Cost-effectiveness of empegfilgrastim (Extimia®) for the prevention of severe neutropenia in patients with malignant neoplasm of female breast

Full Text

Злокачественные новообразования являются одной из основных причин смертности населения Российской Федерации. Согласно последним опубликованным данным Федеральной службы государственной статистики, в России в 2015 г. онкологическая патология заняла 2-е место в структуре причин смертности, уступив лишь заболеваниям системы кровообращения. В абсолютных значениях злокачественные новообразования унесли 293 499 человеческих жизней [1]. Повышение эффективности лечения онкологических пациентов достигается преимущественно за счет интенсификации режимов химиотерапии (ХТ) или лучевой терапии, что неизбежно сопровождается аддитивностью и потенцированием токсических эффектов ввиду низкой селективности действия цитостатических препаратов и нарастающего уровня тканевой и органной токсичности. Таким образом, наряду с усилением противоопухолевого действия усиливается и действие химиопрепаратов на нормальные ткани, в частности на кроветворный орган - красный костный мозг. Химиотерапевтический режим AT (доксорубицин + доцетаксел) относится к высокотоксичным режимам терапии. Об этом свидетельствуют данные по миелосупрессивному эффекту, в том числе частоте нейтропении 3-4-й степени, развивающейся в 97% случаев при применении данного режима [2]. Нейтропения - уменьшение в крови числа нейтрофилов - является одним из самых частых дозолимитирующих побочных эффектов применения цитостатиков. Данная патология помимо непосредственной угрозы жизни и здоровью пациентов, обусловленной риском тяжелых, а подчас и летальных инфекций, зачастую становится причиной снижения дозы химиопрепаратов и удлинения интервалов между курсами ХТ, что может значительно ухудшить шансы пациента на выздоровление или снизить выживаемость. Одним из самых серьезных осложнений ХТ является фебрильная нейтропения (ФН). Риск возникновения ФН значительно возрастает у пациентов с повышенной частотой и продолжительностью нейтропении 3-4-й степени. Для профилактики и лечения нейтропении на протяжении последних 20 лет используются рекомбинантные препараты человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора - рчГ-КСФ. рчГ-КСФ - фактор роста, который специфически действует на гемопоэтические клетки-предшественники гранулоцитарного ростка за счет связывания с соответствующим рецептором. рчГ-КСФ также регулирует некоторые функции зрелых нейтрофилов, включая хемотаксис, миграцию и образование супероксида. Эти эффекты лежат в основе способности Г-КСФ уменьшать продолжительность и тяжесть нейтропении различного происхождения. Выделение в чистом виде и клонирование Г-КСФ были выполнены в середине 1980-х годов. Одним из первых препаратов рчГ-КСФ, доказавшим свою эффективность, был филграстим. Филграстим имеет незначительные структурные отличия от Г-КСФ. Недостатком его является относительно короткий период полувыведения (4-5 ч), вследствие чего возникает необходимость его ежедневного введения. Ежедневные инъекции субъективно тяжело переносятся пациентами и сопряжены с риском соответствующих осложнений и снижением комплаентности. Возможным решением этой проблемы является модификация молекулы филграстима, в частности за счет пегилирования. Пегилирование - процесс присоединения к активной молекуле лекарственного препарата молекулы полиэтиленгликоля. Полиэтиленгликоль - биологически инертное вещество, нетоксичный и неиммуногенный полимер, хорошо растворимый в воде и большинстве органических растворителей. Основным механизмом выведения пегилированного филграстима является рецепторопосредованный протеолиз. При использовании пегилированного филграстима у больных нейтропенией препарат циркулирует в крови и стимулирует миелопоэз до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов (АЧН) не восстановится и нейтрофилы не разрушат препарат. Таким образом, выведение пегилированного филграстима из организма регулируется по механизму обратной связи [3]. Пегилирование увеличивает период полувыведения филграстима до 240 ч. Пегилированный филграстим обладает высокой эффективностью для лечения нейтропении и профилактики нейтропенических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями, получающих миелосупрессивную терапию. Эффективность оригинального лекарственного препарата пегилированного филграстима российского производства (эмпэгфилграстим - Экстимия®) при однократном введении в дозе 7,5 мг в качестве профилактики нейтропении больным раком молочной железы (РМЖ), получавшим миелосупрессивную ХТ, по сравнению с ежедневным введением филграстима (Лейкостим®) в дозе 5 мкг/кг, была оценена в ходе многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования [4]. Первичной конечной точкой в данном исследовании являлась продолжительность нейтропении 4-й степени после первого цикла ХТ. Как по первичной, так и по ряду вторичных конечных точек продемонстрирована не меньшая эффективность эмпэгфилграстима по сравнению с многократным введением непегилированного филграстима. В частности, средняя продолжительность нейтропении 4-й степени после 1-го цикла ХТ в группе эмпэгфилграстима была более чем в 2 раза ниже по сравнению с группой филграстима (0,791 и 1,725 сут соответственно; р=0,011). После 2-4 циклов ХТ продолжительность нейтропении 4-й степени также была меньше в группе эмпэгфилграстима, причем после 2 и 4-го циклов это различие было статистически значимым (0,326 сут vs 0,925 сут; 0,310 сут vs 0,641 сут; 0,475 сут vs 0,892 сут после 2-4-го цикла в группе эмпэгфилграстима и филграстима соответственно). Частота тяжелой нейтропении (3-4-й степени) на протяжении 1-го цикла ХТ составила 87,50 и 67,44% (р=0,094) в группах филграстима и эмпэгфилграстима соответственно. Частота нейтропении 4-й степени на протяжении 1-го цикла ХТ составила в группе филграстима 77,50%, а в группе эмпэгфилграстима - 45,51% (р=0,041). При анализе безопасности оба препарата продемонстрировали благоприятные профили. Подавляющее большинство нежелательных явлений было обусловлено введением миелосупрессивной ХТ (доцетаксел 50 мг/м2 + доксорубицин 75 мг/м2). За весь период исследования в общей сложности серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,33% пациенток в группе эмпэгфилграстима и у 11,63% - в группе филграстима. Статистически значимых различий между группами не было выявлено ни по одному из зарегистрированных нежелательных явлений. Поскольку в настоящее время наряду с клинической эффективностью и переносимостью одной из основных характеристик любой медицинской технологии является эффективность затрат, целью работы являлась оценка эффективности затрат на препарат пегилированного филграстима эмпэгфилграстим (Экстимия®) по сравнению с непегилированным филграстимом (Лейкостим®). Материал и методы Фармакоэкономический анализ был проведен с помощью моделирования для пациенток со следующим профилем: взрослые пациентки с диагнозом РМЖ, получающие миелосупрессивную ХТ по схеме доцетаксел 50 мг/м2 + доксорубицин 75 мг/м2, которая сопряжена с повышенным (более 20%) риском развития фебрильной нейтропении (в соответствии с рекомендациями RUSSCO [5]). В качестве временного горизонта моделирования использован 1-й цикл ХТ. Данный выбор обусловлен несколькими причинами. В первую очередь, это отсутствие в начале терапии кумулятивного эффекта химиотерапевтических препаратов и препаратов филграстима, что обеспечивает получение более валидных данных. Во-вторых, такой горизонт исследования позволяет обеспечить максимально достоверный анализ за счет предотвращения искажения оценки эффективности ввиду возможной отсрочки/прекращения терапии [6]. И, наконец, анализ продолжительности нейтропении тяжелой степени после 1-го цикла ХТ был выбран в качестве первичной конечной точки в клинических исследованиях других препаратов пегилированного филграстима (Неуластим®/Лонквекс®) [7]. В модели использовали данные по эффективности сравниваемых препаратов эмпэгфилграстим и филграстим, описанные выше и основанные на результатах прямого сравнительного слепого рандомизированного клинического исследования [4]. Анализ проводили с позиции системы здравоохранения. Затраты включали стоимость первичной профилактики нейтропении и были рассчитаны на 1 цикл ХТ. Затраты на эмпэгфилграстим (Экстимия®) соответствовали предполагаемой цене регистрации в 2016 г. с учетом НДС и 10% торговой надбавки в случае включения препарата в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения (44 тыс. руб. за 7,5 мг), по данным компании-производителя (ЗАО «БИОКАД», Россия). В связи с тем, что средняя масса тела пациенток в исследовании [4] составила для групп сравнения 73,2 кг (72,27 кг в группе эмпэгфилграстима в дозе 7,5 мг и 74,18 кг в группе филграстима), предполагали, что на 1 введение филграстима требуется 1 шприц 30 млн МЕ/мл 1,6 мл. Затраты на филграстим короткого действия (Лейкостим®) соответствовали при расчете зарегистрированной цене на препарат на 2015 г. с учетом НДС и 10% торговой надбавки (30 млн МЕ/мл 1,6 мл №5 - 27 979,12 руб. [8]). В базовом варианте предполагали, в соответствии с результатами исследования [4], что среднее количество инъекций филграстима на протяжении 1 цикла профилактики - 8 (1 инъекция в день). При проведении анализа чувствительности оценивали 2 схемы профилактики нейтропении: сравнивали курс эмпэгфилграстима с 6 инъекциями филграстима в соответствии с рутинной клинической практикой и с 11 инъекциями филграстима на протяжении цикла. Включение в анализ чувствительности схемы с 11 инъекциями обусловлено тем, что в соответствии с инструкциями по применению большинства препаратов непегилированного филграстима рекомендовано введение их до 14 дней либо до восстановления уровня АЧН, что в среднем происходит к 10-11-м суткам терапии [9, 10]. Предполагали, что введение Г-КСФ требовало дополнительного визита к онкологу (затраты - 522,30 руб. [11]). Затраты на ХТ при проведении анализа не учитывались, так как для рассматриваемой популяции пациенток они были равны. Кроме того, в случае экстраполяции результатов анализа на другие нозологии данный факт мог бы существенно исказить результаты в связи с тем, что для терапии разных форм онкологической патологии используются разные схемы ХТ, вследствие чего различной будет и стоимость лечения. Затраты на коррекцию побочных эффектов Г-КСФ также не учитывались, поскольку препараты характеризуются схожими профилями нежелательных явлений, что подтверждено в исследовании [4]. Кроме того, как указывалось в ранее проведенных фармакоэкономических исследованиях, касающихся препаратов данной группы, затраты, необходимые для коррекции нежелательных эффектов, невелики по сравнению со стоимостью Г-КСФ [12]. Анализ проводили без дисконтирования в связи с небольшим временным горизонтом. Результаты и обсуждение Результаты оценки эффективности затрат на Г-КСФ представлены в табл. 1. Очевидно, что эмпэгфилграстим не только не уступает непегилированному филграстиму по клинической эффективности, но и обеспечивает снижение нагрузки на бюджет на 9,2%, т.е. на 4,5 тыс. руб. в расчете на 1 пациентку. При этом затраты в расчете на 1 пациентку без нейтропении 4-й степени на 62,5% ниже при применении эмпэгфилграстима по сравнению с филграстимом. Анализ чувствительности результатов к изменению параметров моделирования показал их достаточно высокую надежность (табл. 2). В частности, увеличение потребности в инъекциях филграстима на протяжении 1-го цикла ХТ до 11 инъекций влечет за собой увеличение различий в нагрузке на бюджет при применении эмпэгфилграстима по сравнению с филграстимом до 33,9%, при этом затраты на пациентку без нейтропении 4-й степени при профилактике эмпэгфилграстимом будут в 3,7 раза ниже по сравнению с филграстимом (81,7 и 299,1 тыс. руб. соответственно). Несмотря на то что снижение числа инъекций филграстима до 6 в соответствии с рутинной практикой приводит к дополнительной нагрузке на бюджет в размере 21,3% при назначении эмпэгфилграстима, эмпэгфилграстим и в этом случае превосходит филграстим по эффективности затрат: затраты на пациентку без тяжелой нейтропении на 49,9% ниже при применении эмпэгфилграстима по сравнению с филграстимом. Выводы Профилактическое назначение пегилированных Г-КСФ, в том числе эмпегфилграстима, является эффективным инструментом сокращения рисков возникновения тяжелой нейтропении и ФН при использовании высокотоксичных химиотерапевтических схем. Результаты анализа затрат продемонстрировали, что стоимость курса первичной профилактики тяжелой нейтропении эмпэгфилграстимом (Экстимия®) - 44 тыс. руб., несколько ниже, чем стоимость 8-дневного курса филграстима (Лейкостим®) - 44,8 тыс. руб. Анализ влияния на бюджет показал преимущество первичной профилактики нейтропении эмпэгфилграстимом (Экстимия®) по сравнению с непегилированным филграстимом (Лейкостим®) при его 8-дневном курсе, поскольку назначение эмпэгфилграстима ведет к экономии бюджета в размере 4,5 тыс. руб. в расчете на 1 пациентку (9,2%). Кроме того, эмпэгфилграстим (Экстимия®) показал более высокую эффективность затрат по сравнению с применением филграстима (Лейкостим®): затраты на 1 пациентку без нейтропении 4-й степени при применении эмпэгфилграстима на 62,5% ниже по сравнению с филграстимом (81,7 и 217,8 тыс. руб. соответственно). Таким образом, эмпэгфилграстим обладает не меньшей терапевтической эффективностью, а также фармакоэкономическими преимуществами по сравнению с непегилированным филграстимом, обеспечивая снижение нагрузки на бюджет, что позволяет рекомендовать его использование в клинической практике.

About the authors

A V Rudakova

Saint Petersburg State Chemical-Pharmaceutical Academy

Email: rudakova_a@mail.ru
197376, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Professora Popova, d. 14

D G Tolkacheva

Biokad

198515, Russian Federation, Saint Petersburg, pos. Strel'na, ul. Sviazi, d. 34, lit. A

O N Gavrilova

Biokad

198515, Russian Federation, Saint Petersburg, pos. Strel'na, ul. Sviazi, d. 34, lit. A

A S Vaganov

Biokad

198515, Russian Federation, Saint Petersburg, pos. Strel'na, ul. Sviazi, d. 34, lit. A

References

Supplementary files