Choice of anti-angiogenic agents in second-line treatment in patients with metastatic colon cancer: bevacizumab, aflibercept, ramucirumab (a literature review)

Full Text

Abstract

Over the last decade, the possibility of the drug therapy for patients with metastatic colon cancer (mCC) has increased due to the targeted drugs, because most of those drugs have had antiangiogenic activity (bevacizumab, aflibercept, ramucirumab, regorafenib). The combination of chemotherapy and bevacizumab, especially in the patients with mutations in the EGFR signaling pathway, is one of the standard therapy variant in first-line treatment of such patients. However, sooner or later, most patients will develop progression, and no one can say what kind of drugs will be added in 2nd-line treatment in this case. The subject of this review is the difficulty of choosing the sequence of therapy in patients with mCC using antiangiogenic drugs in first-line therapy.

Full Text

Введение В последние годы значимо изменился подход к выбору 2-й линии терапии у больных метастатическим раком толстой кишки (мРТК). В своей практике химиотерапевт для выбора режима лечения теперь должен учитывать не только функциональный статус пациента и сопутствующую патологию, но и степень распространения болезни так же, как и мутационный статус опухоли. Еще 10 лет назад в арсенале врачей было лишь 3 активных препарата - иринотекан, оксалиплатин и фторпиримидины. И лечение заключалось в последовательном применении комбинаций оксалиплатина с фторпиримидинами и иринотекана с фторпиримидинами, причем последовательность их назначения была не важна [1]. За последнее десятилетие возможности лекарственной терапии расширились за счет появления таргетных препаратов, большинство из которых обладают антиангиогенным действием (бевацизумаб, афлиберцепт, рамуцирумаб, регорафениб). И такое многообразие выбора терапии привело к формированию как минимум 7 лечебных групп в зависимости от того, что получал пациент на 1-й линии [2]. Однако, даже если взять больных с мутацией в генах системы EGFR-пути, где в основном стандартной терапией 1-й линии является комбинация химиопрепаратов и бевацизумаба, нельзя однозначно сказать, что следует назначать пациенту во 2-й линии. Именно сложности выбора последовательности лечения у лиц с мРТК в случае назначения антиангиогенных препаратов в 1-й линии терапии и посвящен настоящий обзор. Механизм антиангиогенного действия препаратов Ангиогенез - одно из основных условий опухолевого роста и метастазирования. Воздействие на молекулярный путь сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) обладает значительным терапевтическим потенциалом при лечении злокачественных опухолей. Процесс ангиогенеза в основном реализуется за счет взаимодействия VEGF с соответствующим рецептором. К семейству VEGF относится 5 молекул: VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD и плацентарный фактор роста (PIGF). Данные лиганды связываются с рецепторами VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3 [3]. Именно при взаимодействии лигандов с VEGFR2 и происходит активация эндотелиальных клеток. Усиливаются их пролиферация, миграция, способность к выживанию, происходит формирование сосудов, т.е. запускается процесс ангиогенеза [4, 5]. PIGF, VEGFB и VEGFA могут активировать и VEGFR1. Последний важен для поддержания хемотаксиса моноцитов, гемопоэтических стволовых клеток и ингибирования созревания дендритных клеток [6]. Эффект активации VEGFR1 на процессы ангиогенеза по-прежнему остается до конца не изученным. Лиганды VEGFC и VEGFD могут активировать VEGFR3, которому обычно приписываются свойства участия в процессах лимфоангиогенеза [7]. Однако следует отметить, что наряду с классической системой VEGF-VEGFR-пути имеется большое количество про- и антиангиогенных факторов, баланс между которыми определяет функционирование процессов ангиогенеза. Среди изучаемых при раке толстой кишки (РТК) препаратов с антиангиогенным действием эффективными оказались: моноклональное антитело, связывающее VEGFA, - бевацизумаб; моноклональное антитело для нескольких ростовых факторов - афлиберцепт (связывает все изоформы VEGF - А и В, а также PIGF); моноклональное антитело к экстрацеллюлярному домену VEGFR2 - рамуцирумаб; ингибитор тирозинкиназ VEGFR1-3 - рагорафениб. Сравнительный спектр мишеней, а также аффинность к данным мишеням изучаемых таргетных препаратов представлены в табл. 1 [6, 8-12], из которой видно, что молекула афлиберцепта обладает большей связующей способность в сравнении с бевацизумабом в отношении VEGFA. Бевацизумаб В предклинических работах была показана эффективность продолжения воздействия антиангиогенными препаратами в процессе прогрессирования опухоли толстой кишки. В клинике было проведено несколько крупных ретроспективных исследований по оценке течения болезни при прогрессировании на фоне комбинации химиопрепаратов с бевацизумабом в 1-й линии терапии - пациенты или не получали лечения, или происходили замена химиопрепаратов и отмена бевацизумаба, или продолжалась терапия бевацизумабом, а менялась лишь химиотерапевтическая составляющая режима. Так, в исследовании BRITE (Bevacizumab Regimens: Investigation of Treatment Effects and Safety) медиана времени до прогрессирования (ВДП) в группе с продолжением лечения бевацизумабом была значимо выше в сравнении с прекращением бевацизумаба: 19,2 мес против 9,5 мес (p<0,001). Отметим, что в группе лиц, которым не проводилась терапия 2-й линии, медиана ВДП составила 3,6 мес. Авторы исследования подчеркнули, что подход продолжения антиангиогенного препарата при прогрессировании реализовался независимо от характера 1-й линии химиотерапии (иринотекан- или оксалиплатинсодержащие режимы) [13]. Аналогичные результаты были достигнуты и в исследовании ARIES [14]. Полученные результаты стали предпосылкой к проведению проспективных рандомизированных исследований III фазы. В исследовании TML18147 820 больных мРТК с прогрессированием болезни после как минимум 3 мес химиотерапии с бевацизумабом были рандомизированы на две группы: продолжение бевацизумаба со сменой химиотерапевтического режима, или отмена бевацизумаба и назначение альтернативной химиотерапевтической комбинации. Медиана продолжительности жизни в группе пациентов, получавших бевацизумаб, и во 2-й линии составила 11,2 мес по сравнению с контрольной группой - 9,8 мес (p=0,0062). Медиана времени без прогрессирования - 5,7 и 4,1 мес соответственно (p<0,001). Продолжение антиангиогенной терапии во 2-й линии терапии не привело к значимому увеличению количества осложнений 3-4-й степени, в том числе и осложнений, характерных для бевацизумаба. При поданализе авторы показали, что данный антиангиогенный подход эффективен и при ретроспективных исследованиях независимо от химиотерапевтического режима в 1-й линии лечения. Однако у женщин, а также пациентов с низким соматическим статусом продолжение бевацизумаба во 2-й линии не приводило к значимому улучшению показателей выживаемости (отношение рисков - ОР 0,99 и 0,87 соответственно) [15]. В 2013 г. были представлены результаты менее известного проспективного рандомизированного исследования III фазы по оценке эффективности продолжения бевацизумаба во 2-й линии терапии - BEBYP. В отличие от исследования TML18147 в 1-й линии допускалось назначения комбинации бевацизумаба с любым химиотерапевтическим компонентом, а не только оксалиплатин- или иринотекансодержащих схем. Были рандомизированы 184 пациента. И несмотря на расширение популяции включенных в исследование больных, авторы также получили повышение показателей ВДП (ОР 0,66; p=0,0065) и статистически незначимое увеличение продолжительности жизни (ОР 0,75; p=0,11) в группе продолжения лечения бевацизумабом. При подгрупповом анализе не подтвердилось предикторного значения пола пациента, но эффект от продолжения бевацизумаба во 2-й линии так же, как и в исследовании TML18147, не отмечен в группе лиц с низким функциональным статусом (ОР 0,86). С другой стороны, эффект от продолжения терапии бевацизумабом наблюдался независимо от длительности лечения бевацизумабом в 1-й линии (≤3 и >3 мес) [16]. Напомним, что в исследовании TML18147 длительность терапии бевацизумабом в 1-й линии менее 3 мес стала критерием невключения. Афлиберцепт В процессе терапии бевацизумабом происходит снижение концентрации мишени к бевацизумабу - VEGF, однако опухоль и опухолевое микроокружение начинают продуцировать другие проангиогенные факторы, тем самым вновь стимулируя ангиогенез. Это было продемонстрировано в исследовании разных факторов ангиогенеза в процессе терапии 46 больных РТК комбинацией FOLFIRI + бевацизумаб. Отмечены достоверное снижение уровня VEGF в сыворотке крови, но значимое повышение уровня интерлейкина-8 и PIGF, обладающих ангиогенными свойствами и достигающих максимальных значений при прогрессировании заболевания [17]. Аналогичные результаты были получены при изучении динамики факторов ангиогенеза при терапии режимом FOLFOXIRI + бевацизумаб [18, 19]. Это послужило предпосылкой к разработке нового антиангиогенного препарата - афлиберцепта. Афлиберцепт является ловушкой для нескольких ростовых факторов - все изоформы VEGF - А и В, а также PIGF. Отметим, что, по результатам рандомизированного исследования II фазы, в 1-й линии терапии мРТК комбинация FOLFOX + афлиберцепт оказалась неэффективной [20]. В 2011 г. были представлены результаты рандомизированного исследования эффективности афлиберцепта во 2-й линии у лиц с мРТК в комбинации с FOLFIRI у пациентов с прогрессированием болезни на фоне оксалиплатинсодержащей химиотерапии (VELOUR). Было показано, что добавление антиангиогенного препарата улучшает показатели продолжительности жизни (ОР 0,817; p=0,0032), ВДП (ОР 0,758; p=0,00007) и частоту объективного эффекта (19,8% против 11,1%); p=0,0001 [21]. Интересен поданализ исследования VELOUR в группе пациентов, получавших бевацизумаб в 1-й линии лечения, - практически 1/3 больных, включенных в исследование. И хотя сам фактор применения бевацизумаба в 1-й линии статистически значимо не оказывал влияние на эффект афлиберцепта во 2-й линии, все же медиана продолжительности жизни незначимо отличалась от плацебо: 12,5 и 11,7 мес (ОР 0,862; 95% доверительный интервал - ДИ 0,673-1,104) [30]. Следует отметить, что в исследовании VELOUR не была заложена достаточная статистическая сила для демонстрации преимущества афлиберцепта над плацебо в запланированных подгрупповых анализах. При оценке токсичности афлиберцепта в группе пациентов, получавших в 1-й линии бевацизумаб, отметим, что применение афлиберцепта в комбинации с FOLFIRI ассоциировано не только с осложнениями, характерными для антиангиогенных препаратов, но и развитием диареи и нейтропении. Однако данные явления токсичности 3-4-й степени развивались на первых курсах терапии, и их степень выраженности довольно быстро снижалась [22]. Рамуцирумаб Принимая во внимание, что большинство проангиогенных факторов действует через рецептор к VEGF, исследователи представили концепцию по созданию моноклонального антитела к VEGFR2. И уже в январе 2015 г. были представлены результаты проспективного рандомизированного исследования III фазы - RAISE - по сравнению рамуцирумаба и плацебо в комбинации с FOLFIRI во 2-й линии терапии больных мРТК после прогрессирования на режимах с оксалиплатином, фторпиримидинами и бевацизумабом. В группе с исследуемым препаратом показатели выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни были статистически значимо лучше в сравнении с плацебо: медианы ВДП составили 5,7 мес против 4,5 мес (ОР 0,79; 95% ДИ 0,70-0,90; p=0,0005); медианы продолжительности жизни - 13,3 и 11,7 мес (ОР 0,84, 95% ДИ 0,73-0,98); p=0,0219. Однако частота достижения объективного ответа была одинаковой между группами сравнения: 13,4% против 12,5% [23]. Токсичность 3-4-й степени в группах с рамуцирумабом и плацебо составила: нейтропении - 38% против 23%; фебрильные нейтропении - 3% против 2%; артериальные гипертензии - 11% против 3%; диарея - 11% против 10%; общая слабость - 12% против 8% соответственно [24]. Полученные различия в выживаемости и удовлетворительная переносимость препарата, по-видимому, определят появление еще одного таргетного препарата с антиангиогенным действием для лиц с мРТК. Регорафениб Еще один путь воздействия на путь ангиогенеза - ингибирование тирозинкиназ внутриклеточной части рецептора к VEGF. Так был разработан препарат регорафениб, являющийся пероральным ингибитором тирозинкиназ следующего спектра рецепторов: VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), рецептора тромбоцитарного фактора роста b (PDGFR b), TIE2, KIT, RET, RAF1 и BRAF. Таким образом, препарат оказывает наряду с антиангиогенным и прямое противоопухолевое действие. Регорафениб был зарегистрирован в терапии пациентов с мРТК после получения результатов исследования III фазы - CORRECT. В исследование включались лица, которые уже успели получить терапию фторпиримидинами, оксалиплатином, иринотеканом, антиангиогенными препаратами, и при отсутствии мутации в гене KRAS - анти-EGFR-моноклональных антител. Назначение регорафениба статистически значимо улучшило показатели ВДП и продолжительности жизни в сравнении с плацебо: медиана ВДП - 1,9 мес против 1,7 мес (ОР 0,49; 95% ДИ 0,42-0,58; p<0,0001), медиана общей выживаемости (ОВ) - 6,4 мес против 5 мес (ОР 0,77; 95% ДИ 0,64-0,94); p=0,0052. Несмотря на то что общее качество жизни было одинаковым между сравниваемыми группами, токсичность регорафениба оказалась выраженной, приводя к развитию побочных явлений 3-4-й степени у 54% больных, преимущественно за счет ладонно-подошвенного синдрома, общей слабости, артериальной гипертензии и диареи [25]. Однако попытка перевести препарат на более ранние линии лечения при РТК не увенчалась успехом. Так, в исследовании II фазы по изучению эффективности и токсичности комбинации mFOLFOX6 и регорафениба в 1-й линии терапии объективный ответ был достигнут у 43,9% больных, медиана ВДП составила 8,5 мес, медиана продолжительности жизни достигнута не была. При этом в 96,2% случаев потребовалась модификация дозы регорафениба, а серьезные побочные эффекты наблюдались у 35,8% пациентов [27]. Таким образом, в сравнении с историческим контролем добавление регорафениба не улучшило показатели эффективности лечения. В то же время, хотя регорафениб и рассматривается как III этап продолжения антиангиогенной терапии у больных мРТК, во 2-й линии лечения активны лишь бевацизумаб, афлиберцепт и рамуцирумаб. Непрямое сравнение бевацизумаба, афлиберцепта и рамуцирумаба Известно, что антиангиогенные препараты зарегистрированы и в лечении диабетического макулярного отека, в том числе и бевацизумаб и афлиберцепт. В исследовании III фазы сравнения эффективности бевацизумаба, афлиберцепта и еще одного препарата ранибизумаба афлиберцепт оказался более эффективным в группе значительного нарушения зрения, вызванного диабетическим макулярным отеком [27]. И хотя при РТК прямых сравнительных исследований бевацизумаба, афлиберцепта и рамуцирумаба в ближайшем будущем не предвидится, возможно провести их косвенное сравнение по эффективности и токсичности при назначении во 2-й линии терапии. При сравнении наиболее крупных исследований (TML18147 и VELOUR) следует отметить, что популяции больных были сопоставимы по клинических характеристикам, включая число пациентов обоего пола, лиц с поражением метастазами только печени, больных с вовлечением в метастатический процесс более одного органа. С другой стороны, в исследовании VELOUR афлиберцепт изучали в комбинации с режимом химиотерапии FOLFIRI, тогда как в исследовании TML18147 выбор химиотерапевтического режима был отдан на откуп исследователям, но зависел напрямую от режима, применявшегося в 1-й линии. Только 30% пациентов в исследовании VELOUR получали бевацизумаб в 1-й линии лечения. В исследовании же TML18147 не включались лица с полной рефрактерностью к бевацизумабу - прогрессированием в течение первых 3 мес терапии 1-й линии. Также следует отметить, что все больные в исследовании с афлиберцептом получили оксалиплатин в 1-й линии, тогда как в исследовании с бевацизумабом - только приблизительно 42% пациентов принимали в 1-й линии режимы на основе оксалиплатина [15, 28]. Все же, несмотря на наличие некоторых расхождений в изучаемых работах, возможно было провести метаанализ данных работ. И такой анализ был представлен на конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO - American Society of Clinical Oncology) в 2015 г. авторами из Китая. При этом исследователи ограничились только пациентами, которые получали бевацизумаб на 1-й линии лечения, суммарно включив в метаанализ 2265 больных. В сравнении с химиотерапией продолжение антиангиогенного воздействия значимо уменьшало риск прогрессирования и смерти: ОР составило 0,75 (95% ДИ 0,69-0,82) и 0,82 (95% ДИ 0,75-0,90) соответственно. При непрямом попарном сравнении результативности антиангиогенных таргетных препаратов (бевацизумаб против афлиберцепта; бевацизумаб против рамуцирумаба; афлиберцепт против рамуцирумаба) не обнаружилось статистических различий в отношении ВДП - ОР 1,03 (95% ДИ 0,77-1,38); ОР 0,86 (95% ДИ 0,71-1,04); ОР 0,84 (95% ДИ 0,63-1,11 соответственно) и ОВ - ОР 0,94 (95% ДИ 0,703-1,261); ОР 0,96 (95% ДИ 0,782-1,19); ОР 1,02 (95% ДИ 0,77-1,36 соответственно) [29]. В то же время необходимо отметить, что часть пациентов, получавших афлиберцепт, имеют довольно длительные показатели выживаемости (табл. 2), и вероятностная выживаемость всех больных на показателях 18-30 мес превосходит аналогичные показатели на бевацизумабе (в исследовании MLN18147) и рамуцирумабе. Возможно, это связано и с тем, что часть больных в исследовании VELOUR не получали бевацизумаб в 1-й линии и недостаточной длительностью наблюдения пациентов в исследовании ML18147. Можно заметить, что если ограничиться пациентами, которые получали бевацизумаб в 1-й линии в исследовании VELOUR, отдаленные вероятностные показатели ОВ значительно снижаются и приближаются к значениям применения бевацизумаба и рамуцирумаба во 2-й линии. Высокие результаты в исследовании BEBYP можно объяснить небольшим числом включенных в исследование лиц (всего 184), а также наличием больных, получавших только комбинацию фторпиримидинов и бевацизумаба в 1-й линии лечения. Чтобы выделить подгруппу пациентов с выраженным ответом на терапию афлиберцептом, исследователи изучили, чем клинически отличаются больные, ответившие и не ответившие на терапию этим препаратом. К неблагоприятным предикторным факторам относились прогрессирование болезни в течение 6 мес с момента окончания адъювантной химиотерапии, низкий функциональный статус пациента (ECOG 2), поражение метастазами 2 областей и более. При исключении из анализа лиц с данными факторами значимо улучшились показатели выживаемости на режиме FOLFIRI + афлиберцепт (ОР 0,71) [31]. Таким образом, применяя данные факторы, можно отбирать больных на терапию режимом FOLFIRI + афлиберцепт. Как было отмечено в исследовании TML18147, а также VELOUR, BEBYP и RAISE, в случаях низкого функционального статуса (ECOG≤2) пациента назначение антиангиогенного препарата оказывалось не лучше плацебо [15, 16, 23, 28]. При изучении влияния продолжения антиангиогенной терапии у больных с мутацией в гене KRAS добавление бевацизумаба во 2-й линии в исследовании TML18147 не привело к улучшению показателей выживаемости в сравнении с плацебо: медианы продолжительности жизни составили: 10,4 мес против 10 мес (ОР 0,92; 95% ДИ 0,71-1,18); р=0,4969 [32]. Тогда как в небольшом исследовании BEBYP эффект от продолжения терапии бевацизумабом отмечался и в группе пациентов с мутацией в опухоли (ОР 0,56) [19]. По данным поданализа исследования RAISE, наличие мутации в гене KRAS не определяло эффективность рамуцирумаба как в ВДП, так и для ОВ: ОР 0,838 (95% ДИ 0,699-1,004), ОР 0,893 (95% ДИ 0,733-1,088 соответственно). Хотя в группе без мутации эффект рамуцирумаба был более выражен в сравнении с плацебо [16]. К сожалению, данных о влиянии мутационного статуса на эффективность терапии афлиберцептом в литературе найти не удалось. Интересно отметить, что практически во всех исследованиях проведение антиангиогенной терапии во 2-й линии у пациентов в возрасте старше 65 лет также было действенным. Однако при применении афлиберцепта у лиц старше 65 лет чаще развивалась дегидратация 3-4-й степени (в 7,8% случаях) [33], что определяет необходимость назначать афлиберцепт у пожилых с осторожностью. При косвенном сравнении токсичности бевацизумаба, афлиберцепта и рамуцирумаба исследователи из Китая обнаружили, что назначение афлиберцепта было ассоциировано с большим риском развития артериальной гипертензии в сравнении с бевацизумабом и рамуцирумабом - ОР 3,69 (95% ДИ 1,50-9,09); ОР 11,02 (95% ДИ 2,86-42,39 соответственно) [29]. Из табл. 3 видно, что афлиберцепт чаще приводит к развитию побочных явлений, тогда как рамуцирумаб, увеличивая частоту диарей в сравнении с бевацизумабом, не обладает значимой токсичностью, характерной для антиангиогенных препаратов (протеинурии, артериальной гипертензии и венозных тромбоэмболических явлений). Возможно, такая частота осложнений на афлиберцепте была связана с большей аффинностью препарата к VEGFA или дополнительной блокадой PIGF. Анти-EGFR-моноклональные антитела Моноклональные антитела к EGFR (цетуксимаб и панитумумаб) зарегистрированы в терапии больных мРТК в отсутствии мутаций в генах KRAS и NRAS. В литературе не много данных по возможности переключения с бевацизумаба на анти-EGFR-моноклональные антитела во 2-й линии лечения у больных с диким типом гена RAS. В этом контексте доступны результаты поданализа исследования 20050181 - сравнения режима FOLFIRI + панитумумаб и FOLFIRI. Отметим, что 115 пациентов в данном исследовании получали бевацизумаб в 1-й линии терапии. При этом именно в данной субпопуляции эффект от добавления панитумумаба был более выражен в сравнении с группой без бевацизумаба: ОР 0,65 и 0,86 соответственно [34]. Тем самым в группе лиц с диким типом гена RAS при прогрессировании на фоне бевацизумаба возможно назначать комбинации как с анти-EGFR-препаратами, так и с моноклональными антителами с антиангиогенным механизмом действия. Проведено лишь одно сравнительное исследование II фазы по оценке режимов FOLFIRI + бевацизумаб и FOLFIRI + панитумумаб при прогрессировании после режимов с оксалиплатином и бевацизумабом в 1-й линии лечения. Статистическая гипотеза в исследовании отсутствовала, было рандомизировано 182 пациента с диким типом гена KRAS. При этом до времени написания данного обзора не представлено поданализа в зависимости от статуса всего гена RAS. При сравнении режимов не было установлено статистически значимых различий между панитумумабом и бевацизумабом ни в отношении ВДП, ни касательно продолжительности жизни: ОР 1,01 и 1,06 соответственно [35]. Заключение Таким образом, если пациенту с мРТК в 1-й линии проводилась терапия с включением бевацизумаба, во 2-й линии продолжение антиангиогенного воздействия (афлиберцепт/бевацизумаб/рамуцирумаб) на опухоль приносит дополнительный эффект. При отсутствии мутаций в генах RAS у врача и больного имеется одинаковый выбор между продолжением терапии антиангиогенным таргетным препаратом или моноклональными антителами к EGFR во 2-й линии. Однако следует учитывать и стоимость таргетных препаратов, особенно принимая во внимание не столь впечатляющие показатели улучшения выживаемости пациентов. В связи с чем необходимо учитывать клинические факторы, при которых применение афлиберцепта или других антиангиогенных препаратов ассоциировано со значимым улучшением результативности лечения, например, статус ECOG.
×

About the authors

M Iu Fedyanin

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: Fedianinmu@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

  1. Tournigand С, André T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. JCO 2004; 22: 229-37.
  2. Schmoll H.J, Van Cutsem E, Stein A et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012; 23 (10): 2479-516.
  3. Olsson A.K, Dimberg A, Kreuger J et al. VEGF-receptor signalling - in control of vascular function. Nat Rev Mol Cell Biol 2006; 7: 359-71.
  4. Weis S.M, Cheresh D.A. Tumor angiogenesis: molecular pathways and therapeutic targets. Nat Med 2011; 17: 1359-70.
  5. Ferrara N, Gerber H.P, Le Couter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003; 9: 669-76.
  6. Presta L.G, Chen H, O’Connor S.J et al. Humanization of an anti - vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res 1997; 57: 4593-9.
  7. Dikov M.M, Ohm J.E, Ray N et al. Differential roles of vascular endothelial growth factor receptors 1 and 2 in dendritic cell differentiation. J Immunol 2005; 174: 215-22.
  8. Papadopoulos N, Martin J, Ruan Q et al. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis 2012; 15: 171-85.
  9. Chiron M, Bagley R.G, Pollard J et al. Differential antitumor activity of aflibercept and bevacizumab in patient - derived xenograft models of colorectal cancer. Mol Cancer Ther 2014.
  10. Lu D, Shen J, Vil M.D et al. Tailoring in vitro selection for a picomolar affinity human antibody directed against vascular endothelial growth factor receptor 2 for enhanced neutralizing activity. J Biol Chem 2003; 278: 43496-507.
  11. Miao H.Q, Hu K, Jimenez X et al. Potent neutralization of VEGF biological activities with a fully human antibody Fab fragment directed against VEGF receptor 2. Biochem Biophys Res Commun 2006; 345: 438-45.
  12. Wilhelm S.M, Dumas J, Adnane L et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer 2011; 129: 245-55.
  13. Grothey A, Sugrue M.M, Purdie D.M et al. Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational cohort study (BRiTE). J Clin Oncol 2008; 26 (33): 5326-34.
  14. Bendell J.C, Bekaii-Saab T.S, Cohn A.L et al. Treatment patterns and clinical outcomes in patients with metastatic colorectal cancer initially treated with FOLFOX-bevacizumab or FOLFIRI-bevacizumab: results from ARIES, a bevacizumab observational cohort study. Oncologist 2012; 17 (12): 1486-95.
  15. Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14 (1): 29-37.
  16. Masi G, Loupakis F, Salvatore L et al. Second - line chemotherapy (CT) with or without bevacizumab (BV) in metastatic colorectal cancer (mCRC) patients (pts) who progressed to a first - line treatment containing BV: Updated results of the phase III "BEBYP" trial by the Gruppo Oncologico Nord Ovest (GONO). J Clin Oncol 31:15, 2013 (Suppl.; Abstr. 3615).
  17. Kopetz S, Hoff P.M, Morris J.S et al. Phase II trial of infusional fluorouracil, irinotecan, and bevacizumab for metastatic colorectal cancer: efficacy and circulating angiogenic biomarkers associated with therapeutic resistance. J Clin Oncol 2010; 28 (3): 453-9.
  18. Loupakis F, Cremolini C, Fioravanti A et al. Pharmacodynamic and pharmacogenetic angiogenesis - related markers of first - line FOLFOXIRI plus bevacizumab schedule in metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2011; 104 (8): 1262-9.
  19. Masi G, Loupakis F, Salvatore L et al. Bevacizumab with FOLFOXIRI (irinotecan, oxaliplatin, fluorouracil, and folinate) as first - line treatment for metastatic colorectal cancer: a phase 2 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 845-52.
  20. Pericay C, Folprecht G, Saunders M et al. Phase 2 randomized, noncomparative open - label study of aflibercept and modified FOLFOX6 in the first line treatment of metastatic colorectal cancer (AFFIRM). Ann Oncol 2012; 23 (Suppl. 4): iv16, Abstract. 0024.
  21. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin - based regimen. J Clin Oncol 2012; 30: 3499-506.
  22. Tabernero J, van Cutsem E, Lakomy R et al. Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil, leucovorin and irinotecan in the treatment of previously treated metastatic colorectal cancer: Prespecified subgroup analyses from the VELOUR trial. Eur J Cancer 2014; 50: 320-31.
  23. Tabernero J, Cohn A.L, Obermannova R et al. RAISE: A randomized, double - blind, multicenter phase III study of irinotecan, folinic acid, and 5-fluorouracil (FOLFIRI) plus ramucirumab (RAM) or placebo (PBO) in patients (pts) with metastatic colorectal carcinoma (CRC) progressive during or following first - line combination therapy with bevacizumab (bev), oxaliplatin (ox), and a fluoropyrimidine (fp). J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl. 3; Abstr. 512).
  24. Tabernero J, Yoshino T, Cohn A.L et al. Ramucirumab versus placebo in combination with secondline FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first - line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double - blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. Published Online April 13, 2015. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)70127-0
  25. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (correct): an international, multicentre, randomised, placebo - controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381: 303-12.
  26. Argileґs G, Saunders M.P, Rivera F et al. Regorafenib plus modified FOLFOX6 as first - line treatment of metastatic colorectal cancer: A phase II trial. Eur J Cancer 2015; 51: 942-9.
  27. The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J Med 2015; 372: 1193-203.
  28. Ruff P, Ferry D.R, Lakom R et al. Time course of safety and efficacy of aflibercept in combination with FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer who progressed on previous oxaliplatin - based therapy. Eur J Cancer 2015; 51: 18-26.
  29. Zhang J, Cai Y, Hu H et al. Bevacizumab, Aflibercept or Ramucirmab combined with chemotherapy as second - line treatment for metastatic colorectal cancer following progression with Bevacizumab in first - line therapy: A systematic review and indirect comparison. J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl.; Abstr. e14601).
  30. Tabernero J, Van Cutsem E, Lakomy R et al. Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil, leucovorin and irinotecan in the treatment of previously treated metastatic colorectal cancer: Prespecified subgroup analyses from the VELOUR trial. Eur J Cancer 2014; 50: 320-31.
  31. Chau I, Joulain F, Iqbal S.U, Bridgewater J. A VELOUR post hoc subset analysis: prognostic groups and treatment outcomes in patients with metastatic colorectal cancer treated with aflibercept and FOLFIRI. BMC Cancer 2014; 14: 605. doi: 10.1186/1471-2407-14-605.
  32. Kubicka S, Greil R, André T et al. Bevacizumab plus chemotherapy continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with bevacizumab plus chemotherapy: ML18147 study KRAS subgroup findings. Ann Oncol 2013; p. 1-8. doi: 10.1093/annonc/mdt231.
  33. Ruff P, Ferry D.R, Papamichael D et al. Observed Benefit of Aflibercept in mCRC Patients ≥65 Years: Results of a Prespecified Age-Based Analysis of the VELOUR Study. Ann Oncol 2013; 24 (4): iv11-iv24.
  34. Heinemann V, Weikersthal Von L.F, Decker T et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first - line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open - label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 1065-75.
  35. Peeters M, Price T.J, Cervantes A et al. Final results from a randomized phase 3 study of FOLFIRI {+/-} panitumumab for second - line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2014; 25 (1): 107-16.

Statistics

Views

Abstract: 156

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies