Extranodal non-Hodgkin's lymphomas of the central nervous system, the testis and the pancreas

Abstract

Primary non-Hodgkin’s lymphoma of the CNS, testis, pancreatic is a rare entity. Etiology and pathogenesis of these NHLs are unknown, although there might be a possible association between chronic inflammation and lymphomas. The most common histological subtype is the diffuse large B-cell lymphoma. Because of the low incidence, there is no widely accepted consensus on its treatment. A multicenter analysis is necessary to evaluate the long-term results of chemoimmunotherapy in these rare extranodal lymphoma entities.

Full Text

Неходжкинские лимфомы ЦНС Первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС) является редкой формой неходжкинских лим- фом (НХЛ). Среди экстранодальных локализаций ПЛЦНС занимают 2-е место после лимфом желудка. ПЛЦНС была впервые описана P.Bailey в 1929 г. как периваскулярная саркома. Последующие классификации включали ее как саркому из ретикулярных клеток и микроглиому. Усовер- шенствованные диагностические методики окончатель- но установили лимфоидную природу ПЛЦНС. Множество онкологических и гематологических центров по всему миру изучает проблему ПЛЦНС, однако из-за редкости этой патологии в популяции до сих пор нет ни одного рандомизированного исследования. ПЛЦНС может быть первичной и вторичной; морфоло- гические варианты при этом одинаковы. Вторичное во- влечение ЦНС происходит уже в позднем периоде заболе- вания. Метастатическое распространение системной лимфомы в паренхиме мозга встречается в 1-7% ауто- псийных случаев. EXTRANODAL LYMPHOMAS Рис. 2 Вирус Эпштейна-Барр, возможно, играет ключевую роль в возникновении опухоли при иммунодефиците, в то время как причина ПЛЦНС, возникших при сохранном иммунитете, до сих пор неизвестна. Механизмы появления патологического лимфоидного клона ПЛЦНС также неизвестны. Однако по этому поводу D.Hochberg и F.Miller в 1988 г. были выдвинуты две гипоте- зы. Суть первой состоит в привлечении лимфоцитов под воздействием какого-то стимула в ЦНС, которые впослед- ствии становятся родоначальниками патологического клона. Другая гипотеза объясняет мультифокальность по- ражения при ПЛЦНС. Согласно этой теории патологиче- ский клон образуется вне ЦНС, а затем привлекается в им- мунопривилегированный орган под воздействием каких- то неизвестных факторов. Рис. 3 Частота встречаемости ПЛЦНС за последние два деся- тилетия возросла в 7-10 раз, как у людей с иммунодефи- цитом, так и без него. ПЛЦНС составляют около 4-7% от всех первичных опухолей ЦНС и 4-6% - от всех экстрано- дальных лимфом. Медиана возраста больных - 60-65 лет. Наиболее часто ПЛЦНС поражают больных с ослаблен- ным иммунитетом: так, ПЛЦНС составляют 20% от всех ВИЧ-ассоциированных лимфом. До начала применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) число случаев возникновения ПЛЦНС у ВИЧ-инфициро- ванных лиц постоянно росло. Однако данная схема лече- ния, влияя на количество CD4-клеток, может снижать ча- стоту возникновения ПЛЦНС, поскольку вероятность ее возникновения обратно пропорциональна числу CD4- клеток. Рис. 4 Чаще первичные лимфомы головного мозга представ- лены одиночными или множественными внутримозговы- ми узлами, которые локализуются в лобной доле (прибли- зительно в 50% случаев), в мозолистом теле и глубинных структурах мозга (приблизительно в 40% случаев). В 35% случаев отмечается мультифокальный рост объемного образования. Значительно реже встречаются лептоменингеальный вариант (16%) и поражение спинного мозга (<1%). Рис. 5 Исследования иммунофенотипа показали, что в боль- шинстве случаев это В-клеточные опухоли, а именно диф- фузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ), - более 90% случаев. В настоящее время отмечается рост заболеваемости Т-клеточными лимфомами ЦНС, однако их доля все рав- но не превышает 2-5%, что намного меньше, чем у боль- ных с периферическими лимфопролиферативными за- болеваниями. Рис. 6 Характерной морфологической особенностью ДВККЛ ЦНС является преимущественное расположение опухоли вдоль мозговых сосудов. Зачастую отмечается «пропиты- вание» лимфоидными клетками стенок сосудов, что об- условливает картину васкулита. Возможно поэтому гра- ницы опухоли нечеткие и опухолевые клетки микроско- пически определяются в отдалении от макроскопически определяемых очагов поражения. Рис. 7 Иммуногистохимическая окраска чрезвычайно важна для отличия ПЛЦНС от глиомы высокой степени злокаче- ственности и метастаза карциномы. Общий лейкоцитар- ный антиген, легко определяемый как на поверхности клеток опухоли, так и на клетках крови, редко не вы- является при ПЛЦНС. Более чем в 90% ПЛЦНС это В-кле- точная лимфома (CD20+) следующих подтипов: диффуз- ная крупноклеточная, иммунобластная и лимфобластная. Опухоли могут быть идентифицированы с помощью им- муногистохимического В-клеточного маркера - L26. Опу- холь уже вторично инфильтрируется нормальными Т-лимфоцитами, хотя описаны и первичные Т-клеточные лимфомы (CD3+, CD45RO+). Биологически ПЛЦНС ведет себя агрессивно, а следо- вательно, относится к опухолям с высокой степенью зло- качественности. ДВККЛ ЦНС чаще является опухолью герминального происхождения, однако одновременно несет на себе при- знаки АВ-клеточного типа. В клетках ПЛЦНС находят нарушение структуры хро- мосом 1, 6, 7 и 14. Kumanishi и соавт. обнаружили р15 и р16 делеции у 4 из 5 больных ПЛЦНС. Рис. 8 Клинические проявления ПЛЦНС включают очаговые симптомы и повышение внутричерепного давления, а у людей старшего возраста часты изменения личности и поведения, спутанность сознания. Глубокая локализация опухоли объясняет редкое возникновение эпиприпадков по сравнению с другими опухолями мозга. На практике основным методом диагностики, позво- ляющим заподозрить ПЛЦНС, служит магнитно-резо- нансная томография (МРТ) головного мозга. Высокоспецифичным, хотя и не всегда доступным практическим врачам методом диагностики первичной лимфомы головного мозга является стереотаксическая биопсия, позволяющая получить материал для гистологи- ческого исследования. Методом, позволяющим уточнить диагноз, является люмбальная пункция с исследованием ликвора. Рис. 9 Вторичное поражение ЦНС может возникать при са- мых различных вариантах НХЛ. Первичным в этом случае является опухолевая трансформация клеток-предше- ственниц лимфопоэза в костном мозге либо клеток лим- фоидной ткани лимфатических узлов и других лимфоид- ных органов. Стандартное обследование включает детальное невро- логическое обследование с описанием неврологического статуса, офтальмологическое обследование с осмотром в щелевой лампе. Среди радиологических методов обязательными яв- ляются: МРТ головного мозга, компьютерная томография (КТ) органов грудной полости, органов брюшной поло- сти, малого таза, МРТ спинного мозга с контрастировани- ем гадолиниумом при наличии клиники спинального по- ражения или положительном цитологическом исследова- нии спинномозговой жидкости (СМЖ). У мужчин необхо- Рис. 10 димо проведение ультразвукового исследования (УЗИ) яичек для исключения первичной лимфомы яичка. Для установления точного объема опухолевой массы и активности опухолевой ткани проводится позитронно- эмиссионная томография (ПЭТ). Для ВИЧ-положительных и других иммуноскомпро- ментированных пациентов также необходимо проведе- ние серологического исследования с определением анти- тел к Toxoplasma gondii. Прогноз для больных ПЛЦНС в целом неблагопри- ятный. Продолжительность жизни без лечения не превы- шает 2-3 мес. Международной группой по изучению экстранодаль- ных лимфом выделено пять неблагоприятных факторов, включающих пожилой возраст, тяжелое общее состояние по шкале ECOG, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки крови и уровня белка в СМЖ, вовлечение глубинных структур головного мозга. Рис. 11 В то же время статистически значимой зависимости прогноза ПЛЦНС от морфологического варианта по дан- ным литературы не отмечено. Оперативное лечение не рекомендуется, так как по- пытка тотального удаления лимфомы часто сопровожда- ется повреждением глубинных структур мозга из-за труд- ности определения границ опухоли во время операции, что приводит к глубокому неврологическому дефициту. Глюкокортикоиды высокоэффективны (около 40%), од- нако следует избегать их применения до проведения био- псии, в связи с невозможностью дальнейшей гистологи- ческой интерпретации опухоли. Облучение всего головного мозга в суммарной дозе 40- Рис. 12 50 Гр являлось длительно существующим стандартом лечения. К сожалению, при высокой частоте ответа на лечение (80%) рецидивы часты и медиана выживаемости составляет 12-18 мес. Увеличение доз облучения на ложе опухоли (до 60 Гр) не влияет на частоту возникновения рецидивов и продолжительность жизни больных. Кра- ниоспинальное облучение не увеличило выживаемость, но ассоциировалось со значительной токсичностью, ограничивая возможности применения последующего лекарственного лечения. Применение химиотерапии значительно улучшило ре- зультаты лечения ПЛЦНС. Выбор лекарственных препара- тов для лечения ПЛЦНС обусловлен их активностью при НХЛ и способностью проникать через гематоэнцефали- ческий барьер (ГЭБ). Стандартные протоколы (CHOP, MACOP-B и др.), применяемые при лечении других форм НХЛ, неэффективны для ПЛЦНС, поскольку входящие в них лекарственные средства не могут проникать через ГЭБ. К препаратам, проникающим через ГЭБ, относят ме- тотрексат (MTX), цитарабин, прокарбазин, винкристин, кармустин, ломустин, тиотепу, топотекан, циклофосфа- мид и кортикостероиды. Рис. 13 Увеличение медианы общей выживаемости (ОВ) до 24-42 мес было отмечено при использовании комбини- рованной высокодозной химиотерапии МТХ в комбина- ции с лучевой терапией (ЛТ). К сожалению, комбиниро- ванная терапия угрожает больным, особенно старшего возраста, серьезными длительными нейротоксическими осложнениями. У 60-80% больных старше 60 лет разви- ваются прогрессирующая энцефалопатия и когнитивные нарушения через 1 год после начала лечения. В целях уменьшения токсических эффектов некоторые исследователи оценивают возможность применения в 1-й линии МТХ в монорежиме с отсроченной ЛТ для хи- миочувствительной группы больных. Такая тактика осо- бенно актуальна для больных пожилого возраста, но оста- ется дискутабельной для больных молодого возраста. Получены данные о более высокой эффективности лечения комбинацией MTX с другими препаратами, про- никающими через ГЭБ: темозоломидом, прокарбазином, Рис. 14 этопозидом, ритуксимабом, цитарабином с последующей ЛТ. Применение данного подхода привело к существен- ному увеличению частоты полных ремиссий, а медиана длительности ответа возросла до 2 лет и более. В многоцентровом исследовании, включившем 24 центра из 6 стран (Аргентина, Греция, Португалия, Пе- ру, Швейцария, Италия), 79 пациентов в возрасте от 18 дo 75 лет (медиана составила 60 лет) с поражением ЦНС по- лучали 4 курса MTX в дозе 3,5 г/м2 в 1-й день (40 пациен- тов) или MTX в той же дозе с цитарабином в дозе 2 г/м2 1-часовой инфузией дважды в день во 2 и 3-й дни (39 па- циентов) с последующей ЛТ на область головного мозга. Общая эффективность составила 40 и 69% соответствен- но (р=0,009). Таким образом, добавление цитарабина к MTX значительно улучшает непосредственные и отдален- ные результаты лечения больных ПЛЦНС. Рис. 15 Риск возникновения рецидива для пациентов, полу- чающих комбинированную терапию, составляет пример- но 50%. Большинство рецидивов возникает в течение 2 лет с момента окончания первоначальной терапии, но воз- можно и более позднее возникновение, в течение 5 лет. Прогноз при рецидивах опухоли у большинства боль- ных неблагоприятный. Некоторые пациенты продол- жают демонстрировать чувствительность к лекарственно- му воздействию. Сообщалось об эффективном примене- нии высокодозной терапии MTX (даже для пациентов, уже получавших лечение этим препаратом), цитарабином, комбинацией PCV (прокарбазин, ломустин и винкри- стин) и высокодозной терапии циклофосфамидом. ЛТ особенно эффективна при рецидивах лимфомы глаза. Однако у пациентов с предшествующим тотальным облу- чением головного мозга существует высокий риск воз- никновения токсического поражения нервной системы. Рис. 16 Вторичное поражение ЦНС при НХЛ впервые было описано С.Murchison при аутопсии в 1870 г. и охарактери- зовано как «лимфаденома», расположенная в большом за- тылочном отверстии, инфильтрирующая твердую мозго- вую оболочку и имеющая множественные отдаленные ме- тастазы в лимфоузлы, печень, легкие. Метастатическое ли- бо вторичное вовлечение ЦНС при НХЛ характеризуется неблагоприятным прогнозом. При агрессивных вариан- тах лимфом неврологические расстройства отмечаются в 5-25% случаев и только в 1-3% - при индолентных лим- фомах, в основном после гистологической трансформа- ции в агрессивный вариант лимфомы. Рис. 17 Изолированные рецидивы в ЦНС отличаются отно- сительно благоприятным прогнозом. Этот факт наглядно демонстрирует N.Doolittle и соавт. на примере ретроспек- тивного анализа данных 113 больных НХЛ с изолирован- ным рецидивом в ЦНС. Рецидивы развивались в сроки от 3 до 189 мес (медиана 20 мес). Медиана ОВ после метастазирования в ЦНС составила 18 мес, причем 26 (23%) больных жили 3 года и более. Не- зависимыми благоприятными факторами прогноза ока- зались молодой возраст больных и использование в про- цессе лечения рецидива высоких доз МТХ. Рис. 18 К настоящему времени доказано, что при ряде пер- вичных экстранодальных локализаций лимфомы (яйчки, параназальные синусы, эпидуральные оболочки, молоч- ные железы) необходима профилактика поражения ЦНС. При всех остальных локализациях необходимость и тип профилактики вовлечения ЦНС являются предметом об- суждений и требуют дальнейших исследований. К факторам, связанным с повышенным риском пораже- ния ЦНС, относятся также поражение костного мозга, вы- сокая группа риска по международному прогностическо- му индексу (IPI). Стоит отметить, что в ряде работ подчер- кивается значение одних факторов и нивелируется про- гностическая ценность других, но, по крайней мере, пред- ставления большинства исследователей сходятся в одном: вовлечение более одной экстранодальной зоны и уве- личение активности ЛДГ - независимые прогностиче- ские факторы, увеличивающие частоту метастазирования в ЦНС с 2-5 до 20%. Рис. 19 Частота рецидивов агрессивных лимфом в ЦНС, по данным Немецкой группы по изучению неходжкинских лимфом низка: среди 1693 пациентов с рецидивами, полу- чавшими лечение с 1990 по 2000 г. она составила 2,2%, не- смотря на то, что профилактику поражения ЦНС получа- ли менее 5% пациентов. Таким образом, проведение этой процедуры для всех пациентов с рецидивами агрессив- ных лимфом не является оправданным. Повышение ак- тивности ЛДГ и вовлечение более чем одной экстрано- дальной зоны и в этом исследовании оказались независи- мыми факторами риска вовлечения ЦНС. Однако у пожи- лых пациентов интратекальная профилактика была со- пряжена с высоким риском осложнений и является диску- табельной. Рис. 20 Рис. 21 В 1970 г. в журнале «Blood» была размещена большая обзорная статья, посвященная поражению ЦНС при лим- фоме Беркитта. Были представлены результаты обследова- ния и лечения 77 пациентов из Уганды и 91 больного - из Кении. Частота поражения ЦНС составила от 34 до 45%, практически у всех пациентов определялись опухолевые клетки в СМЖ. Медиана выживаемости этих больных не превышала 2 мес. Главным механизмом развития осложне- ний со стороны ЦНС J.Ziegler и соавт. считали продолжен- ный рост опухоли через кости лицевого скелета либо по- звоночника, а нижняя параплегия объяснялась ишемией спинного мозга вследствие сдавления сосудов опухолью. Автор приходит к заключению, что связь между общемоз- говой симптоматикой и опухолевым плеоцитозом нужно искать в существовании так называемой «feeder-reservoir system», которая обеспечивает постоянную миграцию кле- ток из опухоли вне ЦНС через твердую мозговую оболочку в субарахноидальное пространство и назад. Таким обра- зом, СМЖ является неизменным резервуаром опухолевых клеток, защищенных от противоопухолевого воздействия ГЭБ. Основной вывод работы - необходимость сочетания системного воздействия на опухоль и интратекального введения химиопрепаратов для контроля ликвора. Вопрос о влиянии применения ритуксимаба на риск развития рецидива с вовлечением ЦНС при агрессивных лимфомах остается спорным. Одно из исследований включило 435 больных: 126 (29%) получали режим СНОР и 309 (71%) - R-CHOP. При медиане наблюдения 5,7 года рецидивы в ЦНС развились у 31 паци- ента с тенденцией к снижению вероятности вовлечения ЦНС в группе R-CHOP (3-летний риск 9,7% по сравнению с 6,4%, p=0,085). Это преимущество было более ярким в груп- пе больных, достигших полной ремиссии (отношение рисков - HR 0,18, p=0,005). Рис. 22 Другая аналогичная работа не выявила разницы в риске поражения ЦНС при агрессивных лимфомах в за- висимости от применения ритуксимаба. В исследование были включены 315 больных из 6 цент- ров в возрасте 18-60 лет, получавших лечение с 2003 по 2008 г.: 165 пациентов получили лечение по схеме СНОР, 150 пациентов - по схеме R-CHOP. При медиане наблюде- ния 4 года у 10 (3,17%) пациентов развились рецидивы с вовлечением ЦНС, причем кумулятивный риск суще- ственно не отличался в двух группах (р=0,871). Рис. 23 Заслуживает особого внимания работа американских исследователей по изучению профилактического приме- нения высокодозного МТХ. В общей сложности 65 боль- ных ДВККЛ с высоким риском развития рецидива с во- влечением ЦНС с 2000 по 2008 г. получили лечение по схеме R-CHOP в сочетании с 3 введениями системного МТХ в дозе 3,5 г/м2. При медиане наблюдения 33 мес раз- вилось лишь 2 рецидива с вовлечением ЦНС (3% - часто- та, характерная для общей популяции больных ДВККЛ). Трехлетняя беспрогрессивная выживаемость (БПВ) и ОВ составили 76 и 78% соответственно. Осложнения, связан- ные с применением МТХ, потребовали отсрочки лечения у 8 пациентов. Авторы сделали выводы о необходимости и безопасности профилактического применения высоко- дозного МТХ в группе больных ДВККЛ с высоким риском поражения ЦНС. Рис. 24 D.Doolittle и соавт. собрали информацию о 113 боль- ных с изолированными рецидивами в ЦНС из 13 центров США. В подавляющем большинстве случаев была диагно- стирована ДВККЛ - 94 (83%) больных. Медиана времени до рецидива в ЦНС составила 1,8 года (0,25-15,9 года). Во всех случаях вовлечение ЦНС было выявлено различны- ми методами визуализации, у 54 (48%) больных был полу- чен образец опухоли головного мозга. Медиана ОВ с мо- мента констатации рецидива в ЦНС составила 1,6 года (95% доверительный интервал - ДИ 0,9-2,6 года); продол- жительность жизни 26 (23%) больных составила более 3 лет. Медиана времени до прогрессирования - 1 год (95% ДИ 0,7-1,7 года). Многофакторный анализ выделил воз- раст моложе 60 лет (р=0,006) и использование в терапии рецидива высокодозного МТХ (р=0,008) в качестве неза- висимых благоприятных факторов прогноза в этой груп- пе больных. Рис. 25 Канадские исследователи отметили худший прогноз рецидивов с вовлечением ЦНС у больных первичной ме- диастинальной ВККЛ (ПМВККЛ) по сравнению с ДВККЛ. Общий ответ терапии спасения составил 25% против 48% соответственно (р=0,01), а 2-летняя выживаемость - 15% против 34% (р=0,018). Результаты высокодозной химиоте- рапии с аутологичной трансплантацией костного мозга были несколько выше: 2-летняя ОВ 67% в группе ДВККЛ в сравнении с 53% в группе ПМВККЛ (р=0,78), 2-летняя БПВ 57% против 36% (р=0,64). Таким образом, авторы делают вывод о необходимости поиска новых стратегий лечения рецидивов ПМВККЛ. Рис. 26 Сотрудниками Нижегородской областной клиниче- ской больницы им Н.А.Семашко был представлен клини- ческий случай успешной терапии рецидива ПМВККЛ с во- влечением ЦНС. В лечении молодого пациента была ис- пользована многокомпонентная схема химиотерапии, включающая ряд препаратов, проникающих через ГЭБ, и средние дозы системного МТХ. Была достигнута полная ремиссия продолжительностью уже более 4 лет. Рис. 27 Ретроспективный анализ (2006-2010 гг.), проведен- ный американскими исследователями, включил 32 боль- ных первичной и вторичной лимфомой ЦНС. Использо- вание высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток (аутоТСКК) позволило добиться весьма обнадеживающих результатов (1-летняя ОВ после трансплантации - 93%, 1-летняя БПВ - 90%) в сочетании с умеренной токсич- ностью. Рис. 28 В отечественной и зарубежной литературе описаны лишь единичные случаи поражения ЦНС при индолент- ных лимфомах. Однако, независимо от морфологическо- го варианта, эти случаи требуют активного терапевтиче- ского подхода, аналогичного таковому при агрессивных вариантах НХЛ. Рис. 29 G.Spectre и соавт. представили результаты ретроспек- тивного анализа всех больных В-клеточными индолент- ными лимфомами, наблюдавшихся в университетской клинике Израиля в течение 10 лет. Поражение ЦНС было выявлено менее чем в 1% случаев: у 3 больных хрониче- ским лимфолейкозом и 4 пациентов с фолликулярной лимфомой в сроки от 5 мес до 9 лет с момента постановки диагноза. Во всех случаях неврологическая симптоматика была связана с прогрессированием заболевания, проти- воопухолевая терапия была эффективна в 5 случаях (ме- диана выживаемости составила 2 года). Авторы обращают свое внимание на то, что у 4 из 7 больных была морфоло- гически подтверждена трансформация в агрессивную лимфому. Эти данные подтверждаются и другими иссле- довательскими работами. Рис. 30 W.Razaq и соавт. удалось описать 5 случаев MALT-лим- фом с поражением ЦНС, все пациенты - женского пола, получали комбинированное химиолучевое лечение. Ре- цидивы с вовлечением ЦНС развились у 4 больных в тече- ние 4 лет. Рис. 31 Таким образом, и первичные и вторичные лимфомы ЦНС в подавляющем большинстве случаев имеют фено- тип агрессивных В-клеточных лимфом. Назначение кортикостероидов вызывает быстрое улуч- шение неврологической симптоматики. Однако этот эф- фект кратковременный и в связи с прямым цитолитиче- ским действием и развитием некротического детрита дальнейшая морфоиммунологическая диагностика за- труднительна. На сегодняшний день наиболее эффективным препара- том остается высокодозный МТХ, для молодых пациентов наилучшие результаты получены при использовании ком- бинации высоких доз МТХ и цитарабина. Рис. 32 Неходжкинские лимфомы яичка Первое сообщение о первичной неходжкинской лимфоме (НХЛ) яичка было сделано Malassez в 1877 г. Первичные лимфомы яичка составляют от 1 до 2% всех НХЛ. Лимфомы яичка представляют большую часть опу- холей яичка у мужчин старше 50 лет. Рис. 33 Первичная тестикулярная лимфома в 80-90% случаев представлена диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ), с меньшей частотой (10%) наблюда- ется лимфома маргинальной зоны, в единичных случаях описывают периферическую Т-клеточную лимфому, фол- ликулярную лимфому (ФЛ), плазмоцитому. ДВККЛ яичка в 90% случаев несет признаки постгерми- нального происхождения. Рис. 34 Доказана тенденция первичной лимфомы яичка к си- стемному распространению с вовлечением нескольких экстранодальных органов и систем, включающих контра- латеральное яичко, центральную нервную систему (ЦНС), кожу, кольцо Пирогова-Вальдейера, легкие, плевру, кости, мягкие ткани. По данным E.Zucca и соавт., значительно ча- ще (57%) заболевание диагностируется на IЕ стадии, у 21% пациентов наблюдается поражение регионарных лимфа- тических узлов - IIЕ стадия. Лечение начинается на распространенных (IIIЕ-IV) стадиях заболевания примерно в 20-25% случаев. Рис. 35 Наиболее значимыми неблагоприятными факторами прогноза при лимфоме яичка являются: вовлечение ре- гионарных лимфоузлов, особенно неблагоприятен про- гноз при больших размерах пораженного яичка (>10 см), наличии симптомов интоксикации и развитии заболева- ния в возрасте старше 65 лет. Рис. 36 На I этапе лечения и преимущественно при IЕ стадии, как правило, проводится орхфуникулэктомия. При этом она играет как диагностическую, так и лечебную роль. В последующем эта процедура обеспечивает локальный контроль над болезнью. Послеоперационная лучевая терапия (ЛТ) была внедрена в практику в 1980-х годах. ЛТ используется на ранних (IЕ, IIЕ) стадиях болезни (на область мошонки, лимфоузлов малого таза и парааортальных лимфатических узлов). Риск поражения контралатерального яичка отмечается в 3-35% наблюдений в течение 15 лет у больных, не полу- чавших ЛТ на область мошонки. Существует так называе- мый гематотестикулярный барьер, который системная химиотерапия неспособна преодолеть. С учетом веро- ятности вторичного поражения рекомендуется облуче- ние 2-го яичка. Рис. 37 O.Levy и соавт. сообщили, что ЛТ на контралатеральное яичко успешно предотвращает рецидив: так, у больных, не получивших профилактического облучения, в 12,6% слу- чаев развился рецидив во 2-м яичке. Кроме того, данный метод удовлетворительно переносится пожилыми боль- ными. Чтобы оценить клинические особенности и лечение первичной лимфомы яичка, корейские исследователи ретроспективно оценили 45 случаев. Средний возраст па- циентов составил 59 лет, у большинства пациентов (76%) - I-II стадии заболевания. Всем пациентам на I эта- пе проведена орхфуникулэктомия, химиотерапию полу- чили 37 (60%) и комбинированный химиолучевой под- ход - 15 (33%) больных. Профилактическое интратекаль- ное введение химиопрепаратов получили 6 пациентов; облучение головного мозга - 2 пациента. В 11 (24%) слу- чаях было облучено либо удалено контралатеральное яичко. Из 40 оцененных больных количество полных ре- миссий составило 78%; у 11 (36%) из 31 пациента с пол- Рис. 38 ной ремиссией развился рецидив, в 44% случаев с пораже- нием ЦНС. Медианы выживаемости без прогрессирова- ния и общей выживаемости (ОВ) составили 16 и 34 мес соответственно. Ни в одном случае локального лечебного воздействия на контралатеральное яичко рецидивы не за- регистрированы. У 2 из 6 больных, получивших интрате- кальное профилактическое введение химиопрепаратов, развились рецидивы с вовлечением вещества головного мозга. Авторы подтверждают необходимость использова- ния орхфуникулэктомии, интенсивной химиотерапии с последующей ЛТ на вовлеченные зоны с включением профилактики поражения ЦНС и контралатерального яичка в качестве начальной терапии первичной тестику- лярной лимфомы. Рис. 39 Вопрос о влиянии использования ритуксимаба на риск развития рецидива с поражением ЦНС по сегодняш- ний день остается спорным. Однако в «эру ритуксимаба» 5-летний риск рецидива в ЦНС снизился с 19 до 6%, что было подтверждено несколькими исследовательскими центрами. Возможно, это связано со снижением риска ре- цидивов первичных тестикулярных лимфом в целом, не- зависимо от их локализации, после начала активного включения ритуксимаба в схемы лечения. Итальянское проспективное исследование, включив- шее 174 больных ДВККЛ, показало значительное диагно- стическое превосходство флуоцитометрического иссле- дования ликвора над обычным цитологическим исследо- ванием: опухолевые клетки были обнаружены в 18 (10%) и 7 (4%) образцах соответственно (р<0,001). Положитель- ный результат флуоцитометрического исследования значительно повышает риск развития рецидивов в ЦНС при ДВККЛ. Рис. 40 В итальянском многоцентровом проспективном ис- следовании 53 пациента с ДВККЛ яичка получали орхфу- никулэктомию на I этапе лечения, далее 6-8 курсов по схеме R-CHOP в сочетании с 4 введениями метотрексата (МТХ) интратекально и ЛТ на контралатеральное яичко (c 30 до 36 Гр) и регионарные лимфоузлы (при II стадии) в завершении. При медиане наблюдения 65 мес 5-летние показатели выживаемости без прогрессирования и ОВ составили 74 и 85% соответственно. За этот период заре- гистрировано 10 рецидивов: 2 - нодальных, 5 - экстрано- дальных и 3 - в ЦНС. Пятилетний кумулятивный риск раз- вития рецидива в ЦНС составил 6%. Рецидивов в контра- латеральное яичко не было. Выводом этого исследования стало заключение о необходимости облучения контрала- терального яичка и необходимости пересмотра методов профилактики рецидива с вовлечением ЦНС. Рис. 41 Неудовлетворительные результаты профилактиче- ского интратекального введения химиопрепаратов по- служили поводом для ретроспективной оценки использо- вания высоких доз системного МТХ с целью профилакти- ки рецидивов с вовлечением ЦНС. 65 больных ДВККЛ с высоким риском поражения ЦНС в период с 2000 по 2008 г. получили стандартную химиоте- рапию R-CHOP в сочетании с МТХ в дозе 3 г/м2 (медиа- на - 3 введения). Частота полных ремиссий составила 86%, частичных - 6%. При медиане наблюдения 33 мес развилось 2 (3%) ре- цидива в ЦНС в этой группе высокого риска. Трехлетняя безрецидивная выживаемость (БРВ) и ОВ составили 76 и 78% соответственно. Рис. 42 Учитывая выводы предыдущих исследований, U.Vitol- lo и E.Zucca инициировали международное клиническое исследование IELSG-30 для оценки эффективности и безопасности терапевтической программы для больных ДВККЛ яичка, включающей химиотерапию по схеме R-CHOP в сочетании с интратекальными введениями ли- посомального цитарабина, системным высокодозным МТХ и последующую локорегиональную ЛТ. Рис. 43 В ФБГУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России в период с 1983 по 2009 г. наблюдались 708 больных пер- вичными экстранодальными НХЛ. Редкие формы первич- ных экстранодальных НХЛ (частота встречаемости менее 10%) выявлены у 403 больных. Среди них первичное по- ражение яичка выявлено у 62 (8,8% от общего числа экс- транодальных НХЛ и 15,4% среди редких форм) пациен- тов. Медиана наблюдения 30 мес. Возраст варьировал в пределах от 15 до 83 лет (медиана 56 лет): больные моло- же 60 лет составили 51,6% (n=32). Диагноз был установлен в результате выполненной орхфуникулэктомии с после- дующим иммуногистохимическим исследованием у 56 (90%) больных. Рис. 44 У подавляющего большинства пациентов морфоимму- нологическими вариантами поражения были агрессив- ные лимфомы В-клеточного происхождения - 60 (97%) больных: значительную долю при этом занимала ДВККЛ - 52 (87%) случая, лимфома Беркитта выявлена у 3 (5%) па- циентов, ФЛ 3-го цитологического типа - у 5 (8,3%) боль- ных, анапластическая крупноклеточная лимфома наблю- далась в 2 (3,3%) случаях. Лечение было ограничено орхифуникулэктомией у 6 (9,7%) пациентов, на ранних стадиях - в 4 (67%) случаях. После хирургического лечения иммунохимиотерапия на основе антрациклинсодержащих и неантрациклино- вых режимов была проведена 34 (55%) больным с различными стадиями НХЛ. Сочетание иммунохимиотерапии и ЛТ после орхфуни- кулэктомии использовано у 16 (25,6%) больных. Рис. 45 В целом общий эффект был достигнут у 44 (71%) больных. После терапии 1-й линии у 40 (64,5%) пациен- тов достигнута полная ремиссия. Время после окончания лечения до возникновения ре- цидива варьировало от 3 до 82 мес (медиана 8 мес). Рецидивы развились у 35 (56%) больных. Ранний реци- див (в первые 6 мес после достижения полной ремиссии или частичной) выявлен у 20 (57%) пациентов, из них в 8 (40%) случаях он был генерализованным и характери- зовался высоким риском раннего прогрессирования у 6 (75%) пациентов. Поздний рецидив выявлен у 15 (43%) пациентов, из них у 5 (33%) больных возврат бо- лезни был диссеминированным, а высокая степень ранне- го прогрессирования отмечена у 3 (60%) пациентов. Во всех случаях морфоиммунологический вариант соответ- ствовал ДВККЛ. Рис. 46 В отделении химиотерапии гемобластозов за послед- ние 15 лет получали лечение 42 больных ДВККЛ яичка. Медиана возраста составила 64,5 года, более 1/2 паци- ентов имели ранние стадии заболевания. Следует отметить, что билатеральное поражение яичек выявлено у 7 (17%) больных. В 7 случаях с IE стадией после орхфуникулэктомии по месту жительства был установлен ошибочный диагноз - семинома, в связи с чем было отложено лечение. У всех этих пациентов развились рецидивы в разные сроки, ме- диана ОВ составила лишь 24 мес. Рис. 47 Несмотря на небольшую группу больных, была полу- чена выразительная разница в частоте рецидивов в конт- ралатеральное яичко в группе больных, получивших ЛТ на эту область, и среди пациентов без ЛТ. Рис. 48 Полная программа лечения, включающая 6 курсов R-CHOP в сочетании с интратекальной профилактикой поражения ЦНС и ЛТ на контралатеральное яичко, полу- чили 1/3 пациентов. Кроме того, в последнее время к этой программе стали добавлять системный высокодозный МТХ, который был использован у 4 больных. Общая эф- фективность лечения составила 88%, неудачи лечения - 12%. Отдаленные результаты были значительно лучше в группе больных, получивших все компоненты полной программы, по сравнению с пациентами, которым был редуцирован один из методов лечебного воздействия. Рис. 49 При медиане наблюдения 24 мес рецидивы с во- влечением ЦНС возникли у 7 (17%) больных, причем 6 из этих пациентов получили интратекальную профилактику поражения ЦНС. Эти данные убедительно демонстрируют необходимость пересмотра стандартного метода профи- лактики поражения ЦНС и дальнейшего изучения эффек- тивности применения высокодозного системного МТХ. Рис. 50 Таким образом, первичная лимфома яичка - редкая патология, выявляется с одинаковой частотой как на ран- них, так и на поздних стадиях. В подавляющем большинстве случаев морфоиммуноло- гический вариант соответствует агрессивным лимфомам. Для этой опухоли характерным является частое гемато- генное распространение, особенно в ЦНС, несмотря на активную терапевтическую тактику. Неходжкинские лимфомы поджелудочной железы Рис. 51 Неходжкинская лимфома (НХЛ) поджелудочной же- лезы (ПЖ) - первичная панкреатическая лимфома (ППЛ), является чрезвычайно редким заболеванием: ча- стота встречаемости 0,4-2,0% от всех экстранодальных лимфом, 0,5-0,9% - от всех опухолей ПЖ и до 2% - от всех ее злокачественных новообразований. Распростра- ненность среди ВИЧ-инфицированных больных возрас- тает до 5%. До настоящего времени в англоязычной медицинской литературе описано не более 150 случаев ППЛ. Соотно- шение вторичной и первичной лимфомы ПЖ составляет примерно 10:1. Ввиду редкой встречаемости этого забо- левания данные относительно половых и возрастных раз- личий существенно варьируют. В большинстве исследова- ний, включающих от 5 до 85 описанных клинических слу- чаев, демонстрируется преобладание мужчин. Наиболее часто ППЛ локализуется в головке ПЖ (более 80%), значительно реже - в теле и хвосте. Существуют еди- ничные описания, когда ППЛ представляла собой не соли- тарный узел, а состояла из нескольких первичных опухо- левых узлов. Размеры опухоли варьируют в пределах 2-21 см, средний размер достигает 8,0 см. Как правило, опухоль имеет округлую форму, четкие границы, реже - бугристая с инфильтрирующим ростом. Рис. 52 Причина возникновения первичных лимфом ПЖ, родственных большинству НХЛ, неизвестна. Практически все ППЛ, о которых было сообщено до на- стоящего времени в западных странах, имеют В-клеточ- ное происхождение, только несколько случаев T-клеточ- ной лимфомы было описано в Японии, Тунисе, Италии. Нами найдены описания всего 5 случаев анапластической крупноклеточной лимфомы ПЖ и несколько случаев лим- фомы Беркитта. Клинические проявления ППЛ неспецифичны, однако знание ряда симптомов может быть полезно при проведе- нии дифференциальной диагностики между лимфомой и раком. Рис. 53 Наиболее часто ППЛ проявляется болями в животе, по- худением, желтухой, диареей, общей слабостью, а в ряде случаев может манифестировать симптомокомплексом острого панкреатита, кишечной непроходимости, желу- дочно-кишечного кровотечения или стеноза выходного отдела желудка. В литературе имеются даже описания ма- нифестации ППЛ клинической картиной острого де- структивного панкреатита. К ранним симптомам относят также анорексию и чувство раннего насыщения. При УЗИ и КТ у больных первичной лимфомой ПЖ можно выявить расширение вне- и внутрипеченочных желчных протоков, увеличение перипанкреатических, парааортальных и других групп забрюшинных лимфати- ческих узлов. ЭУС в последние годы применяется все ча- ще, что обусловлено возможностью выявить новообразо- вание в пределах паренхимы ПЖ и осуществить точную биопсию опухоли. МРТ по информативности эквивалентна КТ в отноше- нии выявления увеличенных лимфатических узлов. Для оценки состояния сосудов, а также инвазии опухоли в расположенные рядом сосуды разработана методика магнитно-резонансной ангиографии. При лимфоме, ло- кализующейся в головке ПЖ, с помощью чрескожной чреспеченочной холангиографии можно выявить зону Рис. 54 Рис. 55 Рис. 56 сужения, определить ее протяженность, оценить сте- пень дилатапии общего и внутрипеченочных желчных протоков. В большинстве случаев проведение тонкоигольной ас- пирационной биопсии позволяет избежать хирургиче- ского лечения у таких больных, в том числе и диагности- ческой лапаротомии. Большинство авторов признают ме- тод относительно безопасным и легко воспроизводимым. Как правило, выполняют чрескожную биопсию под конт- ролем трансабдоминального УЗИ или КТ, реже эндоско- пически под контролем ЭУС. Получение достаточного ко- личества материала нередко требует проведения повтор- ных манипуляций - от 1 до 8 (в среднем 3,9). Данных о применении ПЭТ в диагностике ППЛ недо- статочно для выделения каких-либо условно-специфич- ных признаков. В литературе описаны лишь отдельные случаи, когда ППЛ обнаруживалась с помощью ПЭТ. В настоящее время существует достаточное количе- ство не- и малоинвазивных методов, позволяющих с вы- сокой точностью диагностировать первичную лимфому ПЖ. Только в том случае, если чрескожная или эндоско- пическая биопсия оказались неинформативными, а сово- купность данных, полученных с помощью методов визуа- лизации, не позволяет однозначно их трактовать, выбор остается за диагностической лапаротомией с осуществ- лением биопсии объемного образования ПЖ и изменен- ных лимфатических узлов. Кроме того, выбор хирургиче- ского метода может быть осуществлен в случае развития механической желтухи, дистального обструктивного панкреатита, когда прогноз зависит в первую очередь от развившихся осложнений лимфомы. В этом случае пред- почтение следует отдать хирургическому вмешательству, позволяющему осуществить не только забор материала для гистологического исследования, но и коррекцию имеющихся нарушений. В то же время бурное развитие в последние годы малоинвазивной эндоскопической хи- рургии с применением новых технологий позволяет из- бежать в ряде случаев лапаротомии. Выбор адъювантной химиотерапии обусловлен мор- фоиммунологическим вариантом опухоли и не отличается от такового при других локализациях лимфомы. Эффек- тивность лучевой терапии и ее значение в комплексном лечении первичной лимфомы ПЖ до сих пор не определе- ны. В опубликованных к настоящему моменту клинических случаях применяли локальную лучевую терапию со сред- ней суммарной очаговой дозой 40 Гр для закрепления эф- фекта после хирургического или химиотерапевтического воздействия. Существует единственное описание примене- ния аутологичной трансплантации стволовых клеток у больного первичной лимфомой ПЖ. Как сообщают авторы, длительность ремиссии составила всего 7 мес. Основной целью самого крупного обзора по первич- ным лимфомам ПЖ, представленного в литературе, было выделить трудности в постановке диагноза и определить роль хирургического метода лечения. Всего было проана- лизировано 89 зарегистрированных случаев ППЛ в Индии в период между 1951 и 2005 гг. Полный ответ сочетания хи- рургического метода с адъювантной химиотерапией соста- вил 100% в сочетании с 94% долгосрочной выживаемостью, в то время как самостоятельная химиотерапия, лучевая те- рапия либо комбинированный метод лечения обеспечил 5-летнюю общую выживаемость (ОВ) - 50% и 3-летнюю выживаемость без признаков заболевания (БПВ - 44%). Эта работа представляет большой исторический инте- рес, однако, учитывая несовершенство режимов химиоте- рапии и отсутствие таргетных препаратов, в годы лечения включенных в оценку пациентов, полученная эффектив- ность лекарственного метода воздействия на опухоль должна быть подвергнута определенной доле критики. ППЛ является редкой формой экстранодальных лим- фом, частота ее встречаемости не превышает 0,5% от всех опухолей ПЖ. Тактика ведения больных при этом заболе- вании отлична от таковой при других новообразованиях ПЖ. Отмечается лучший, чем при раке ПЖ, прогноз. Кли- нические симптомы ППЛ и признаки опухоли, получен- ные при помощи методов лучевой диагностики, не яв- ляются строго патогномоничными, диагноз может быть установлен только при морфологическом исследовании биоптата или операционного материала. Поэтому пунк- ционная биопсия опухоли ПЖ является обязательным ме- тодом исследования при подозрении на ППЛ.