости больных рефрактерным мКРР. Можем ли мы выявить пациентов, имеющих больший шанс ответа на лечение? Проведенный анализ клинических данных исследования CORRECT показал, что выигрыш от терапии наблюдался у всех пациентов, независимо от возраста, расы, пола, числа проведенных линий терапии, локализации первичной опухоли, наличия мутации KRAS, статуса ECOG (0 или 1) [9]. Позже по результатам этого же исследования был проведен масштабный анализ различных молекулярных факторов [13]. С применением наиболее чувствительной на сегодняшний день технологии BEAMing в циркулирующей опухолевой ДНК и первичной опухоли определялись мутации KRAS, BRAF, PIK3CA. Кроме того, в плазме изучалась концентрация различных белков, вовлеченных в ангиогенез и патогенез КРР. На основе проведенного последующего многофакторного анализа не удалось выявить факторы, которые бы предсказывали большую или меньшую эффективность регорафениба. Интересным представляется и недавно опубликованный клинический случай с выраженным длительным ответом на терапию регорафенибом одного пациента с метастатическим раком прямой кишки. Секвенирование ДНК опухоли, а потом и самого пациента, выявило наследственную мутацию PDGFR-b, которая является одной из мишеней регорафениба [14]. Данное наблюдение требует подтверждения на большем числе больных. Каким требованиям должен отвечать пациент? Назначая терапию при любых злокачественных опухолях, нам ежедневно приходится взвешивать потенциальный выигрыш и вред. И если 1-я линия терапии в том или ином виде предлагается подавляющему большинству больных, то к назначению 3-й и последующих линий врач начинает подходить уже с большей осторожностью, прежде всего из-за драматического падения ее эффективности [15]. Одним из важных критериев оценки общего состояния пациента является шкала ECOG. Во все четыре цитированных выше исследования по изучению регорафениба, за исключением 10% больных исследования REBECCA, включались только пациенты со статусом ECOG 0-1. Вопрос о возможности применения регорафениба у пациентов со статусом ECOG 2 обсуждается. С одной стороны, у нас на сегодняшний день нет данных, говорящих об эффективности препарата в этой прогностически неблагоприятной группе больных, с другой - мы можем ожидать и худшую переносимость лечения. Учитывая, что основная токсичность наблюдается на первом курсе, представляется обоснованным начало терапии пациентам с ECOG 2 в редуцированной дозе (120 мг или даже 80 мг) с эскалацией ее каждую неделю при хорошей переносимости. Другим важным критерием назначения регорафениба в соответствии с зарегистрированными показаниями является рефрактерный к стандартной терапии опухолевый процесс. Таким образом, подразумевается, что все пациенты до назначения препарата должны получить оксалиплатин, иринотекан, фторпиримидины, анти-VEGF-терапию и анти-EGFR-антитела (при отсутствии мутации RAS и BRAF). Однако как применить эти показания в России, где таргетную терапию получают лишь подавляющее меньшинство пациентов? Вполне реально можно представить ситуацию, когда у врача нет возможности назначить, например, бевацизумаб и анти-EGFR-антитела, а из таргетных препаратов в наличии имеется регорафениб. Можно ли применять его в такой ситуации? Переводя ответ на данный вопрос в практическую плоскость, я бы сформулировал его в виде двух составляющих: будет ли регорафениб эффективен у менее предлеченных больных и возможно ли после него применять другую терапию? На первый вопрос мы можем получить косвенный ответ из исследования CONCUR. Как уже упоминалось, в связи с худшей доступностью препаратов в странах Азии (по сравнению с Западной Европой и США) в исследование разрешалось включать пациентов, которые ранее не получили всей теоретически доступной терапии. Таким образом, около 40% больных в исследовании не получили никакой таргетной терапии. Выигрыш в ОВ от назначения регорафениба у них оказался более значимым (ОР 0,31) по сравнению с пациентами, получавшими ранее бевацизумаб и/или анти-EGFR-антитела (ОР 0,77) [10]. Интересными представляются и результаты непрямого сравнения исследований III фазы, оценивавших эффективность анти-EGFR-антител и регорафениба у рефрактерных больных мКРР. Как видно из табл. 3, оба класса препаратов демонстрируют схожую эффективность как в показателях ВБП, так и ОВ. Схожая эффективность препаратов послужила даже основой для начала проведения в Японии исследования REVERCE (UMIN000011294), которое должно ответить на вопрос об оптимальной последовательности терапии регорафенибом и анти-EGFR-антителами. В нем прогрессирующие на химиотерапии больные с диким типом KRAS будут рандомизированы в группу регорафениба с последующей терапией цетуксимабом в случае прогрессирования либо на обратную последовательность [18]. Как уже указывалось, регорафениб зарегистрирован у больных с исчерпанными возможностями стандартной терапии. Однако из этого совершенно не следует, что в случае прогрессирования на регорафенибе у пациента больше нет других возможностей лечения. Так, в 2015 г. был представлен анализ лечения 173 пациентов, 1/3 из которых после прогрессирования на регорафенибе получили другую терапию [19]. При повторном назначении стандартной терапии (которую больные уже получали ранее!) контроль болезни удалось достичь у 61% пациентов. Авторы даже делают вывод о возможной способности регорафениба восстанавливать чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии. Место регорафениба в соответствии с клиническими рекомендациями На сегодняшний день регорафениб включен в клинические рекомендации National Comprehensive Cancer Network [20], European Society for Medical Oncology [21], Российского общества клинических онкологов (RUSSCO) [22] по лечению рака толстой кишки. В соответствии с зарегистрированными показаниями, в указанных рекомендациях препарат представлен в качестве 3-4-й линии терапии (рис. 3). Следует помнить, что число линий терапии не является критерием к назначению регорафениба. При благоприятном течении опухолевого процесса, когда на каждой линии терапии удается достигать длительных ремиссий, показано повторное применение ранее эффективных комбинаций, и назначение регорафениба может быть отложено на более поздние сроки. Противоположной может быть ситуация с назначением пациенту с мутированным KRAS и потенциально резектабельными метастазами в печень предоперационной химиотерапии по программе FOLFOXIRI с бевацизумабом, достижение эффекта, выполнение R0-резекции, последующим прогрессированием в первые месяцы после вмешательства. В такой ситуации регорафениб может быть применен, формально, уже в качестве 1-й линии терапии (рис. 4). Заключение Регорафениб - низкомолекулярный ингибитор множества тирозинкиназ, показавший свою активность в лечении предлеченных больных мКРР и гастроинтестинальными стромальными опухолями. Пероральный режим дозирования, активность вне зависимости от клинических и молекулярных особенностей опухоли делают его крайне востребованным. Также важным является тот факт, что с регорафенибом у нас появилась еще одна дополнительная линия терапии мКРР, достоверно увеличивающая продолжительность жизни пациентов.