Outcomes of surgical treatment of advanced gastrointestinal stromal tumors

Abstract


Targeted therapy of imatinib is a standard treatment of patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST). The role of surgical approach in treatment of patients with disseminated GIST is remaining the most important and controversial issues. The retrospective analysis of the treatment of 140 patients with disseminated GIST to assess the efficacy of surgical treatment was carried out. Surgical treatments in combination with targeted therapy were performed in 98 patients and 42 patients were treated using only tyrosine kinase inhibitors.Comparative analysis showed the statistically significant improvement of remote results in the group of patients undergoing surgical operations associated with the effect of therapy using tyrosine kinase inhibitors. Cytoreductive surgery in patients with diffuse progression on imatinib therapy does not improve survival rates.

Full Text

Таргетная терапия является стандартом лечения больных местно-распространенными и/или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) [1, 2]. В настоящее время для лечения больных диссеминированными формами ГИСО зарегистрированы 3 лекарственных препарата: иматиниб, сунитиниб и регорафениб. На фоне иматиниба (Гливек) 400 мг/сут частота полных и частичных ремиссий достигает 68% [3-6], а 5-летняя выживаемость - более 50%, медиана выживаемости - 60-70 мес [24-27]. Однако лечение иматинибом, как правило, приводит к развитию вторичных мутаций и резистентности к препарату [7-9]. Одним из актуальных и спорных вопросов является роль хирургического метода в лечении больных диссеминированными ГИСО на фоне терапии иматинибом. Считается, что одной из задач хирургического лечения является удаление опухолевых клонов с вторичной мутацией, которые перестали отвечать на терапию тирозинкиназными ингибиторами (ТКИ). Этому направлению посвящены отдельные публикации, как подтверждающие, так и отрицающие эффективность хирургического лечения. Они основаны, как правило, на анализе результатов лечения небольшого числа пациентов. Мало данных относительно сроков и объемов хирургических вмешательств на фоне терапии ТКИ [11-23]. Цель настоящего исследования - оценка эффективности хирургического лечения у больных диссеминированными формами ГИСО. Материалы и методы Работа основана на анализе 140 пациентов c диссеминированной ГИСО, получавших лечение в РОНЦ им. Н.Н.Блохина в 2001-2015 гг. У 55 больных отмечался первично диссеминированный процесс, а у 85 - прогрессирование болезни наступило после радикального хирургического лечения по поводу первично- локализованной ГИСО (вторично диссеминированный процесс). Общая характеристика больных представлена в табл. 1. Среди анализируемых больных было 75 женщин и 65 мужчин, что составило 53,6 и 46,4% соответственно. Возраст больных колебался от 18 до 79 лет. Средний возраст мужчин составил 57 лет, женщин - 61 год. Отдаленные результаты прослежены у всех больных. Умерли 73 (52,1%) больных, 67 (47,9%) - живы (см. табл. 1). Медиана наблюдения составила 44,5 мес. В зависимости от проведенного лечения все больные разделены на 3 группы: в 1-й группе (91 больной) проводилось комбинированное лечение; во 2-й (7 больных) - только хирургическое лечение (историческая группа - до эпохи применения ТКИ, а также пациенты с ГИСО-синдромами); в 3-й (42 больных) - только лечение ТКИ. В 1-й группе у 47 больных хирургическое лечение проведено до начала таргетной терапии, 44 больных оперированы после терапии иматинибом, среди них у 12 (27,2%) хирургическое вмешательство выполнено на фоне эффекта лечения, у 22 (50%) - на фоне очагового прогрессирования, у 10 (22,7%) - на фоне диффузного прогрессирования. В 3-й группе больных, получавших только лекарственное лечение, очаговое прогрессирование отмечено у 8 больных, диффузное - у 17. Таким образом, очаговое прогрессирование на фоне лечения ТКИ отмечено у 30 больных, диффузное - у 27, из них 10 оперированы на фоне прогрессирования, 17 больных - продолжали исключительно таргетную терапию. Результаты При сравнительном анализе отдаленных результатов нами не выявлено различий в выживаемости в зависимости от варианта развития диссеминации (первично диссеминированная ГИСО либо диссеминация, возникшая после лечения изолированной ГИСО): 5-летняя выживаемость и медиана выживаемости в 2 группах составили 54 и 55%, 64 и 64 мес соответственно, что позволило провести дальнейший анализ без учета времени развития диссеминации (рис. 1). Оценена эффективность хирургического лечения путем изучения выживаемости у больных, которым проводилось комбинированное лечение (1-я группа, n=91) и исключительно лечение ТКИ (2-я группа, n=42); рис. 2. В случае комбинированного лечения медиана выживаемости составила 64 мес против 44 мес при исключительно таргетной терапии, а 5-летняя выживаемость - 57 и 42% соответственно (р=0,04). Эти результаты свидетельствуют о достоверном улучшении показателей выживаемости в общей группе больных, получивших комбинированное лечение (таргетная терапия + операция) по сравнению с исключительно таргетной терапией. В группе комбинированного лечения (n=91) у 37 больных на I этапе лечения проводилась терапия иматинибом 400 мг/сут, а хирургическое вмешательство было II этапом. У 54 больных на I этапе выполнена циторедуктивная операция, среди них 14 оперированы по экстренным показаниям, 40 - в плановом порядке, терапия иматинибом назначена в послеоперационном периоде после морфологической верификации (рис. 3). У больных с комбинированным лечением, которым на I этапе применялась таргетная терапия, медиана общей выживаемости составила 65 мес, 5-летняя общая выживаемость - 62% против 61 мес и 52% соответственно в группе больных, которым на I этапе выполнялась циторедуктивная операция; различия статистически незначимы (р=0,9). Несмотря на отсутствие достоверных различий в выживаемости больных в зависимости от последовательности этапов комбинированного лечения (см. рис. 3), мы считаем целесообразным начинать лечение с таргетной терапии, так как в этом случае преимущество комбинированного лечения по сравнению с исключительно таргетной терапией становится статистически достоверным (р<0,05), а выполнение хирургического вмешательства на I этапе не приводит к достоверному улучшению показателей выживаемости (р=0,06). Помимо этого, назначение таргетной терапии на I этапе приводит к уменьшению объема операции. По нашим данным, среди пациентов с первично диссеминированными ГИСО желудка, у которых на I этапе проводилась таргетная терапия, всем удалось выполнить операцию в объеме резекции желудка, тем самым обеспечив им более функциональные результаты. Среди больных, у которых операция произведена на I этапе, в 4 (40%) случаях была выполнена гастрэктомия. Показанием к хирургическому вмешательству на I этапе лечения, безусловно, является осложненное течение диссеминированной ГИСО (некупируемое кровотечение, перитонит, кишечная непроходимость). Из 124 операций, выполненных у 98 больных, в 47 случаях вмешательства сопровождались удалением всех макроскопически определяемых опухолевых очагов (полная циторедукция), в 77 - оставлением части опухоли (R1/R2). После полной циторедукции медиана времени до прогрессирования составила 18 мес против 10 мес при R1/R2-операциях, р>0,05. Медиана общей выживаемости и показатель 5-летней выживаемости при R0- операции составили 74 мес и 64% против 46 мес и 40% при R1/R2-циторедукции, р<0,05. Таким образом, показатели выживаемости после полной циторедуктивной операции достоверно лучше по сравнению с R1/R2-резекцией. С целью определения показаний к выполнению циторедуктивной операции на фоне таргетной терапии в зависимости от ее эффекта проведен сравнительный анализ 44 больных, оперированных на фоне терапии иматинибом 400 мг/сут. Изучена общая выживаемость (от момента операции), а также выживаемость без прогрессирования в зависимости от эффекта таргетной терапии иматинибом 400 мг/сут на момент выполнения операции (рис. 4). При сравнении результатов отмечено, что общая 5-летняя послеоперационная выживаемость при выполнении операции на фоне эффекта составила 71% по сравнению с 25% на фоне очагового прогрессирования. Среди больных, оперированных на фоне диффузного прогрессирования, переживших 5- летний срок не было, а 3-летняя выживаемость составила 10%. Медиана выживаемости без прогрессирования у больных, оперированных на фоне эффекта, составила 24 мес против 10 мес при операции на фоне очагового прогрессирования и 2,5 мес - на фоне диффузного прогрессирования. Трехлетняя выживаемость без прогрессирования в группе больных, оперированных на фоне эффекта, составила 65% против 0% при выполнении циторедуктивной операции на фоне прогрессирования (очагового и диффузного). У больных, оперированных на фоне очагового прогрессирования, 2-летняя выживаемость до прогрессирования составила 15% против 0% при выполнении хирургического вмешательства на фоне диффузного прогрессирования. Различия статистически значимы (р=0,00098); рис. 5. Анализ полученных результатов свидетельствует о статистически значимом увеличении показателей общей послеоперационной выживаемости и выживаемости без прогрессирования при хирургическом лечении на фоне эффекта терапии иматинибом 400 мг по сравнению с хирургическим лечением на фоне очагового прогрессирования. Наихудшие результаты получены при хирургическом лечении на фоне диффузного прогрессирования. Нами определено оптимальное время для выполнения циторедуктивной операции на фоне эффекта терапии иматинибом 400 мг/сут. Среди 109 больных, у которых исходно отмечалась положительная динамика по данным компьютерной томографии, изучен промежуток времени с момента начала лечения иматинибом до достижения максимального эффекта, после которого возникала стабилизация процесса либо прогрессирование. Максимальный эффект достигнут у больных в сроки от 4 до 31 мес. Таким образом, медиана времени до достижения максимального эффекта на фоне терапии иматинибом 400 мг/сут составила 6 мес с момента начала терапии, среднее время до достижения максимального эффекта - 9,2 мес. Чаще всего максимальный эффект достигался в интервале времени от 5 до 10 мес с момента начала терапии иматинибом, данный интервал можно считать оптимальным для выполнения циторедуктивной операции на фоне эффекта терапии иматинибом 400 мг/сут. Отдаленные результаты лечения больных с очаговым прогрессированием на фоне лечения иматинибом 400 мг/сут На фоне лечения иматинибом 400 мг/сут очаговое прогрессирование отмечено у 30 больных. Из них 22 больным выполнены циторедуктивные операции, остальные 8 переведены на альтернативные режимы таргетной терапии (группа сравнения). Неоперированным больным после очагового прогрессирования на фоне терапии иматинибом 400 мг/сут проводилось лечение по разным схемам: сунитиниб 50 мг/сут - 3 больным, иматиниб 800 мг/сут - 4 больным, иматиниб 400 мг/сут + пазопаниб 400 мг/сут - 1 больному. Показатели однолетней и 3-летней общей выживаемости с момента прогрессирования во всей группе оперированных больных составили 95 и 59% соответственно против 60 и 30% в группе больных с исключительно таргетной терапией. Пятилетняя общая выживаемость оперированных больных составила 25%, неоперированных - 0%. Медиана общей выживаемости с момента прогрессирования в группе оперированных больных составила 40 мес против 14 мес в случае исключительно таргетной терапии; р=0,048 (различия статистически значимы). У больных, оперированных в радикальном объеме, 5-летняя общая выживаемость составила 47%, а в неоперированной группе ни один пациент не пережил 5-летний срок (рис. 6); различия статистически значимы (р=0,04). Нерадикальная R2-резекция по сравнению с исключительно лекарственным лечением приводит к увеличению медианы общей выживаемости с момента очагового прогрессирования в 2 раза (28 и 14 мес соответственно), однако различия статистически незначимы ввиду малочисленности групп (р>0,05). При сравнении показателей выживаемости без прогрессирования среди оперированных больных отмечено увеличение медианы выживаемости до прогрессирования в 2,5 раза у больных, которым удалось выполнить радикальную операцию, по сравнению с R2-резекцией (15 мес против 6 мес, р>0,05). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4 мес в случае исключительно таргетной терапии. Однолетняя выживаемость без прогрессирования у больных с R0-резекцией составила 43%, двухлетняя - 17%, трехлетняя - 0%. После выполнения R2-резекции однолетняя выживаемость без прогрессирования составила 20%, двухлетняя - 0%. В группе неоперированных больных прогрессирование зафиксировано у всех пациентов в течение 1-го года (см. рис. 6). После выполнения R0-резекции отмечено статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования по сравнению с исключительно таргетной терапией (р=0,049); рис. 7. Таким образом, применение циторедуктивной операции у больных с очаговым прогрессированием на фоне терапии иматинибом 400 мг/сут улучшает результаты общей выживаемости, а также выживаемости без прогрессирования по сравнению с исключительно таргетной терапией. Отдаленные результаты лечения больных, оперированных на фоне эффекта терапии иматинибом 400 мг/сут На фоне эффекта терапии иматинибом 400 мг/сут оперированы 12 больных. Радикальная операция выполнена 6 больным, R2-резекция - также 6 больным. В общей группе 5-летняя общая послеоперационная выживаемость составила 71%, медиана послеоперационной выживаемости - 65 мес. В случае радикальной операции 5-летняя послеоперационная выживаемость составила 100% против 33% при R2-резекции. У больных, оперированных в радикальном объеме, 3-летняя выживаемость до прогрессирования составила 75% против 40% при R2-резекции. Медиана выживаемости до прогрессирования не достигнута ни в одной группе. При анализе результатов послеоперационной общей выживаемости, а также выживаемости без прогрессирования выявлено, что выполнение R2-циторедуктивной операции на фоне эффекта не имеет преимущества по сравнению с R2-резекцией на фоне очагового прогрессирования (р>0,05). Хирургическое лечение на фоне эффекта показано больным, которым возможно выполнить радикальную операцию. Если по клинико-рентгенологическим признакам выполнение радикальной операции невозможно, показано продолжение терапии иматинибом до признаков прогрессирования. Отдаленные результаты лечения больных с диффузным прогрессированием на фоне лечения иматинибом 400 мг/сут Диффузное прогрессирование на фоне лечения иматинибом 400 мг/сут отмечено у 27 больных. Из них 10 больных оперированы на фоне диффузного прогрессирования, 17 - продолжали таргетную терапию по разным схемам. В группе оперированных больных в 2 случаях выполнена радикальная (R0) операция и в 8 случаях - R2резекция. Анализ 2 групп больных - с комбинированным лечением (таргетная терапия + R2-операция) и с исключительно лекарственным лечением - не выявил различий при сравнении показателей общей выживаемости с момента диффузного прогрессирования (р=0,4). У больных с комбинированным лечением общая 3-летняя выживаемость составила 10% против 12% при исключительно лекарственном лечении. Пятилетняя выживаемость не достигнута ни в одной группе. Медиана общей выживаемости с момента прогрессирования при комбинированном лечении составила 13 мес против 11 мес в случае исключительно таргетной терапии (рис. 8). Радикальную операцию среди больных с диффузным прогрессированием удалось выполнить 2 больным, оба пережили 2-летний срок после операции, в то время как в группе неоперированных больных 2-летняя выживаемость составила 29%. Медиана выживаемости без прогрессирования у оперированных больных в радикальном объеме составила 10 мес против 2 мес при R2-резекции и 3 мес в случае исключительно таргетной терапии. При выполнении R2-резекции, а также в случае исключительно таргетной терапии однолетняя выживаемость до прогрессирования составила 0% против 50% в случае R0-резекции. При диффузном прогрессировании на фоне терапии иматинибом 400 мг/сут в большинстве случаев операция носит паллиативный характер. R2-резекция не имеет преимущества по сравнению с исключительно лекарственным лечением, однако хирургическое лечение может быть показано, если по данным предоперационного обследования возможно выполнение радикальной операции. Алгоритм лечения пациентов с диссеминированными ГИСО С учетом полученных результатов лечение всех больных диссеминированными ГИСО должно начинаться с таргетной терапии иматинибом. У больных с положительным эффектом после таргетной терапии, приводящей к возможности выполнения операции R0, показано хирургическое лечение. В случае, если по данным комплексного обследования R0-вмешательство невыполнимо, терапия иматинибом должна быть продолжена до прогрессирования болезни. В дальнейшем у больных с очаговым прогрессированием показана циторедуктивная операция с обязательным удалением прогрессирующих очагов. При диффузном прогрессировании показана альтернативная таргетная терапия (рис. 9). Заключение Комбинированное лечение улучшает показатели выживаемости больных диссеминированными ГИСО по сравнению с исключительно лекарственным лечением. Отдаленные результаты хирургического лечения зависят от эффекта таргетной терапии на момент выполнения операции. Наилучший показатель общей 5- летней выживаемости отмечен при выполнении циторедуктивной операции на фоне отсутствия прогрессирования (71%), наихудший - на фоне диффузного прогрессирования (0%). Циторедуктивная операция на фоне очагового прогрессирования по результатам занимает промежуточное положение (25%). Радикальная операция на фоне эффекта терапии иматинибом приводит к наилучшим показателям общей выживаемости (5-летняя выживаемость составляет 100%). R2-резекция на фоне эффекта не показана, так как не имеет преимущества по сравнению с R2-резекцией на фоне очагового прогрессирования, также не показана R2-резекция при диффузном прогрессировании на фоне терапии иматинибом 400 мг/сут, так как не улучшает показатели выживаемости по сравнению с исключительно таргетной терапией.

About the authors

O B Abouhaidar

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: abouhaidar@yandex.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

S N Nered

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation; Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

P P Arkhiri

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation; Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

M P Nikulin

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

I S Stilidi

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation; Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

  1. Demetri G.D. Identification and treatment of chemoresistant inoperable or metastatic GIST: experience with the selective tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate (STI571). Eur J Cancer 2002; 38 (Suppl. 5): 52-S59.
  2. Duensing A, Medeiros F, Mc Conarty B. Mechanisms of oncogenic KIT signal transduction in primary gastrointestinal stromal tumours (GISTs). Oncogene 2004; 23: 3999-4006.
  3. Debiec-Rychter M, Dumez H, Judson I. Use of c-KIT/PDGFRA mutational analysis to predict the clinical response to imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours entered on phase I and II studies of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer 2004; 40: 689-95.
  4. Demetri G.D, von Mehren M, Blanke C.D.N. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. Engl J Med 2002; 347: 472-80.
  5. Huizinga J.D. Gastrointestinal peristalsis: joint action of enteric nerves, smooth muscle, and interstitial cells of Cajal. Microsc Res Tech 1999; 47: 239-47.
  6. Tarn C, Skorobogatko Y.V, Taguchi T et al. Therapeutic effect of imatinib in gastrointestinal stromal tumors: AKT signaling dependent and independent mechanisms. Cancer Res 2006; 66: 5477-86.
  7. Verweij J,Casali P.G, Zalcberg J et al. Progression - free survival in gastrointestinal stromal tumours withhigh - doseimatinib: randomized trial. Lancet 2004; 364: 1127-34.
  8. Blanke C.D, Rankin C, Demetri G.D et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosinekinase: S0033. J Clin Oncol 2008; 26: 626-32.
  9. Wardelmann E, Merkelbach-Bruse S, Pauls K et al. Polyclonal evolution of multiple secondary KIT mutations In gastrointestinal stromal tumors under treatment with imatinib mesylate. Clin Cancer Res 2006; 12: 1743-9.
  10. Rutkowski P, Nowecki Z, Nyckowski P et al. Surgical treatment of Patients with initially inoperable and/or metastatic gastrointestinal Stromal tumors (GIST) during therapy with imatinib mesylate. J Surg Oncol 2006; 93: 304-11.
  11. Raut C.P, Posner M, Desai J et al. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 2006; 24: 2325-31.
  12. Blanke C.D, Demetri G.D, von Mehren M et al. Long - term results from a randomized phase II trial of standard - versus higher - dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT. J Clin Oncol 2008; 26: 620-5.
  13. Bonvalot S, Eldweny H, Pechoux C.L et al. Impact of surgery on advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) in the imatinib era. Ann Surg Oncol 2006; 13: 1596-603.
  14. Raut C.P, Posner M, Desai J et al. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 2006; 24: 2325-31.
  15. Rutkowski P, Nowecki Z, Nyckowski P et al. Surgical treatment of patients with initially inoperable and/or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with imatinib mesylate. J Surg Oncol 2006; 93: 304-11.
  16. Andtbacka R.H, Ng C.S, Scaife C.L et al. Surgical resection of gastrointestinal stromal tumors after treatment with imatinib. Ann Surg Oncol 2007; 14: 14-24.
  17. Gronchi A, Fiore M, Miselli F et al. Surgery of residual disease following molecular - targeted therapy with imatinib mesylate in advanced/ metastatic GIST. Ann Surg 2007; 245: 341-6.
  18. De Matteo R.P, Maki R.G, Singer S et al. Results of tyrosine kinase inhibitor therapy followed by surgical resection for metastatic gastrointestinal stromal tumor. Ann Surg 2007; 245: 347-52.
  19. Mearadji A, den Bakker M.A, van Geel A.N et al. Decrease of CD117 expression as possible prognostic marker for recurrence in the resected specimen after imatinib treatment in patients with initially unresectable gastrointestinal stromal tumors: a clinicopathological analysis. Anticancer Drugs 2008; 19: 607-12.
  20. Mussi C, Ronellenfitsch U, Jakob J et al. Post - imatinib surgery in advanced/ metastatic GIST: is it worthwhile in all patients? Ann Oncol 2010; 21: 403-8.
  21. Ng E.H, Pollock R.E, Munsell M.F et al. Prognostic factors influencing survival in gastrointestinal leiomyosarcomas. Implications for surgical management and staging. Ann Surg 1992; 215: 68-77.
  22. Yeh C.N, Chen T.W, Tseng J.H et al. Surgical management in metastatic gastrointestinal stromal tumor (GIST) patients after imatinib mesylate treatment. J Surg Oncol 2010; 102: 599-603.
  23. Ronald Tielen, Cornelis Verhoef, Frits van Coevorden. Surgery after treatment with imatinib and/or sunitinib in patients with metastasized gastrointestinal stromal tumors: is it worthwhile? World J Surg Oncol 2012; 10: 111. http://www.wjso.com/content/10/1/111
  24. De Matteo R.P, Shah A, Fong Y et al. Results of hepatic resection for sarcoma metastatic to liver. Ann Surg 2001; 234: 540-7.
  25. Demetri G.D, von Mehren M, Blanke C.D et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. NEJM 2002; 347: 472-80.
  26. Van Oosterom A.T, Judson I, Verweij J et al. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumors; a phase I study. Lancet 2001; 358: 1421-3.
  27. Verweij J, Casali P.G, Zalcberg J et al. Progression - free survival in gastrointestinal stromal tumours with high - dose imatinib: Randomised trial. Lancet 2004; 364: 1127-34.

Statistics

Views

Abstract - 115

PDF (Russian) - 17

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies