Email this article Experience of use of everolimus and long-acting somatostatin analogues combination in highly differentiated (G1-G2) neuroendocrine tumors
- Authors: Markovich AA1, Kuzminov AE1, Orel NF1, Odintsova AS1, Emelyanova GS2, Gorbunova VA1
-
Affiliations:
- N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation
- A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation
- Issue: Vol 17, No 3 (2015)
- Pages: 92-95
- Section: Articles
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/27038
- ID: 27038
Cite item
Full Text
Abstract
Everolimus is the targeted drug approved for the treatment of neuroendocrine tumors (NET). Efficacy of everolimus in combination with octreotide-depo has been shown in Radiant-2 randomized trial in patients with well-differentiated NET in different locations. Everolimus as monotherapy versus placebo was studied in patients with pancreatic NET in the framework of Radiant-3 randomized trial, where the statistically significant advantage of everolimus was proved. The article presents the experience of targeted therapy in 33 patients with highly-differentiated NET in different locations, and some aspects of everolimus use are analyzed. Efficacy, toxicity and long-term results of therapy are evaluated. Everolimus has demonstrated its efficacy in the unfavorable group of patients, most of whom were heavily pretreated with multiple courses of chemo - and biotherapy. Tumor growth control was 79%. Toxic complications were adequately managed by dose reduction of the drug without compromising its effectiveness. Moreover, clinically significant toxicity appeared an efficacy predictor as complicated cases showed twofold increase in median disease-free survival. Preliminary data suggest that therapy with everolimus is preferable at the first stages of treatment of NET.
Keywords
Full Text
Введение Эверолимус - один из двух таргетных препаратов, наряду с сунитинибом, зарегистрированных для лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО). Механизм его действия связан с ингибированием протеинкиназного комплекса mTOR, который выполняет в опухолевой клетке функцию центрального регулятора, контролирующего метаболизм, пролиферацию и опухолевый ангиогенез. Важность этого комплекса в нейроэндокринных опухолевых клетках как противоопухолевой мишени была доказана в клинических исследованиях II фазы [1-3]. Аналоги соматостатина ингибируют рецептор инсулиноподобного фактора роста, который является активатором PI3K/AKT/mTOR-киназного пути, что свидетельствует о синергизме действия эверолимуса и аналогов соматостатина [4] (рис. 1). Эффективность комбинированного применения эверолимуса и аналогов соматостатина в сравнении с монотерапией октреотидом-депо у больных с высокодифференцированными НЭО различных локализаций показана в рандомизированном исследовании Radiant-2 [5]. Эверолимус был изучен при НЭО поджелудочной железы (ПЖ) в качестве монотерапии в сравнении с плацебо в рамках рандомизированного исследования Radiant-3. Это исследование доказало статистически достоверное преимущество эверолимуса в сравнении с плацебо по выживаемости без прогрессирования (ВБП) и объективным эффектам [6]. В отделении химиотерапии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина изучены некоторые аспекты применения этого препарата при НЭО. Материалы и методы Лечение эверолимусом получили 33 больных (женщин - 22, мужчин - 11) с высокодифференцированными НЭО различных локализаций в дозе 10 мг в день внутрь. В случае редукции дозы пациенты принимали эверолимус по 5 мг в день или по 10 мг через день. Непосредственная эффективность, отдаленные результаты и токсичность оценены у всех больных. Средний возраст составил 54 года (от 25 до 72 лет). Общее состояние всех пациентов по шкале ECOG соответствовало 1. У большинства (43%) больных первичная опухоль локализовалась в ПЖ (табл. 1). Большинство первичных опухолей в соответствии с эмбриологической классификацией НЭО происходило из передних отделов первичной кишки (foregut) - 19 (57,6%); табл. 2. У большинства больных были высокодифференцированные НЭО (Grade - G: злокачественность G1 и G2) - 30 (91%) больных, у 2 - степень дифференцировки не была установлена, и лишь у 1 больной степень дифференцировки соответствовала G3. Отдаленные метастазы (МТС) чаще всего локализовались в печени - у 27 (82%) больных. Другими наиболее частыми зонами метастазирования в порядке убывания были регионарные и нерегионарные лимфоузлы, брюшина и кости (табл. 3). Операция по удалению первичной опухоли выполнена у 16 (48,5%) пациентов. Длительность течения заболевания до начала терапии эверолимусом варьировала в широком диапазоне (от нескольких месяцев до 10 лет и более); табл. 4. Предшествующее лечение включало биотерапию (аналогами соматостатина и/или интерфероном a) и химиотерапию (ХТ) схемами XelOx, EP, различными комбинациями на основе аранозы, темодала, паклитаксела и фторпиримидинов. Шестнадцать пациентов получили не менее 2 линий предшествующей ХТ и/или биотерапии, другие 17 пациентов - не более 1 линии ХТ или биотерапии. Результаты Все больные были оценены по непосредственной эффективности. У 1 (3%) больного зарегистрирован частичный эффект, у 25 (76%) - отмечена стабилизация болезни, у 7 (21%) - прогрессирование. Эверолимус в качестве терапии 1-й линии получили 2 больных, 2-й линии - 15, 3-й линии - 4, 4-й и более линий - 12. Медиана ВБП в общей группе составила 8,6 мес (95% доверительный интервал - ДИ 4,2-13,0), в группе пациентов, получавших эверолимус в качестве 1 или 2-й линии терапии, медиана ВБП не была достигнута, а медиана времени наблюдения составила 10,9 мес (95% ДИ 6,6-14,1). В группе пациентов, получавших эверолимус в качестве 3-й и более линий терапии, медиана ВБП составила 4 мес (95% ДИ 2,2-8,4); рис. 2. Различие в ВБП между группами пациентов, получивших эверолимус в 1-2-й линии терапии, и в 3-й и более линиях терапии, оказалось статистически достоверным (р=0,001). Также ВБП была проанализирована в зависимости от выраженности побочных эффектов: оценка ВБП проведена в группе пациентов, которым потребовалась редукция дозы и принимавших препарат в полной дозе без значимой токсичности. Медиана ВБП в группе пациентов с редукцией дозы составила 17 мес (95% ДИ 2,9-31,1), а в группе пациентов без редукции - 4 мес (95% ДИ 2,1-5,9), причем различия оказались статистически достоверными (р=0,029); рис. 3. Достоверное различие в ВБП у больных с НЭО с редукцией дозы эверолимуса и без редукции дозы является характерной особенностью таргетной терапии и при других опухолях - токсичность терапии коррелирует с эффективностью разных таргетных препаратов. В наиболее многочисленной группе больных с НЭО ПЖ медиана ВБП составила 4,6 мес (95% ДИ 0,58-8,63), а в остальной группе - 17 мес (95% ДИ 5,3-28,7). Различие оказалось на грани статистической достоверности (р=0,057); рис. 4. Значительное различие в медиане ВБП у больных с НЭО ПЖ в сравнении с остальной группой, возможно, связано с тем, что первичная опухоль была удалена лишь у 4 (29%) больных с НЭО ПЖ, а в остальной группе - у 12 (63%). Следует отметить, что у больных с НЭО желудочно-кишечного тракта медиана ВБП составила 10,5 мес (95% ДИ 2,5-17,0). В однофакторном регрессионном анализе увеличение ВБП достоверно коррелировало с количеством линий предшествовавшей терапии (менее 3 линий), редукцией дозы эверолимуса во время лечения и нормальным уровнем хромогранина А в начале лечения. В многофакторном анализе увеличение ВБП достоверно коррелировало лишь с количеством линий предшествовавшей терапии. Токсичность Наиболее частыми осложнениями терапии эверолимусом вне зависимости от степени выраженности были стоматит (15 больных), сыпь (14) и слабость (11); табл. 5. Другие клинически значимые осложнения у отдельных больных составили: носовое кровотечение, маточное кровотечение, гипогликемия, нестабильная стенокардия, пульмонит и анемия. Редукция дозы потребовалась у 1/2 (17 человек) больных, причем наиболее часто она была связана со стоматитом (6). Другие случаи редукции дозы эверолимуса были связаны с артралгией, инфекционными осложнениями, слабостью, болями в животе, гипертермией и гематологической токсичностью. После редукции дозы эверолимуса большинство больных переносили прием препарата без осложнений, отмечались лишь незначительные преходящие побочные эффекты в виде слабости и стоматита. Лишь у 1 больного с инсулиномой ПЖ при дозе эверолимуса 5 мг через день внутрь после 18 дней приема развились выраженные периферические отеки 3-й степени, что послужило причиной полной отмены препарата. Однако следует также отметить, что проведенного непродолжительного курса терапии эверолимусом было достаточно для достижения длительного безрецидивного периода - более 2 лет. Выводы Эверолимус продемонстрировал эффективность в неблагоприятной группе больных с НЭО: значительная часть больных ранее получили многократные курсы ХТ и биотерапии (контроль роста опухоли составил 79%). Предварительные данные свидетельствуют о том, что эверолимус предпочтительнее назначать на первых этапах лечения НЭО. Токсические проявления адекватно корректировались редукцией дозы препарата при сохранении его эффективности. При этом клинически значимые токсические проявления, которые приводили к редукции дозы препарата, являлись предиктором его эффективности, так как медиана ВБП у таких больных более чем в 2 раза превышала таковую у больных, получавших лечение без значимой токсичности. Нормальный уровень хромогранина А коррелирует с увеличением ВБП на фоне терапии эверолимусом. Планируется дальнейший набор пациентов для более точной оценки эффективности и переносимости эверолимуса у больных с НЭО.×
About the authors
A A Markovich
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation
Email: a-markovich@yandex.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
A E Kuzminov
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
N F Orel
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
A S Odintsova
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
G S Emelyanova
A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1
V A Gorbunova
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
References
- Yao J.C, Phan A.T, Chang D.Z et al. Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low - to intermediate - grade neuroendocrine tumors: results of a phase II study. J Clin Oncol 2008; 26 (26): 4311-8.
- Yao J.C, Lombard-Bohas C, Baudin E et al. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumours after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J Clin Oncol 2010; 28: 69-76.
- Duran I, Kortmansky J, Singh D et al. A phase II clinical and pharmacodynamic study of temsirolimus in advanced neuroendocrine carcinomas. Brit J Cancer 2006; 95: 1148-54.
- Susini C, Buscail L. Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumor agents. Ann Oncol 2006; 17: 1733-42.
- Pavel M, Hainsworth J.D, Baudin E et al. A randomized, double - blind, placebo - controlled, multicenter phase III trial of everolimus + octreotide LAR vs. placebo + octreotide lar in patients with advanced neuroendocrine tumors - NET (RADIANT-2). Abstr. LBA8. 35th ESMO Congress. Milan, 8-12 Oct 2010.
- Yao J.C, Shah M.H, Ito T et al. A randomized, double - blind, placebo - controlled, multicenter phase III trial of everolimus in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors - PNET (RADIANT-3). Abstr. LBA9 35th ESMO Congress. Milan, 8-12 Oct 2010.
Supplementary files
