The treatment of patients with metastatic brain tumors Draft clinical guidelines

Full Text

1. Методика оценки клинических рекомендаций Классы данных/доказательств и уровни рекомендаций применены в соответствии с критериями доказательной медицины, одобренными Американской ассоциацией нейрохирургов (The American Association of Neurological Surgeons - AANS). Классы данных основаны на оценке дизайна исследований, а уровень рекомендаций - на качестве исследований и консенсусе мнений экспертов (табл. 1) [1]. 2. Категории пациентов, к которым относятся данные рекомендации Данные рекомендации относятся к взрослым пациентам с впервые выявленным очаговым метастатическим поражением головного мозга без лептоменингеального и пахименингеального поражения. Рекомендации не распространяются на пациентов с высокочувствительными к химиотерапии и лучевому лечению опухолями: лейкоз, лимфома, герминогенные опухоли. 3. Общие вопросы Частота метастатического поражения головного мозга неуклонно растет. По самым скромным оценкам у 8-10% больных злокачественными опухолями развиваются симптоматические метастазы в головной мозг (МГМ). По данным популяционных канцер-регистров, частота МГМ составила от 8 до 10% всех случаев онкологических заболеваний. При этом частота метастатического поражения головного мозга составляет: при раке легкого - 19,9%, меланоме - 6,5%, раке почки - 6,5%, раке молочной железы - 5,1% и 1,8% - в случае колоректального рака [2]. Подавляющее большинство МГМ обусловлено гематогенным распространением опухолевых клеток из первичного очага. В головном мозге метастазы преимущественно локализуются на границе между серым и белым веществом, а также на стыке бассейнов средней мозговой и задней мозговой артерий. Среди злокачественных опухолей наиболее высокий метастатический потенциал имеют меланома и мелкоклеточный рак легкого, где МГМ развиваются ко 2-му году наблюдения у 80% пациентов с диссеминированным процессом. При этом метастазы меланомы имеют наихудший прогноз опухолевого контроля и выживаемости [2]. По данным аутопсии установлено, что у 25-40% онкологических пациентов имеются не диагностированные при жизни МГМ. Метастатическое поражение головного мозга проявляется в виде солитарного очага приблизительно у 37-50% пациентов, а у 50-63% пациентов метастазы имеют множественный характер и могут локализоваться в разных анатомических образованиях мозга: в паренхиме, в твердой или мягкой мозговой оболочке, в субарахноидальном пространстве и желудочках мозга. Супратенториальные метастазы составляют 80-85%, в мозжечке - 10-15%, стволе мозга - 3-5%, мозговых оболочках - 1-2%. Такое распределение, вероятно, зависит от кровоснабжения мозга [3]. В связи с успехами онкологии в целом длительность жизни пациентов увеличивается и, следовательно, частота регистрации МГМ возрастает. Развитие МГМ является фактором неблагоприятного прогноза: медиана выживаемости у больных с неоперабельными МГМ составляет только 51 день. Поэтому эффективная терапия и локальный контроль МГМ имеют первостепенное значение для прогноза и качества жизни пациентов [4]. 4. Организация медицинской помощи В соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» каждый гражданин имеет право на медицинскую помощь в гарантированном объеме, оказываемую без взимания платы в соответствии с программой государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также на получение платных медицинских и иных услуг, в том числе в соответствии с договором добровольного медицинского страхования. Специализированная, в том числе высокотехнологичная медицинская помощь организуется и оказывается в соответствии с порядками оказания медицинской помощи, обязательными для исполнения на территории РФ всеми медицинскими организациями, а также на основе стандартов медицинской помощи. Метастатическое поражение центральной нервной системы может развиваться как в дебюте заболевания, так и при прогрессировании опухолевого процесса. При опухолевых заболеваниях с высокой частотой метастатического поражения головного мозга (рак легкого, рак молочной железы, меланома и др.) магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга включена в стандарт оказания медицинской помощи [Приказ Минздрава России от 09.11.2012 №694н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при мелкоклеточном раке легкого I-IV стадии с прогрессированием процесса (химиотерапевтическое лечение)», Приказ Минздрава России от 24.12.2012 №1464н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при генерализованном немелкоклеточном раке легкого IIIB-IV стадии при наличии медицинских противопоказаний к хирургическому лечению (химиотерапевтическое лечение)», Приказ Минздрава России от 09.11.2012 №705н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях молочной железы IV стадии (хирургическое лечение)»]. При подозрении или выявлении у больного метастатического поражения головного мозга врачи-терапевты, участковые терапевты, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют больного на консультацию в первичный онкологический кабинет или первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи. Врач-онколог первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения направляет больного в онкологический диспансер или в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь больным с онкологическими заболеваниями, для уточнения диагноза и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. В каждом случае выявления МГМ в соответствии с Приказом Минздрава России от 15.11.2012 №915н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю “онкология”» тактика медицинского обследования и лечения устанавливается консилиумом врачей-онкологов, врачей-радиотерапевтов с привлечением врачей-нейрохирургов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию больного. При обнаружении метастатического поражения головного мозга в медицинском учреждении стационарного типа, не имеющем лицензии на оказание медицинской помощи по профилю «онкология», больных переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь больным с онкологическими заболеваниями для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения. В этих же случаях решением онкологического консилиума при наличии показаний к экстренному или плановому нейрохирургическому лечению больной может быть переведен или направлен в нейрохирургический стационар, имеющий необходимый уровень оснащения, а по завершении хирургического этапа лечения больной направляется в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь по профилю «онкология». При наличии показаний к облучению всего головного мозга (ОВГМ) пациенты могут проходить лечение в отделениях радиотерапии 1, 2 или 3-го уровня оснащения. При наличии показаний к стереотаксическому облучению МГМ лучевая терапия осуществляется в отделениях радиотерапии 3-го уровня оснащения с наличием аппаратуры, обеспечивающей возможность проведения стереотаксической лучевой терапии («Кибер-нож», «Гамма-нож», линейный ускоритель с микромноголепестковым коллиматором с функциями изменения модуляции интенсивности пучка, облучения под визуальным контролем), и диагностического оборудования для МРТ от 1,5 Тл и компьютерной томографии - КТ (1-й уровень рекомендации). При наличии показаний к хирургическому лечению учреждение, осуществляющее этот вид медицинской помощи, должно иметь операционную для микрохирургических вмешательств (стандарт), стереотаксической биопсии, интраоперационной навигации, нейрофизиологического мониторинга, интраоперационной флуоресцентной микроскопии и эндоскопии (2-й уровень рекомендаций). Выбор медицинской организации при оказании пациентам с МГМ специализированной медицинской помощи в плановой форме за пределами территории субъекта РФ, в котором проживает пациент, осуществляется в соответствии с Приказом Минздрава России от 21.12.2012 №1342н «Об утверждении Порядка выбора гражданином медицинской организации (за исключением случаев оказания скорой медицинской помощи) за пределами территории субъекта Российской Федерации, в котором проживает гражданин, при оказании ему медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи» (зарегистрирован Минюстом России 12 марта 2013 г., регистрационный №27617). Пациенты с МГМ, требующие оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи, в плановой форме могут быть направлены в федеральные медицинские организации при условии: а) необходимости применения методов лечения, не выполняемых в медицинских организациях, подведомственных органам исполнительной власти субъектов РФ в сфере здравоохранения; б) высокого риска хирургического лечения в связи с осложненным течением основного заболевания или наличием коморбидных заболеваний; в) необходимости выполнения повторных хирургических вмешательств в случаях, предусмотренных подпунктами «а», «б», «в» настоящего пункта; г) необходимости дополнительного обследования в сложных диагностических случаях и/или комплексной предоперационной подготовки у больных с осложненными формами заболевания и/или коморбидными заболеваниями для последующего хирургического лечения; д) необходимости повторной госпитализации по рекомендации федеральной медицинской организации (Приказ Минздрава России от 02.12.2014 №796н «Об утверждении Положения об организации оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи»). Определение наличия медицинских показаний для оказания высокотехнологичной медицинской помощи в плановой форме больным с МГМ осуществляется врачебной комиссией медицинской организации, в которой пациенту оказывается первичная специализированная медико-санитарная помощь или специализированная медицинская помощь с учетом перечня видов высокотехнологичной медицинской помощи, установленного программой государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи [ч. 5 ст. 80 Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (Собрание законодательства Российской Федерации, 2011, №48, ст. 6724; 2013, №48, ст. 6165), постановление Правительства РФ от 28.11.2014 №1273 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2015 год и на плановый период 2016 и 2017 годов» (Собрание законодательства Российской Федерации, 2014, №49, ст. 6975)]. Решение врачебной комиссии медицинской организации оформляется протоколом с записью в медицинской документации пациента. Порядок направления пациентов в медицинские и иные организации, подведомственные федеральным органам исполнительной власти, для оказания специализированной (за исключением высокотехнологичной) медицинской помощи определяется приложением к Положению об организации оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи, утвержденному Приказом Минздрава России от 02.12.2014 №796н. Больные с МГМ подлежат пожизненному диспансерному наблюдению в первичном онкологическом кабинете или первичном онкологическом отделении медицинской организации, онкологическом диспансере или в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь больным с онкологическими заболеваниями. Если течение заболевания не требует изменения тактики ведения больного, МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием и диспансерные осмотры после проведенного лечения осуществляются: а) в течение 1-го года - 1 раз в 3 мес; б) в течение 2-го года - 1 раз в 6 мес; в) в дальнейшем - 1 раз в год. В связи с тем, что часть больных страдают эпилептическими припадками, в оказании внебольничной помощи необходимо участие специалиста эпилептолога или врача-невролога, имеющего опыт назначения антиконвульсантов (рекомендация). 5. Клиническое обследование и наблюдение 5.1. Обязательный объем обследования (1-й уровень рекомендаций): 5.1.1. Осмотр, сбор анамнеза болезни, семейного анамнеза. 5.1.2. Неврологический осмотр. 5.1.3. Офтальмологический осмотр с оценкой внутричерепной гипертензии. 5.1.4. МРТ головного мозга с контрастным усилением. 5.1.5. Электроэнцефалография. 5.1.6. Рентгенография органов грудной клетки. 5.1.7. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, малого таза, периферических лимфоузлов. 5.1.8. Сцинтиграфия костей скелета. 5.1.9. Клинический анализ крови. 5.1.10. Биохимический анализ крови с показателями функции печени, почек. 5.2. При выявлении первичного экстракраниального очага: 5.2.1. КТ, МРТ зоны первичного очага (2-й уровень рекомендаций). 5.3. При невыявленном первичном очаге (2-й уровень рекомендаций): 5.3.1. КТ грудной клетки, брюшной полости, малого таза, либо магнитно-резонансная диффузия всего тела, либо позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) всего тела. 5.3.2. Колоноскопия, гастроскопия. 5.3.3. Исследование крови на опухолевые маркеры. Оценка эффективности лучевой терапии/стереотаксической радиотерапии (СРТ)/радиохирургии (РХ) выполняется через 1,5 мес после завершения лечения, далее контроль осуществляется каждые 3 мес в течение 1-го года. Оценка эффекта лекарственного лечения проводится каждые 2-3 цикла лечения при проведении химиотерапии или каждые 2-3 мес при проведении таргетной терапии. Лечение проводится до прогрессирования болезни. 6. Диагностика больных с МГМ Диагноз подтверждается при МРТ, причем стандартом для визуализации МГМ является исследование только с контрастным усилением препаратами гадолиния. КТ необходимо выполнять при поражении костных структур, в том числе для последующих 3D-планирований стереолитографических моделей при обширных очагах. Выполнение КТ с контрастным усилением при поиске интракраниальных метастазов целесообразно проводить только в случаях отсутствия возможности проведения МРТ. Методика КТ-перфузии - динамично развивающееся приложение, позволяющее в значительной степени дополнить проведенные исследования, в том числе МРТ. КТ-перфузия у онкологических больных применяется при дифференциальной диагностике с ишемическими изменениями головного мозга, лимфомами, менингиомами, гемангиобластомами и некоторыми другими процессами, обладающими специфическими гемодинамическими свойствами, которые возможно дифференцировать при КТ-перфузии. 6.1. МРТ головного мозга должно выполняться в следующих режимах: 6.1.1. До внутривенного введения контрастного вещества: Т1, Т2, диффузно-взешенное изображение (ДВИ), FLAIR. 6.1.2. После внутривенного введения контрастного вещества: SPGR (vibe) + fatsat (0,7 мм) в аксиальной проекции либо Т1 в аксиальной, сагиттальной и фронтальной проекции с минимальным шагом. 6.1.3. Геометрия аксиальных проекций должна полностью совпадать друг с другом во всех импульсных последовательностях. 6.2. Дополнительные магнитно-резонансные последовательности: 6.2.1. SWI - для метастазов (кроме меланомы и рака толстой кишки) - характерно небольшое количество гипоинтенсивных включений. 6.2.2. Магнитно-резонансная спектроскопия - для метастатических опухолей характерно повышение Lip-Lac-комплекса, редко - умеренное повышение пика Cho, остальные пики редуцированы. 6.2.3. ASL (arterial spin labeling, мечение артериальных спинов), магнитно-резонансная перфузия - так же, как и при КТ-перфузии, отмечается повышение перфузионных показателей. 6.2.4. Магнитно-резонансная трактография - метастазы деформируют проводящие пути. Выраженный перифокальный отек, сопровождающий рост опухоли, может скрывать ход проводящих путей, что может быть неправильно интерпретировано как деструкция последних. 6.3. Дифференциальная диагностика остаточной опухоли и постлучевых некрозов. Постлучевое поражение вещества головного мозга сопровождается повреждением гематоэнцефалического барьера, васкулитами и микрокровоизлияниями. Данные изменения приводят к активному накоплению контрастного препарата при магнитно-резонансном исследовании в режиме Т1, что приводит к идентичной манифестации изменений с опухолевым процессом. Для проведения дифференциальной диагностики постлучевых изменений и остаточной метастатической опухоли применяются: 6.3.1. Компьютерно-томографическая перфузия. Позволяет выявить активно функционирующие сосудистые структуры новообразований, что свидетельствует об их жизнеспособности. В связи с тем, что лучевое воздействие на сосуды опухоли имеет пролонгированный характер, применение компьютерно-томографической перфузии необходимо проводить не ранее чем через 1 мес после лечения. Желательно иметь данные компьютерно-томографической перфузии до лечения. 6.3.2. ПЭТ с 11С-метиоином, 18F-тирозином и 18F-холином. Имеет ряд особенностей. Все препараты обладают высокой специфичностью к выявлению даже незначительных остаточных фрагментов опухоли. Динамическое снижение активности накопления данных радиофармпрепаратов относительно вещества головного мозга свидетельствует о лечебном патоморфозе в метастатической опухолевой ткани. Преимуществом препаратов на изотопе [18F] является его более длинный период полураспада, что позволяет их использовать в динамическом или многоэтапном сканировании. Такое последовательное сканирование дает дополнительную информацию о метаболических изменениях в опухоли. 6.3.3. Применение 18F-фтордезоксиглюкозы целесообразно только при крупных очагах с большим солидным компонентом. 6.4. Исследование всего тела у больных с метастатическим поражением головного мозга. Информация о диссеминации онкологического процесса по организму в целом является ключевой при выборе тактики лечения. В данном случае пациентов можно разделить на 2 группы: пациенты, у которых первичная манифестация заболевания проявилась в виде поражения головного мозга, и пациенты, у которых метастазирование произошло уже после или на фоне лечения злокачественной опухоли экстракраниальной локализации. «Золотым стандартом» исследования всего тела сегодня является ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой, однако из-за высокой стоимости и низкой распространенности его нельзя отнести к скрининговому. Некоторой альтернативой ПЭТ при исследовании всего тела является ДВИ. Методика ДВИ всего тела, несмотря на низкую специфичность, обладает хорошей чувствительностью к определению патологических очагов. Данную методику целесообразно применять в группе пациентов с первичным проявлением заболевания в головном мозге как продолжение сканирования мозга. При выявлении подозрительных на опухолевое поражение очагов ДВИ всего тела можно дополнить прицельным магнитно-резонансным сканированием конкретного органа. 7. Факторы прогноза больных с МГМ Общая выживаемость больных с МГМ, планирование лечения зависят от клинических факторов (возраст пациента, индекс Карновского, неврологический дефицит), клинических и биологических факторов опухоли, объема поражения головного мозга (число, суммарный объем МГМ и их локализации в мозге), наличия масс-эффекта и активности экстракраниальной болезни. Указанные факторы стали основой для создания функциональных шкал прогноза общей выживаемости больных с МГМ, что во многом определяет объем лечебных мероприятий. В настоящее время предпочтительной шкалой для оценки прогноза общей выживаемости больных с МГМ является рекурсивный парциальный анализ (RPA), основанный на многоцентровом анализе 4259 пациентов с МГМ. Шкала RPA основана только на статистически значимых прогностических факторах общей выживаемости пациентов с МГМ (табл. 2) [5]. 8. Литературные данные 8.1. Хирургическая резекция. Хирургическая резекция с последующим ОВГМ является стандартом лечения одиночных операбельных МГМ. Ретроспективный анализ 13 685 пациентов, госпитализированных для хирургической резекции МГМ, показал снижение госпитальной летальности от 4,6% в период 1988-1990 гг. до 2,3% в период 1997-2000 гг. [6]. R.Patchell и соавт. провели исследование, в котором 95 пациентов с одиночными МГМ рандомизированы в группу хирургической резекции или в группу комбинированного лечения (хирургическая резекция и послеоперационное ОВГМ) [7]. Проведение ОВГМ было ассоциировано с резким сокращением рецидивов опухоли (18% против 70%; р<0,001) и смерти от неврологических осложнений (14% против 44%; р=0,003). Общая выживаемость была эквивалентной в обеих группах. В случае множественных МГМ роль хирургии ограничена получением биопсии или устранением симптомов масс-эффекта, вызванных большими МГМ. Однако имеются отдельные ретроспективные данные, показывающие преимущества общей выживаемости после хирургической резекции опухоли для отдельных пациентов с хорошим прогнозом и ограниченным (2-3) метастатическим поражением [8, 9]. 8.2. Стереотаксическая РХ. С развитием стереотаксической РХ появился минимально инвазивный метод лечения МГМ. Пациенты, получившие РХ, избегают риска послеоперационных осложнений, связанных с хирургической операцией. В случае соблюдения соотношений доза/объем, согласно данным RTOG 90-05 (Radiation therapy oncology group), поздние побочные эффекты, такие как отек и некроз после РХ, являются редкими. Ретроспективный анализ данных показал, что низкий суммарный объем МГМ (менее 10 см3), а не число МГМ, является предиктором лучшей выживаемости [7, 8]. Таким образом, у больных с множественными МГМ (до 10 очагов), но невысоким суммарным объемом МГМ (до 10 см3), применение РХ может быть эффективным. Другими предикторами общей выживаемости больных после РХ являются молодой возраст, индекс Карновского более 80% и системный контроль заболевания [9-11]. В проведенном рандомизированном исследовании у 132 пациентов с 1-4 МГМ и максимальным диаметром очага менее 3 см добавление к ОВГМ РХ не увеличило медиану общей выживаемости в сравнении с применением РХ в самостоятельном варианте (7,5 мес против 8,0 мес соответственно). Тем не менее, 1-годичная частота интракраниальных рецидивов была ниже в группе ОВГМ и РХ (47% против 76%; p<0,001) [12]. В другом исследовании набор пациентов (всего 58 пациентов с 1-3 МГМ) был остановлен из-за значительного нарастания нейрокогнитивных расстройств в группе РХ и ОВГМ в сравнении с группой радиохирургического лечения (52% против 24% соответственно). При ОВГМ 12-месячная безрецидивная выживаемость составила 27% в сравнении с комбинацией РХ и ОВГМ 73% [13]. В исследовании Chang (2010 г.) 359 пациентов с 1-3 МГМ, перенесших хирургическую резекцию или РХ, были рандомизированы в группы послеоперационного ОВГМ или наблюдения. По сравнению с группой наблюдения частота рецидивов и смерть от интракраниальной прогрессии были ниже в группе ОВГМ, но общая продолжительность жизни в группах была одинаковой. Проведенный метаанализ не показал улучшение общей выживаемости у больных с добавлением ОВГМ к РХ [14]. Ретроспективные сравнительные исследования показали, что РХ и ОВГМ приводят к эквивалентной, если не лучшей выживаемости по сравнению с хирургической резекцией и ОВГМ [15-17]. Радиохирургическое лечение в сравнении с хирургической резекцией и ОВГМ было оценено в рандомизированном контролируемом исследовании А.Muacevic и соавт. Исследование было прекращено досрочно из-за плохого набора пациентов. В конечном счете у 64 пациентов с единичными МГМ РХ была менее инвазивным методом и приводила к эквивалентным показателям выживаемости и локального контроля в сравнении с группой хирургической резекции и ОВГМ. Однако частота дистантного метастазирования была выше в группе РХ [18]. 8.3. Облучение всего головного мозга. Длительное время ОВГМ было основным методом лечения МГМ. В современную эпоху ОВГМ по-прежнему имеет эффективность в определенных клинических ситуациях (когда проведение хирургической резекции или РХ не представляется возможным или когда ОВГМ применяется как компонент комбинированного лечения при множественных МГМ). Три рандомизированных исследования изучали эффективность хирургического лечения в комбинации с ОВГМ у больных с одиночными МГМ. В исследовании R.Patchell и соавт. показано, что операция с последующим проведением ОВГМ увеличивает общую выживаемость в сравнении с группой больных, где ОВГМ проведено в самостоятельном варианте лечения. Общая выживаемость составила 40 нед в группе комбинированного лечения и 15 нед в группе проведения ОВГМ в самостоятельном варианте (p<0,01). Частота интракраниальных рецидивов составила 20% в группе комбинированного лечения и 52% в группе проведения ОВГМ (p<0,02) [7]. В исследовании С.Vecht и соавт. показана более длительная выживаемость в группе комбинированного лечения (хирургическая резекция и ОВГМ). Наибольшее различие общей выживаемости наблюдалось у больных с хорошим прогнозом; медиана выживаемости составила 12 мес в сравнении с 7 мес в группе больных с плохим прогнозом [19]. Эффективность радиохирургического буста в дополнение к ОВГМ была оценена в двух опубликованных рандомизированных контролируемых исследованиях. В многоцентровом исследовании RTOG 9508 333 пациента с 1-3 МГМ рандомизированы в группу ОВГМ и РХ или в группу проведения ОВГМ в самостоятельном варианте. Показано преимущество комбинированного лечения при лечении одиночных метастазов (6,5 мес против 4,9 мес, p=0,04) в отношении общей выживаемости. Этого преимущества не наблюдалось у больных с 2-3 МГМ [20]. Таким образом, комбинированное лечение (ОВГМ и хирургическая резекция или РХ) в сравнении с проведением ОВГМ в самостоятельном варианте приводит к улучшению клинических результатов лечения в группе пациентов с хорошим прогнозом и одиночным МГМ. Тем не менее в отношении пациентов с нерезектабельными МГМ, множественными МГМ или у пациентов с плохим прогнозом проведение ОВГМ является методом выбора как самостоятельного метода лечения, так и в составе комбинированного лечения. 9. Дозы и режимы фракционирования лучевой терапии МГМ 9.1. Облучение всего головного мозга. Имеются данные (1-й класс данных, 1-й уровень рекомендаций), свидетельствующие о том, что изменение графика дозирования и фракционирования ОВГМ не приводит к существенным различиям в медиане общей выживаемости, локального контроля или частоте нейрокогнитивных изменений после лечения в сравнении со «стандартным» режимом фракционирования ОВГМ: суммарная очаговая доза (СОД) 30 Гр, разовая очаговая доза (РОД) 3 Гр (10 фракций) или СОД 37,5 и РОД 2,5 (15 фракций). Увеличение РОД при ОВГМ более 3 Гр приводит к увеличению частоты нейрокогнитивных расстройств. Имеются крайне ограниченные данные и отсутствуют доказательства любого уровня, чтобы рекомендовать изменение режима дозирования и фракционирования ОВГМ в зависимости от гистологической структуры опухоли. 9.2. Радиохирургическое лечение. РХ - подведение высокой дозы ионизирующей радиации к очагу за 1 фракцию с минимальным объемом облучения нормальных тканей. Показанием к применению РХ является наличие МГМ с максимальным диаметром менее 3 см в диаметре без клинических проявлений масс-эффекта. Техника, необходимая для проведения РХ: аппарат «Гамма-нож», «Кибер-нож», линейный ускоритель с микромноголепестковым коллиматором. Согласно данным RTOG 90-05 предельно допустимыми дозами ионизирующей радиации при проведении радиохирургического лечения МГМ являются: а) 15 Гр для МГМ с максимальным диаметром 3-3,5 см (1-й уровень рекомендаций); б) 18 Гр для МГМ с максимальным диаметром 2-3 см (1-й уровень рекомендаций); в) 24 Гр для МГМ с максимальным диаметром до 2 см (1-й уровень рекомендаций). Доза ионизирующей радиации для каждого очага нормируется таким образом, чтобы объем нормальной ткани мозга, облученный дозой выше 12 Гр, не превышал 10 см3. 9.3. Стереотаксическая лучевая терапия в режиме гипофракционирования. Стереотаксическая лучевая терапия - подведение высокой дозы радиации с использованием стереотаксической навигации за ограниченное число фракций (чаще всего 3-7 фракций). Показанием к проведению стереотаксической лучевой терапии в режиме гипофракционирования является наличие неоперабельных МГМ более 3 см в диаметре. Наиболее часто применяемые режимы: СОД 24 Гр за 3 фракции, 30-35 Гр за 5 фракций и 35 Гр за 7 фракций (3-й уровень рекомендаций). 10. Комбинированное лечение пациентов с ограниченным (3 и менее) метастатическим поражением головного мозга 10.1. Группа пациентов с хорошим прогнозом (индекс Карновского 80 и более, RPA 1-2, Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG 0-1, отсутствие или ограниченное число экстракраниальных метастазов, контролируемые проявления экстракраниальной болезни, имеются резервы системного лечения). 10.1.1. ОВГМ в самостоятельном варианте лечения в сравнении с ОВГМ и хирургической резекцией у пациентов с впервые выявленными операбельными одиночными МГМ: • имеется преимущество в общей выживаемости, частоте локальных рецидивов и дистантных метастазов в группе комбинированного лечения (хирургическая резекция и ОВГМ) в сравнении с группой применения ОВГМ в самостоятельном варианте лечения (1-й класс данных, 1-й уровень рекомендаций); • рекомендуется применение комбинированного лечения (хирургическая резекция и ОВГМ) в случае одиночных операбельных метастазов у пациентов с хорошим прогнозом (1-й уровень рекомендаций); • не имеется достаточно данных, чтобы рекомендовать эту опцию для пациентов с плохим прогнозом (индекс Карновского менее 70, ECOG 2-3), распространенной экстракраниальной болезнью и множественным метастатическим поражением головного мозга (не рекомендуется). 10.1.2. ОВГМ и хирургическая резекция в сравнении с хирургической резекцией у пациентов с впервые выявленными резектабельными одиночными МГМ: • имеется преимущество в общей выживаемости, частоте локальных рецидивов и дистантных метастазов в группе комбинированного лечения (хирургическая резекция и ОВГМ) в сравнении с группой применения хирургической резекции в самостоятельном варианте лечения (1-й уровень рекомендаций); • рекомендуется применение комбинированного лечения (хирургическая резекция и ОВГМ) в случае одиночных операбельных метастазов у пациентов с хорошим прогнозом (1-й уровень рекомендаций). 10.1.3. РХ и ОВГМ в сравнении с ОВГМ у пациентов с впервые выявленными, операбельными, одиночными МГМ, с максимальным диаметром очага не более 3 см, без масс-эффекта: имеется преимущество в общей выживаемости, частоте локальных рецидивов и дистантных метастазов в группе комбинированного лечения (РХ и ОВГМ) в сравнении с группой применения ОВГМ в самостоятельном варианте лечения (1-й уровень рекомендаций). 10.1.4. РХ и ОВГМ в сравнении с хирургической резекцией и ОВГМ у пациентов с впервые выявленными операбельными одиночными МГМ с максимальным диаметром очага не более 3 см, без масс-эффекта: как хирургическая резекция и ОВГМ, так и РХ в комбинации с ОВГМ представляют собой эффективные лечебные опции, обеспечивающие равноценные показатели выживаемости, локальных рецидивов и дистантных метастазов. 10.1.5. РХ и ОВГМ в сравнении с ОВГМ у пациентов с впервые выявленными 1-3 МГМ с максимальным диаметром очага не более 3 см, без масс-эффекта: имеется преимущество в общей выживаемости, частоте локальных рецидивов и дистантных метастазов в группе комбинированного лечения (РХ и ОВГМ) в сравнении с группой применения ОВГМ в самостоятельном варианте лечения (2-й уровень рекомендаций). 10.1.6. РХ и ОВГМ в сравнении с РХ у пациентов с впервые выявленными 1-3 МГМ с максимальным диаметром очага не более 3 см, без масс-эффекта: • РХ в самостоятельном варианте лечения обеспечивает эквивалентные показатели выживаемости в сравнении с комбинированным лечением (РХ и ОВГМ); • существуют противоречивые данные (1, 2-й класс) в отношении риска дистантных метастазов в случае применения РХ в самостоятельном варианте лечения; • проведение РХ в самостоятельном варианте возможно при условии регулярного тщательного наблюдения (МРТ с контрастом, с шагом сканирования 2-3 мм, каждые 3 мес) с целью раннего выявления локальных рецидивов и дистантных метастазов с последующим проведением повторной РХ (2-й уровень рекомендаций). 10.2. Группа пациентов с плохим прогнозом (индекс Карновского 70 и менее, ECOG 2-3, множественные экстракраниальные метастазы, неконтролируемые проявления экстракраниальной болезни, отсутствуют резервы системного лечения). Существуют отдельные данные (2, 3-го класса), показывающие преимущество применения ОВГМ в сравнении с поддерживающей терапией, и данные (3-го класса), показывающие преимущества проведения ОВГМ и РХ у отдельных групп больных (3-й уровень рекомендаций). 11. Комбинированное лечение пациентов с множественным (4 и более) метастатическим поражением головного мозга 11.1. Группа пациентов с хорошим прогнозом (индекс Карновского 80 и более, ECOG 0-1, отсутствие или ограниченное число экстракраниальных метастазов/ контролируемые проявления экстракраниальной болезни, имеются резервы системного лечения). 11.1.1. РХ и ОВГМ в сравнении с ОВГМ с максимальным диаметром очага не более 3 см, без масс-эффекта: имеется преимущество в частоте локальных рецидивов и дистантных метастазов в группе комбинированного лечения (РХ и ОВГМ) в сравнении с группой применения ОВГМ в самостоятельном варианте лечения (2-й уровень рекомендаций). 11.1.2. РХ и ОВГМ в сравнении с РХ с максимальным диаметром очага не более 3 см, без масс-эффекта: • имеются данные (2, 3-й класс), показывающие, что РХ в самостоятельном варианте лечения обеспечивает эквивалентные показатели общей выживаемости в сравнении с комбинацией РХ и ОВГМ (3-й уровень рекомендаций); • проведение РХ в самостоятельном варианте возможно при условии регулярного тщательного наблюдения с целью раннего выявления локальных рецидивов и дистантных метастазов с последующим проведением повторной РХ (3-й уровень рекомендаций). 11.2. Группа пациентов с плохим прогнозом (индекс Карновского 70 и менее, ECOG 2-3, множественные экстракраниальные метастазы/неконтролируемые проявления экстракраниальной болезни, отсутствуют резервы системного лечения). Существуют отдельные исследования (2, 3-й класс данных), показывающие преимущество применения ОВГМ в сравнении с поддерживающей терапией (3-й уровень рекомендаций). 12. Алгоритм лечения пациентов с МГМ 12.1. Ограниченное (3 и менее) метастатическое поражение головного мозга (рис. 1). 12.2. Множественное (4 и более) метастатическое поражение головного мозга (рис. 2). 13. Рекомендации принятия решения при лечении пациентов с МГМ экспертов RUSSCO (Москва) Целью лечения МГМ являются предотвращение смерти пациента от интракраниальной прогрессии заболевания, снижение неврологической симптоматики или предупреждение ее возникновения, при сохранении на максимально возможный срок продолжительности и качества жизни пациента. Лечение МГМ является важным компонентом комплексного лечения пациентов с онкологическим заболеванием, обеспечивающим более высокую продолжительность жизни. Стандарты лечения должны выбираться, исходя из лучшего прогноза для данного пациента, и основываться на доказанных в проспективных, рандомизированных или когортных исследованиях данных. Стандарты должны регулярно пересматриваться с учетом появления результатов новых исследований. Существующий набор методов терапии МГМ позволяет в значительном числе случаев избежать смерти, вызванной интракраниальной прогрессией, сохранить качество жизни и у отдельных категорий пациентов увеличить время общей выживаемости. При этом наибольшую значимость имеют методы локального лечения - хирургическая операция, СРТ: гипофракционирование и РХ. Важным свойством СРТ является возможность многократного повторного применения как для контроля локальных рецидивов, так и для лечения новых, дистантных метастазов. Ниже сформулированы принципы лечения МГМ, принятые группой экспертов Российского общества клинической онкологии - RUSSCO (Москва). Необходимо отметить, что, несмотря на то, что данные подходы в основном соответствуют клинической практике большей части центров, оснащенных хирургическим и радиохирургическим оборудованием, в отношении некоторых утверждений проспективные клинические исследования не проводились и, соответственно, формальная степень их доказательности на данный момент низка. Таким образом, предлагаемые варианты лечения носят строго рекомендательный характер, поскольку относятся к 3-му уровню рекомендаций (основанных на мнении отдельных экспертов и данных ретроспективного анализа). 13.1. Клинические факторы, влияющие на выбор лечебной тактики: • Наличие метастатических очагов, вызывающих клинические проявления масс-эффекта, или других очагов, подходящих под хирургическое лечение. • Важными клиническими факторами, определяющими прогноз заболевания и тактику лечения, являются: возраст, индекс Карновского, число и суммарный объем МГМ, контроль первичной опухоли, наличие экстракраниальных метастазов. • В последнее время биологические характеристики опухоли (статус генов EGFR, ALK при раке легкого, Her2 при раке молочной железы, Kras при колоректальном раке, Braf при меланоме) имеют важное прогностическое значение у больных с МГМ. 13.2. Хирургическое лечение. Хирургическое лечение показано при наличии метастатических очагов, вызывающих клинические проявления масс-эффекта, сопровождающегося признаками внутричерепной гипертензии, дислокацией срединных структур, обширным перифокальным отеком, распространяющимся на близлежащие доли головного мозга и противоположное полушарие, а также при угрозе блокирования ликворных путей. Хирургическое лечение направлено на создание условий для дальнейшего комплексного лечения пациента. Особенностями хирургии МГМ являются удаление метастаза единым блоком с окружающей перифокальной и периваскулярной зоной. Такая методика удаления снижает риск локального рецидива до 5%, в отличие от фрагментарного удаления, где риск локального рецидива составляет около 40%. Хирургическое лечение показано при ограниченном (3 и менее) метастатическом поражении и наличии операбельного очага более 3 см в диаметре. Лучшие показатели общей выживаемости достигаются у больных с высоким функциональным статусом (80 и более) и контролем экстракраниального опухолевого процесса. Необходимо отметить, что у части пациентов низкий функциональный статус может быть следствием проявлений масс-эффекта и может быть улучшен после операции. При наличии солитарных метастазов (1 МГМ при отсутствии экстракраниальных проявлений болезни) хирургическое лечение показано в случае наличия метастазов более 3 см. При метастазах менее 3 см, располагающихся в функционально значимых зонах, с клиническими проявлениями (неврологическая симптоматика) и отсутствием реакции на стероидный тест (прием дексаметазона в дозе от 8 до 24 мг/сут до 5 дней) предпочтительно хирургическое лечение. При радиорезистентных метастазах (почка, меланома) размерами до 3 см предпочтительно проведение оперативного лечения. При наличии единичных метастазов (1 МГМ, есть экстракраниальные проявления болезни) показания к проведению хирургического лечения аналогичны показаниям к лечению при солитарных метастазах. Однако лечение наиболее эффективно при условии контроля экстракраниальных метастазов и наличия резервов системного лечения. При множественных МГМ, в случае наличия очага более 3 см в диаметре, определяющего тяжесть состояния больного, возможно проведение хирургического лечения. Условием хороших результатов лечения является контроль экстракраниальных проявлений заболевания и/или наличия резервов системного лечения. При множественных МГМ в случае наличия метастатических очагов, вызывающих клинические проявления масс-эффекта, сопровождающегося признаками внутричерепной гипертензии, дислокацией срединных структур, обширным перифокальным отеком, распространяющимся на близлежащие доли головного мозга и противоположное полушарие, а также при угрозе блокирования ликворных путей показано хирургическое лечение, направленное на создание условий для дальнейшего комплексного лечения пациента. В случае локального рецидива после ранее проведенного лечения возможно проведение хирургического лечения. 13.3. Облучение всего головного мозга. Послеоперационное ОВГМ применяется в случае множественного метастатического поражения (10 и более) или наличия лептоменингеальной диссеминации независимо от числа МГМ. В случае развития МГМ радиочувствительных опухолей (рак молочной железы, рак легкого) ОВГМ целесообразно проводить при наличии более 5 метастатических очагов в головном мозге. У пациентов с мелкоклеточным раком легких проведение профилактического ОВГМ уменьшает развитие МГМ у пациентов, ответивших на предшествующую химиотерапию (1-й уровень рекомендаций). Оптимальным режимом дозирования считается РОД 2,5 Гр × 10 фракций. Увеличение СОД до 36 ГР сопровождается значительным увеличением нейротоксичности (особенно у пациентов старше 60 лет). СОД ОВГМ не должна превышать 30 Гр в случае его одновременного проведения с химиотерапией. ОВГМ применяется в самостоятельном варианте лечения (либо в профилактическом, либо в лечебном варианте) или в комбинации с операцией или РХ. В случае невозможности проведения хирургического лечения возможно применение ОВГМ в самостоятельном варианте лечения или в комбинации со СРТ (РХ или гипофракционированием в зависимости от клинической ситуации). 13.4. РХ в самостоятельном варианте. РХ является адекватной альтернативой хирургическому лечению. При этом выбор РХ основывается в основном на объеме локального облучения, который зависит от объема максимального очага (или от суммарного объема конгломерата рядом расположенных очагов). При планировании РХ ограничением для проведения лечения является объем ткани мозга (включая объем МГМ), облученный дозой 12 Гр, который не должен превышать 15 см3. Это правило примерно соответствует ограничению размеров облучаемого очага (не более 14 см3), что является более удобным параметром в отношении принятия решения о возможности проведения РХ. Когда вычисление объема затруднительно, максимальный диаметр очага 3 см и менее (14 см3) является альтернативой вычислению объема. Прямым показанием к РХ является наличие ограниченного (3 и менее) метастатического поражения (очаги с максимальным диаметром не более 3 см). Однако пациенты с множественными МГМ (3-10) также являются кандидатами для проведения РХ. Проведение РХ в самостоятельном варианте лечения требует тщательного мониторинга с целью раннего выявления рецидива с последующим проведением радиохирургического лечения. Другим вариантом лечения является комбинация РХ и ОВГМ, которая чаще применяется в случае множественного метастатического поражения (более 10 МГМ). При этом РХ применяется в отношении очагов свыше 1 см в диаметре с одновременным или последующим проведением ОВГМ. При одновременном проведении РХ и ОВГМ радиохирургическая доза не должна превышать 18 Гр. Для лечения крупных неоперабельных очагов или конгломератов очагов (более 3 см в диаметре) рекомендуется применять СРТ в режиме гипофракционирования. 13.5. СРТ в режиме гипофракционирования. Стереотаксическую лучевую терапию (СРТ) МГМ можно считать эффективным методом для достижения определенного уровня локального контроля крупных (более 3 см в диаметре) МГМ. Этот показатель для крупных МГМ, вероятно, можно улучшить, если подводить более высокие суммарные дозы радиации с большим числом фракций в режиме гипофракционирования. Во II фазе проспективного исследования M.Ammirati и соавт. подтверждена эффективность режима СРТ СОД=30 Гр за 5 фракций. Биологически эквивалентная доза была рассчитана как 40 Гр (РОД=2 Гр) для острых эффектов и как 60 Гр (РОД=2 Гр) для поздних эффектов, предполагая отношение a/b=10 Гр для острых эффектов и a/b=2 Гр для поздних эффектов (2-й уровень рекомендаций). Данное исследование позволило использовать эквивалентные (по биологически эквивалентной дозе) режимы фракционирования: 3 фракции по 8 Гр, СОД=24 Гр; 5 фракций по 6 Гр, СОД=30 Гр; 7 фракций по 5 Гр, СОД=35 Гр. Адъювантная СРТ на ложе удаленной опухоли, согласно опубликованным исследованиям и нашему опыту, вероятно, может заменить профилактическое ОВГМ в определенных клинических ситуациях. Подведение высоких СОД на минимальный объем окружающих нормальных тканей мозга вокруг ложа удаленного метастаза повышает локальный контроль с 70% (при ОВГМ) до 85,5% (при стереотаксической лучевой терапии) и имеет низкий уровень токсичности. Показанием к проведению СРТ в режиме гипофракционирования являются: а) МГМ>2-2,5 см в диаметре; б) расположение очага в критических структурах головного мозга; в) ложе опухоли удаленного единичного МГМ в послеоперационном периоде; г) метастатические очаги основания черепа, орбиты и заднего полюса глаза. 13.6. Противоопухолевая лекарственная терапия. Проведение системной противоопухолевой терапии (химиотерапия и таргетная терапия) на I этапе лечения возможно у больных: а) с бессимптомным метастатическим поражением головного мозга; б) чувствительных к системному лечению (химиотерапия и таргетная терапия): у больных раком молочной железы (при наличии гиперэкспрессии Her2), у больных немелкоклеточным раком легкого (при наличии EGFR-мутации или ALK-транслокации), у больных мелкоклеточным раком легкого, раком яичников. Выбор схемы лекарственного лечения пациента с метастатическим опухолевым процессом в головном мозге зависит в первую очередь от морфологии первичной опухоли и ее биологических характеристик, а также от схемы противоопухолевой лекарственной терапии, проведенной до выявления МГМ. Оценка эффекта лекарственного лечения проводится каждые 2-3 цикла лечения при проведении химиотерапии или каждые 2-3 мес при проведении таргетной терапии. Лечение проводится до прогрессирования болезни. При проведении таргетной терапии, в случае изолированного метастатического поражения головного мозга или при прогрессировании опухолевого процесса в головном мозге возможно продолжение таргетной терапии в сочетании с локальным контролем опухолевых очагов в головном мозге (нейрохирургическое лечение, стереотаксическая лучевая терапия/РХ, лучевая терапия на весь головной мозг). 13.7. Стероидная терапия. • Стероидная терапия в сравнении с отсутствием проведения стероидной терапии у больных с МГМ без клинической симптоматики и масс-эффекта - отсутствуют данные для назначения стероидной терапии в этой клинической ситуации. • Пациенты с МГМ и умеренно выраженными симптомами, связанными с масс-эффектом, - рекомендуется назначение стероидной терапии (дексаметазон) для ликвидации или временного облегчения симптомов, связанных с повышением внутричерепного давления и вторичным отеком мозга. Начальная доза дексаметазона - 4-8 мг/сут. • Пациенты с МГМ и сильно выраженными симптомами, связанными с масс-эффектом - рекомендуется назначение стероидной терапии (дексаметазон) для временного облегчения симптомов, связанных с повышением внутричерепного давления и вторичным отеком мозга. Начальная доза дексаметазона - от 16 мг/сут. Продолжительность терапии кортикостероидами: • дозы дексаметазона снижаются постепенно, в течение 2 нед и более, основываясь на индивидуальной клинической симптоматике и учитывая осложнения стероидной терапии; • в отдельных клинических ситуациях возможно длительное/постоянное применение дексаметазона в поддерживающих дозах (0,5-4 мг/сут); • снижение/отмена дозировки дексаметазона до хирургического удаления и/или проведения лучевого лечения нецелесообразно.

About the authors

A V Golanov

N.N.Burdenko Scientific-Research Institute for neurosurgery

Email: Golanov@nsi.ru
125047, Russian Federation, Moscow, 4-ia Tverskaia-Iamskaia ul., d. 16

A Kh Bekiashev

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: bekyashev@gmail.com
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

M B Dolgushin

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

G L Kobiakov

N.N.Burdenko Scientific-Research Institute for neurosurgery

Email: Gr-kobiakov@yandex.ru
125047, Russian Federation, Moscow, 4-ia Tverskaia-Iamskaia ul., d. 16

D R Naskhletashvili

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: Nas-david@yandex.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A V Smolin

Chief Military Clinical Hospital

Email: smolingvkg@gmail.com
105229, Russian Federation, Moscow, Gospital'naia pl., d. 3

A V Nazarenko

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: llexoff@ya.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

S V Medvedev

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: oncologrgmu@ya.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

S R Ilialov

Gamma Knife Center

Email: Sergio@nsi.ru
125047, Russian Federation, Moscow, 4-ia Tverskaia-Iamskaia ul., d. 16, korp. 3

E R Vetlova

N.N.Burdenko Scientific-Research Institute for neurosurgery

Email: evetlova@nsi.ru
125047, Russian Federation, Moscow, 4-ia Tverskaia-Iamskaia ul., d. 16

S M Banov

Gamma Knife Center

Email: smbanov@gmail.com
125047, Russian Federation, Moscow, 4-ia Tverskaia-Iamskaia ul., d. 16, korp. 3

References

Supplementary files