The optimization of second-line therapy for metastatic colorectal cancer: new targeted therapy options

Full Text

В последнее десятилетие в лечении метастатического колоректального рака (мКРР) был достигнут значительный прогресс, во многом связанный с интеграцией таргетных агентов в повседневную клиническую практику. Так, благодаря разработке мультимодальных подходов и созданию современных интенсивных режимов химиотерапии (ХТ) 1-й линии определенная часть больных с резектабельными/потенциально резектабельными метастазами в печени и/или легких получила реальную надежду на излечение после выполнения R0 резекции [1-4]. Однако в абсолютных цифрах число таких пациентов невелико, и основная часть больных мКРР имеют нерезектабельные метастазы. Несмотря на то что эта группа не может быть излечена, успехи современной онкологии позволяют добиться долгосрочного контроля роста опухоли, что приводит к максимальному продлению жизни и улучшению ее качества. Основой такого результата являются четкое планирование последовательного назначения различных режимов лечения и возрастающая роль 2-й линии ХТ, которая при условии ее высокой эффективности позволяет достоверно улучшить общую выживаемость (ОВ). Целью нашего обзора является обсуждение новых возможностей лечения больных мКРР на данном этапе. Выбор 2-й линии ХТ мКРР Главным принципом выбора химиотерапевтического режима 2-й линии является смена цитостатика: если в 1- й линии применялся оксалиплатин - переходим на иринотекан и, наоборот, если в 1-й линии использовался иринотекан - во 2-й назначается оксалиплатин. Считается, что эффективность современных инфузионных дуплетов (FOLFOX, FOLFIRI) в 1-й линии ХТ существенно не различается, а обе последовательности (вначале FOLFOX, затем FOLFIRI или вначале FOLFIRI, затем FOLFOX) равноэффективны и обеспечивают примерно одинаковую продолжительность жизни [5]. Однако углубленный анализ результатов этого исследования показал, что резекции печени чаще удавалось выполнить при назначении в 1-й линии схемы FOLFOX по сравнению с FOLFIRI (22% vs 9%, р=0,02), что свидетельствует о некоторых преимуществах первого режима [5]. Кроме того, капецитабин (режим XELOX) может заменить инфузию 5-фторурацила в схеме FOLFOX без потери в показателях выживаемости [6-8], что делает проводимую терапию значительно более удобной для пациента (к сожалению, комбинация капецитабина с иринотеканом не является оптимальной, о чем будет сказано ниже). Важно также отметить, что в настоящее время общепринятой практикой является реинтродукция (повторное применение) оксалиплатина, особенно у больных, которые первоначально были к нему чувствительными. Эффективность такого повторного применения в последующих линиях тем выше, чем больше времени прошло после его первого назначения, а максимальный выигрыш в ОВ регистрируется в группе с интервалом более 12 мес от последнего введения оксалиплатина до его реинтродукции [9, 10]. Таким образом, оксалиплатинсодержащий режим представляется наиболее рациональным вариантом выбора терапии 1-й линии. Как мы уже говорили ранее, после схемы с оксалиплатином во 2-й линии необходимо переходить на иринотекан, однако оптимальным режимом на основе этого цитостатика является только инфузионный FOLFIRI. К сожалению, капецитабин в данной схеме не может эффективно заменить 5-фторурацил: в трех рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что режим XELIRI уступает FOLFIRI по выживаемости без прогрессирования (ВБП) болезни, возможно, из-за большей токсичности (высокая частота диареи 3-4-й степени) [11-13]. Еще одной возможной опцией является назначение иринотекана в монорежиме, однако он также уступает по эффективности и безопасности инфузионному дуплету FOLFIRI [14]. Таким образом, применение оксалиплатинсодержащего режима в 1-й линии и переход на схему FOLFIRI - во 2-й является оптимальным вариантом выбора последовательной терапии для большинства больных с нерезектабельными метастазами (особенно с учетом возможности повторного назначения оксалиплатина в поздних линиях у части пациентов). Поэтому выбор наиболее эффективного таргетного препарата для назначения вместе с комбинацией FOLFIRI во 2-й линии терапии мКРР представляется сегодня чрезвычайно актуальной задачей. Исследования таргетных препаратов во 2-й линии терапии мКРР Сравнительно недавно таргетные биологические агенты, такие как бевацизумаб или анти-EGFR моноклональные антитела, были изучены в различных комбинациях во 2-й линии терапии мКРР. К сожалению, добавление анти-EGFR моноклональных антител к иринотекану или FOLFIRI увеличило только ВБП, тогда как достоверного выигрыша в продолжительности жизни отмечено не было (табл. 1) [15]. На предыдущем этапе развития химиотерапевтической науки достоверное увеличение ОВ от включения биологического препарата во 2-й линии было продемонстрировано только в одном рандомизированном исследовании III фазы с бевацизумабом. Базовым режимом ХТ была схема FOLFOX, и оказалось, что добавление бевацизумаба к комбинации FOLFOX во 2-й линии лечения достоверно увеличило все показатели эффективности, включая частоту объективного ответа, ВБП и ОВ больных мКРР [16]. Необходимо отметить, что пациенты, включенные в эту программу, прогрессировали после 1-й линии с фторпиримидинами и иринотеканом и не получали ранее таргетных агентов. После такого успеха антиангиогенной стратегии во 2-й линии у бевацизумаб-наивных больных и с учетом широкого применения бевацизумаба в 1-й линии терапии мКРР встал вопрос о целесообразности продолжения блокады ангиогенеза после первого прогрессирования болезни. Сначала в двух наблюдательных программах BRiTE и ARIES, а затем и в двух рандомизированных исследованиях III фазы TML (ML18147) и BEBYP была доказана целесообразность продолжения применения антиангиогенного препарата со сменой режима ХТ после первого прогрессирования [15, 17-20]. Выигрыш регистрировался во всех подгруппах пациентов, независимо от наличия или отсутствия мутации KRAS. Таким образом, проведенные клинические исследования доказали важность блокады ангиогенеза во 2-й линии терапии мКРР. Однако широко используемый для этих целей препарат бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело только к одному подтипу молекул сосудистого эндотелиального фактора роста - VEGF-A. Как известно, неоангиогенез является важнейшим свойством злокачественной опухоли и достаточно сложным и многогранным механизмом. В процессе опухолевой прогрессии как сама опухоль, так и ее микроокружение начинают продуцировать другие факторы роста, включая VEGF-B и плацентарный фактор роста (PlGF). Такое повышение других проангиогенных факторов параллельно со снижением содержания VEGF-A было неоднократно продемонстрировано в процессе терапии бевацизумабом [21, 22] и может явиться причиной развития резистентности. Афлиберцепт в комбинации с режимом FOLFIRI во 2-й линии терапии мКРР Данные о наличии обходных путей активации неоангиогенеза послужили основой для создания с целью его комплексной блокады препарата афлиберцепт, который обладает более универсальным механизмом действия. Афлиберцепт представляет собой рекомбинантный протеин, который состоит из фрагментов экстрацеллюлярных доменов рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 (они обеспечивают основные механизмы действия препарата), соединенных с Fc-фрагментом молекулы иммуноглобулина G1 (эта часть отвечает за фармакокинетику). Благодаря такому уникальному строению афлиберцепт становится настоящей «ловушкой» (VEGF Trap) различных факторов роста и блокирует все изоформы VEGF (VEGF-A и B), а также PlGF, предотвращая их взаимодействие с эндогенными рецепторами. В многочисленных экспериментальных работах и исследованиях I и II фазы афлиберцепт продемонстрировал многообещающие результаты [23-27], после чего было проведено рандомизированное исследование III фазы VELOUR по оценке эффективности добавления афлиберцепта к режиму FOLFIRI во 2-й линии терапии мКРР. Основной анализ результатов исследования VELOUR В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы VELOUR сравнили режимы FOLFIRI и FOLFIRI + афлиберцепт во 2-й линии терапии больных мКРР. В исследование была включена широкая популяция пациентов с прогрессированием на оксалиплатинсодержащей ХТ (n=1226), 30% из них (n=373) в 1-й линии получали также бевацизумаб. Допускалось наличие факторов абсолютно неблагоприятного прогноза: раннее (до 6 мес) прогрессирование после адъювантной ХТ, раннее (до 3 мес) прогрессирование на 1-й линии ХТ по поводу метастатического заболевания (т.е. химиорефрактерность). Для общей популяции больных добавление афлиберцепта достоверно увеличило все оцениваемые показатели, включая продолжительность жизни (медианы ОВ 13,50 мес vs 12,06 мес, отношение рисков - ОР 0,817; 95% доверительный интервал - ДИ 0,714-0,935; p=0,0032), ВБП (медианы ВБП 6,90 мес vs 4,67 мес, ОР 0,758; 95% ДИ 0,661-0,869; p=0,00007) и частоту объективного ответа (19,8% vs 11,1%; p=0,0001) [28, 29]. Важно, что выигрыш в показателях ОВ и ВБП не был достоверно взаимосвязан со статусом ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), локализацией метастазов и предшествующим применением бевацизумаба в 1-й линии лечения: польза от назначения афлиберцепта регистрировалась во всех подгруппах пациентов [29, 30]. Общая частота нежелательных явлений была практически одинаковой и составила 99,2% vs 97,2% для афлиберцепта и контроля соответственно, однако побочные эффекты 3-4-й степени чаще регистрировались в экспериментальной группе (83,5% vs 62,5% в контроле соответственно). Так, 3-4-я степень геморрагий отмечена в 3,0% vs 1,7%, артериальных тромбоэмболий - 1,8% vs 0,5%, венозных тромбоэмболий - 7,9% vs 6,3%. Кроме того, чаще регистрировались диарея (19,3% vs 7,8%), стоматит (13,7% vs 5,0%) и нейтропения (36,7% vs 29,5%). Как и ожидалось, с применением афлиберцепта ассоциировалось такое класс-специфичное нежелательное явление, как гипертензия (19,1% vs 1,5% в контроле), однако в подавляющем большинстве случаев она не превышала 3-й степени, и только у 1 пациента, получавшего афлиберцепт, отмечено развитие гипертензии 4-й степени [29]. Необходимо отметить, что это нежелательное явление регистрировалось на 1-2-м курсах лечения, а затем его частота прогрессивно снижалась, достигая к 5-6-му курсам 3-5%. Таким образом, афлиберцепт стал первым таргетным препаратом, который при использовании во 2-й линии терапии в комбинации с режимом FOLFIRI достоверно увеличил не только частоту объективного ответа и ВБП, но и ОВ в широкой популяции больных мКРР (рис. 1). Интересно, что с течением времени различия в ОВ между группами только увеличивались, составив через 18 мес +7,6% (38,5% vs 30,9%), через 24 мес +9,3% (28,0% vs 18,7%) и через 30 мес +10,3% (22,3% vs 12,0%). Как видно из рис. 1, этот эффект реализовывался уже после достижения медиан ОВ. Анализ последующего лечения больных (любая терапия после выхода из протокола) не выявил каких-либо различий по этому показателю между сравниваемыми группами. Вероятно, этот увеличивающийся разрыв связан со стойким антиангиогенным эффектом афлиберцепта и является результатом комплексного механизма действия препарата. Таким образом, существует определенная популяция пациентов, которые имеют долгосрочный выигрыш от назначения комбинации афлиберцепт + FOLFIRI во 2-й линии лечения мКРР. Дополнительный анализ результатов исследования VELOUR для выявления больных, которые будут иметь максимальный выигрыш от терапии афлиберцептом Как мы уже говорили ранее, VELOUR охватывал широкую гетерогенную популяцию пациентов. Как показал непрямой сравнительный анализ, в отличие от исследования с афлиберцептом в подавляющее большинство других программ по изучению таргетных препаратов во 2-й линии терапии мКРР не включалась группа абсолютно неблагоприятного прогноза. Так, прогрессирование в течение 6 мес после окончания адъювантной терапии по схеме FOLFOX было критерием исключения для протоколов ECOG 3200 (FOLFOX ± бевацизумаб), 181 (FOLFIRI ± панитумумаб), TML или ML 18407 (перекрестная ХТ ± продолжение бевацизумаба), PICCOLO (иринотекан ± панитумумаб), EPIC (иринотекан + цетуксимаб) и RAISE (FOLFIRI ± рамуцирумаб), а ВБП на 1-й линии менее 3 мес была критерием исключения для исследования TML. Для дополнительного анализа эффективности афлиберцепта в сопоставимой по качественным характеристикам с другими исследованиями популяции были исключены 124 пациента с рефрактерным опухолями (быстрое прогрессирование на фоне проведения/в течение 6 мес после окончания адъювантной терапии). В оставшейся группе (n=1102) выигрыш от афлиберцепта во 2-й линии оказался даже несколько большим: прибавка в медиане ОВ составила 1,87 мес (ОР 0,78; 95% ДИ 0,68-0,90). Этот позитивный эффект не зависел от предшествующей антиангиогенной терапии (рис. 2): у больных, которые получали бевацизумаб в 1-й линии лечения мКРР, добавление афлиберцепта во 2-й линии обеспечило абсолютную прибавку в медиане ОВ 2,14 мес (ОР 0,81; 95% ДИ 0,63-1,04), что является весьма впечатляющим результатом [31]. Чрезвычайно важным является также тот факт, что эффективность афлиберцепта не зависела от времени до прогрессирования на 1-й линии терапии. Напротив, у больных оксалиплатинорезистентной подгруппы (с прогрессированием в срок менее 3 мес от начала оксалиплатина) добавление афлиберцепта к режиму FOLFIRI во 2-й линии обеспечило снижение риска смерти на 30% (медианы ОВ 11,86 мес vs 9,76 мес, ОР 0,70; 95% ДИ 0,45-1,09) [31]. Как мы уже говорили ранее, определенная часть больных мКРР имела стойкий длительный выигрыш в ОВ от назначения афлиберцепта. Для того чтобы выявить эту популяцию, был проведен подробный подгрупповой однофакторный и многофакторный анализ результатов исследования VELOUR. Учитывалось влияние целого ряда ключевых факторов, таких как: интервал до наступления рецидива заболевания после проведенной адъювантной ХТ; время до прогрессирования болезни на 1-й линии лечения; предшествующее применение бевацизумаба; статус ECOG; количество пораженных органов и систем. Результаты представлены в табл. 2. По результатам проведенного многофакторного анализа подгруппу «максимальной эффективности» или «максимального ответа на афлиберцепт» составили пациенты со статусом ECOG 0 при любом количестве зон метастазирования или с ECOG 1 и 1 зоной (органом) метастазирования (за исключением случаев с ранним рецидивом во время/после окончания адъювантной ХТ) [32]. Анализ подгруппы «максимальной эффективности» показал, что добавление афлиберцепта достоверно повысило все показатели выживаемости, увеличив медиану ОВ более чем на 3 мес. Медианы ОВ составили 16,2 мес для афлиберцепта vs 13,1 мес в контроле (ОР 0,73; 95% ДИ 0,61-0,86); медианы ВБП - 7,2 мес vs 4,8 мес (ОР 0,68; 95% ДИ 0,57-0,86), частота объективного ответа возросла более чем в 2 раза (24% vs 11%). Как и при предыдущих анализах, так и для подгруппы с «максимальной эффективностью» выигрыш в ОВ не зависел от предшествующего применения бевацизумаба (табл. 3). Таким образом, в подгруппе «максимальной эффективности» назначение афлиберцепта в комбинации со схемой FOLFIRI во 2-й линии лечения мКРР обеспечило впечатляющую медиану ОВ 16,2 мес, а в подгруппе без предшествующей терапии бевацизумабом медиана ОВ достигла 16,85 мес [32]! Заключение Таким образом, в арсенале биологических таргетных агентов для лечения мКРР появился новый высокоэффективный антиангиогенный препарат афлиберцепт, который представляет собой «ловушку» различных факторов роста и обладает комплексным механизмом действия, так как блокирует все изоформы VEGF (VEGF-A и B), а также PlGF. В рандомизированном исследовании III фазы VELOUR на широкой популяции пациентов было показано, что добавление афлиберцепта к комбинации FOLFIRI во 2-й линии терапии мКРР достоверно увеличивает все показатели эффективности, включая продолжительность жизни, ВБП и частоту объективного ответа. Дополнительный анализ результатов этого исследования позволил выделить подгруппу больных, которые будут иметь максимальный выигрыш от терапии афлиберцептом (так называемая подгруппа «максимальной эффективности»). Это пациенты со статусом ECOG 0 при любом количестве метастатических зон и со статусом ECOG 1 и одним пораженным органом или системой (анализ проводился после исключения больных с прогрессированием на адъювантной ХТ в анамнезе). Польза от назначения афлиберцепта в отношении увеличения ОВ не зависела от особенностей течения заболевания (более или менее агрессивное) и регистрировалась при ВБП на 1-й линии терапии 9 мес и более и менее 9 мес. Выигрыш в ОВ распространялся в том числе на подгруппу с предшествующей терапией бевацизумабом, также независимо от ВБП на 1-й линии терапии. В завершение нашего обзора необходимо отметить, что ХТ мКРР прошла долгий путь от эмпирического назначения тех или иных препаратов и комбинаций до создания стройной концепции длительного лечения «continuum of care», которая заменила отдельные короткие линии. Блокада ангиогенеза является важнейшей составляющей этой концепции и должна быть обязательным компонентом как минимум одной (а то и двух) линий лечения.

About the authors

E V Artamonova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: artamonovae@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

L V Manzyuk

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files