Lanreotide for the treatment of patients with disseminated high-grade neuroendocrine tumors: the experience of application in case of unsatisfactory tolerability of octreotide

Full Text

Место аналогов соматостатина в лечении нейроэндокринных опухолей В 1972 г. был открыт гипоталамический циклический тетрадекапептид, способный подавлять секрецию гормона роста (ГР) и получивший название «соматостатин». Как показали последующие исследования, соматостатин является важнейшим регулятором эндокринных функций, подавляет базальную и стимулированную секрецию ГР, ингибирует секрецию глюкагона, инсулина, гастрина, секретина, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида. Соматостатин в организме человека существует в двух формах: SRIF-14, состоящий из 14 аминокислот, и SRIF-28, состоящий из 28 аминокислот (somatotropin release-ingibiting factor). Он связывается с рецепторами соматостатина в органах-мишенях. Всего выделено 5 подтипов соматостатиновых рецепторов (SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 и SSTR5) [1, 2]. Биологические эффекты аналогов соматостатина связаны с их сродством к определенному типу рецепторов. В лечении больных с нейроэндокринными опухолями (НЭО) аналоги природного соматостатина занимают особое место. Исследования показали, что клетки НЭО экспрессируют на своей поверхности рецепторы к соматостатину 1- 5-го типов (SSTR 1-5) [3]. Торможение секреции связано с SSTR 2 и 5-го типов. Сродством к этому типу рецепторов обладают все синтетические аналоги соматостатина, применяемые в настоящее время. Рецепторы соматостатина представлены и в первичных опухолях, и в их метастазах [4]. В связи с тем, что природный соматостатин имеет короткий период полураспада (3 мин), в клинической практике он не используется [5]. В конце 1980-х годов были созданы аналоги соматостатина: октреотид и ланреотид, обладавшие, в отличие от природного соматостатина, значительной резистентностью к ферментативному расщеплению, а следовательно, более выраженным и продолжительным терапевтическим действием - около 2 ч. Позже были созданы пролонгированные формы этих препаратов, которые вводились в 7-28 дней. Кроме удобства применения, депо-форма имеет преимущества за счет поддержания непрерывной концентрации препарата в организме, что увеличивает симптоматический и противоопухолевый эффекты. Первым препаратом, который применялся у больных с НЭО, стал октреотид с периодом полувыведения 2 ч. С 1987 г. этот препарат показал обнадеживающие результаты у пациентов с карциноидным синдромом, облегчая клинические проявления болезни и снижая уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в моче [6]. Чуть позже появился еще один аналог соматостатина - ланреотид, который обладал сходными свойствами [7]. Октреотид и ланреотид сравнимы по связыванию с рецепторами sst2 и sst5, низкое сродство с sst3, нет сродства с sst1 и sst4 [8]. Однако октреотид и ланреотид различаются по структуре и аналогами не являются. Так, при непереносимости одного препарата он может быть заменен на другой [9]; рис. 1. В середине 2000-х годов некоторые исследователи отметили увеличение медианы 5-летней выживаемости больных с распространенными формами НЭО [10, 11]. На основании анализа 35 825 случаев НЭО желудочно-кишечного тракта, найденных в регистрах базы данных SEER (США), видно, что выживаемость пациентов достоверно улучшилась в период 1988-2004 гг., когда аналоги соматостатина были введены в практику, по сравнению с 1973-1987 гг. до их внедрения. Это позволило предположить наличие у данных препаратов противоопухолевого действия (рис. 2). Дальнейшие исследования показали, что аналоги соматостатина могут оказывать прямой и опосредованный антипролиферативный эффект за счет следующих механизмов: подавление клеточного цикла, индукция апоптоза, ингибирование ангиогенеза, ингибирование ростовых факторов и трофических гормонов, модуляция иммунного ответа. Для подтверждения выдвинутой гипотезы проводились многоцентровые рандомизированные плацебо- контролируемые исследования (PROMID, CLARINET - Controlled Study of Lanreotide Antiproliferative Response in patients with GEP-NET), продемонстрировавшие достоверное увеличение медианы времени до прогрессирования у больных с высокодифференцированными НЭО, получавших лечение аналогами соматостатина пролонгированного действия. Октреотид Октреотид - октапептид, синтетический аналог соматостатина. Он стал первым синтетическим аналогом соматостатина, применяемым в клинической практике с 1987 г. для купирования клинических проявлений карциноидного синдрома. Позднее была создана депо-форма октреотида. Заключение лекарственного вещества в специальные микросферы, состоящие из полимера DL молочной и гликолиевой кислот, обусловливает особенности его фармакокинетики. Подвергаясь биодеградации в тканях, микросферы медленно высвобождают активный компонент, длительно поддерживая постоянную концентрацию, благодаря чему количество инъекций сокращается с 3 в день до 1 в месяц. Сами микросферы полностью метаболизируются до мономеров молочной и гликолевой кислот. В настоящее время для лечения больных применяются пролонгированные формы октреотида. В 2009 г. было проведено плацебо-контролируемое двойное слепое исследование IIIB фазы (PROMID), в котором участвовали больные с высокодифференцированными НЭО из производных средней кишки (тонкая кишка, аппендикс, слепая и восходящий отдел ободочной кишки). Проверялась гипотеза о том, что Октреотид ЛАР удлиняет время до прогрессирования опухоли и продолжительность жизни. Больных, ранее не получавших лечения, случайным образом распределили на группы плацебо и Октреотида ЛАР в дозе 30 мг внутримышечно; инъекции повторяли ежемесячно до наступления прогрессирования опухоли или смерти пациента. Основным оцениваемым показателем эффективности было время до прогрессирования, дополнительными показателями служили продолжительность жизни и противоопухолевый ответ. В исследовании участвовали 85 пациентов, 42 больных в группе с Октреотидом ЛАР и 43 - в группе плацебо. Медиана времени до прогрессирования в группах Октреотида ЛАР и плацебо составила15,6 и 5,9 мес соответственно (отношение рисков 0,34; 95% доверительный интервал 0,20-0,59; p=0,000072). Через 6 мес лечения стабилизация заболевания отмечена у 66,7% пациентов из группы Октреотида ЛАР и у 37,2% - из группы плацебо. Функционально активные и неактивные опухоли реагировали на терапию сходным образом. Был сделан вывод о том, что октреотид статистически значимо увеличивает время до прогрессирования по сравнению с плацебо у больных с функционально активными и неактивными метастатическими НЭО средней кишки [12]. Ланреотид Ланреотид - это циклический октапептид, содержащий внутри кольца D-триптофан, стабилизирующий молекулу, а также N-концевой D-аланин, повышающий избирательность действия препарата. Он стал вторым синтетическим аналогом соматостатина, который был введен в клиническую практику. Впервые он стал доступен в Европе в 1988 г. (lanreotide SC). Пролонгированная форма с длительностью действия 7-14 дней на основе микрочастиц для внутримышечного введения (lanreotide SR, 30 мг) была одобрена для лечения больных с НЭО с карциноидным синдромом в 1995 г. В 2001 г. создана депо-форма ланреотида - Соматулин® Аутожель® для подкожного введения. Молекулы ланреотида в этом препарате находятся в высокой концентрации в воде, образуя компактные цилиндрические структуры (так называемые нанотрубки), что обеспечивает быстрое начало и стабильное высвобождение препарата. Он выпускается в виде готового раствора в предварительно заполненном шприце, что облегчает выполнение инъекций. Первым показанием к применению ланреотида при НЭО было купирование симптомов карциноидного синдрома. В исследовании 2004 г. [13] ланреотид для подкожного введения применялся у 71 больного с проявлениями карциноидного синдрома в течение 6 мес. Оценивался симптоматический эффект - снижение частоты приливов и диареи, а также снижение биохимических маркеров НЭО: хромогранина А в крови и 5-ГИУК в моче. Было продемонстрировано 50% снижение частоты приливов у 65% больных, диареи - у 18% больных. Медиана уровня 5-ГИУК и хромогранина А снизилась на 24 и 38% соответственно. Оценке эффективности пролонгированного ланреотида для подкожного введения посвящено многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы CLARINET. В исследование включены 204 пациента с высокодифференцированными (G1/G2, KI67 менее 10%) диссеминированными нефункционирующими НЭО энтеропанкреатической системы. Больные не получали лекарственное лечение по поводу НЭО как минимум в течение 6 мес до включения в исследование. Все больные были рандомизированы в группу ланреотида (Соматулин® Аутожель® 120 мг; n=101) или плацебо (n=103). Оценивалась медиана выживаемости без прогрессирования, а также профиль безопасности. По локализации первичного очага 45% больных имели НЭО поджелудочной железы, 36% - средней кишки, 7% - ободочной и прямой кишки, 13% - без выявленного первичного очага. 81% больных ранее не получали противоопухолевого лечения. 33% имели поражение печени более 25%. Спустя 2 года от начала исследования медиана выживаемости без прогрессирования в основной группе не была достигнута, в группе плацебо - составила 18 мес (отношение рисков 0,47, p<0,001). В группе ланреотида без прогрессирования оставались 65,1% больных, в группе плацебо - 33%. Переносимость препарата была хорошей, профиль токсичности в группе ланреотида и в группе плацебо был схожим. Наиболее распространенным побочным эффектом была диарея (26% - в группе ланреотида и 9% - в группе плацебо) [14]. Исследование CLARINET было продолжено (CLARINET OLE), где в группе больных, получавших ланреотид, медиана времени до прогрессирования составила 32,8 мес. Больным с прогрессированием болезни в группе плацебо был назначен ланреотид. Медиана времени до прогрессирования в этой группе составила 14 мес [15]. Таким образом, исследование CLARINET подтвердило достоверное улучшение выживаемости без прогрессирования у больных с высокодифференцированными НЭО энтеропанкреатической локализации при использовании ланреотида. Наш опыт применения ланреотида (Соматулин® Аутожель® 120 мг) у больных с выраженными побочными действиями на октреотид Всего под нашим наблюдением в этой группе находятся 5 больных. Больной Б., 57 лет, НЭО тонкой кишки, G2 (KI-67=10%), метастазы в брыжейку тонкой кишки, печень, канцероматоз брюшины. Карциноидный синдром. Получал октреотид пролонгированного действия в дозе 30 мг в течение 8 мес. На фоне введения препарата у больного отмечены учащение жидкого стула, метеоризм, боли в животе. По данным компьютерной томографии у больного развился колит: имеются утолщение и отечность стенок толстой кишки на всем протяжении. Больному был отменен октреотид и назначен ланреотид 120 мг. Самочувствие больного улучшилось, прекратились боли в животе, кратность жидкого стула сократилась. Получает ланреотид в течение 4 мес, сохраняется симптоматический эффект на фоне стабилизации заболевания. Больная К., 28 лет, НЭО поджелудочной железы, метастазы в печени, забрюшинных лимфоузлах, АКТГ- эктопированный синдром (КI-67=5%). Получала пролонгированный октреотид 30-60 мг в течение 18 мес. На этом фоне в течение первых 5 дней после инъекции беспокоили выраженная тошнота, рвота до 4-6 раз в сутки. Октреотид был заменен на ланреотид 120 мг, введения которого больная переносит без побочных эффектов. В течение 1,5 года попеременно получала октреотид и ланреотид в зависимости от наличия препарата. Стабилизация на этом фоне сохраняется 18 мес. Больная А., 57 лет, НЭО тонкой кишки, метастазы в печени. Состояние после резекции тонкой кишки, гемигепатэктомии справа и удаления метастаза из левой доли печени. КI-67=1%. Карциноидный синдром: диарея 3-4 раза в сутки. Получала пролонгированный октреотид в дозе 30 мг в течение года. На этом фоне отмечались выраженный метеоризм, боли в животе. С января 2015 г. ей назначен ланреотид 120 мг. Самочувствие улучшилось, отметила уменьшение абдоминальных болей. Продолжает получать ланреотид без побочных эффектов в течение 11 мес. Сохраняется клинический эффект на фоне стабилизации заболевания. Больной Т., 61 год, НЭО слепой кишки, метастазы в печени, G2 (КI-67=4%). Карциноидный синдром: диарея 3 раза в сутки, приливы 3-4 раза в сутки. После инъекции пролонгированного октреотида 30 мг внутримышечно отмечалось усиление диареи с 3 до 6-7 раз в сутки. Отмечаются также учащение приливов и усиление слабости. Получил 5 введений, после чего октреотид заменен на ланреотид 120 мг. На этом фоне количество эпизодов жидкого стула сократилось до 3 раз в сутки, самочувствие улучшилось. Сохраняется стабилизация в течение 6 мес. Больная Н., 66 лет, НЭО поджелудочной железы (КI-67=14%), метастазы в печени. Карциноидный синдром: диарея 5 раз в сутки, приливы 4-5 раз в сутки. Получала октреотид пролонгированного действия 20-30 мг в течение года с клиническим эффектом в виде уменьшения числа приливов и диареи, однако на фоне внутримышечных введений возникли двусторонние абсцессы в мягких тканях ягодичных областей. Больная находилась на лечении в отделении гнойной хирургии. С января 2015 г. была начата терапия ланреотидом 120 мг подкожно. Клинический эффект на фоне стабилизации болезни сохранялся в течение 12 мес. Выводы Наряду с тем, что ланреотид является альтернативой выбору терапии 1-й линии у больных с высокодифференцированными НЭО, он может применяться в случае плохой переносимости больными октреотида.

About the authors

G S Emelyanova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: docgalina@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A E Kuzminov

N.N.Blokhin Russian Cancer of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

N F Orel

N.N.Blokhin Russian Cancer of the Ministry of Health of the Russian Federation; Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

A S Odintsova

N.N.Blokhin Russian Cancer of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A A Markovich

N.N.Blokhin Russian Cancer of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A A Kuznetsova

N.N.Blokhin Russian Cancer of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

V A Gorbunova

N.N.Blokhin Russian Cancer of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files