Primenenie kombinatsii ingibitorov BRAF i MEK u patsientov s BRAF+ metastaticheskoy melanomoy

Abstract

Выступление было посвящено разбору клинических случаев. В ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина было проведено клиническое исследование МЕК116513 по применению комбинации ингибиторов BRAF - BRAFi (дабрафениб, Тафинлар) и MEK - MEKi (траметиниб, Мекинист). В исследование были включены 13 пациентов.

Full Text

Клинический случай 1. Пациент А., 1953 год рождения. Диагноз: меланома кожи спины Т3ВN0M0 (IIb стадия), состояние после хирургического лечения в 2008 г., прогрессирование в 08.2011: метастазы в подмышечные лимфоузлы (л/у) справа, состояние после подмышечной, подключичной, подлопаточной лимфаденэктомии справа 18.08.2011. Прогрессирование в 12.2012: метастазы в легкие, печень. Гистология (пункционный материал печени): метастаз пигментной эпителио-веретеноклеточной меланомы. Выявлена мутация гена BRAF V600Е. Из сопутствующих и перенесенных заболеваний клинически важным был сахарный диабет типа 2 с 1995 г., который поддавался медикаментозной коррекции (II стадия). При компьютерной томографии с контрастированием выявлены: таргетные очаги (метастаз в S6 в нижней доле правого легкого - 3,0×3,0 см; метастаз на границе S7 и S8 правой доли печени - 5,9×6,0 см; метастаз в S1 печени - 2,3×2,0 см) и нетаргетные очаги (множественные метастазы в печени). Электрокардиография: без клинически значимых отклонений. Эхокардиография от 19.03.2013: фракция выброса левого желудочка - 68%. С 21.03.2013 начат прием дафрафениба 150 мг 2 раза в день и траметиниба 2 мг утром. На 15-й день от начала лечения у пациента были отмечены повышение температуры тела до 40,5oС с ознобом (гипертермия III стадии), выраженная слабость._ В связи с развитием пирексии 3-й степени пациенту рекомендовано: • прекратить прием дабрафениба/траметиниба; • ибупрофен 600 мг/сут + парацетамол 1000 мг/сут; • обильное питье (2-3 л/сут); • противоязвенная терапия. На фоне рекомендуемого лечения длительность лихорадки составила 3 дня. По прибытии больного в стационар выполнен лабораторный скрининг в объеме клинических и биохимических анализов крови, мочи, посева крови. В анализах крови - нейтропения 2-й степени и повышение креатинина 2-й степени. Нормализация показателей крови и почечной функции отмечена на 5-е сутки после отмены дабрафениба/траметиниба, что явилось основанием для возобновления лекарственной терапии. Лечение продолжено с редукцией дозы дабрафениба на 1 дозовый уровень - 100 мг 2 раза в сутки и с редукцией дозы траметиниба до 1,5 мг/сут. У пациента, имевшего в анамнезе инсулинонезависимый сахарный диабет типа 2, на 36-й неделе лечения была отмечена стойкая гипергликемия на фоне приема сахароснижающих таблетированных препаратов, что потребовало назначения инсулина на постоянной основе. Несмотря на развитие нежелательных явлений (НЯ) и редукции дозы, у больного при контрольном обследовании на 16-й неделе лекарственной терапии достигнута частичная регрессия опухоли (уменьшение размеров опухолевых очагов на 46%); рис. 1, 2. Время до прогрессирования составило 15,1 мес. Продолжительность жизни - 26 мес +. Клинический случай 2. Пациент В., 1948 год рождения. Диагноз: меланома кожи спины Т3ВN0M0 (IIb стадия), состояние после хирургического лечения 20.01.2013, прогрессирование в 04.2013: метастаз в левый_надпочечник. Гистологическое заключение (материал - биопсия надпочечника): метастаз веретеноклеточной беспигментной меланомы. Выявлена мутация гена BRAF V600Е. Сопутствующие и перенесенные заболевания: язвенная болезнь желудка, хронический гастрит, распространенный остеохондроз, нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия 2-й степени (поддается медикаментозной коррекции). В мае 2013 г. проведена компьютерная томография с внутривенным контрастированием, выявлен таргетный очаг - метастаз в левом надпочечнике 1,3×1,1 см. С 05.06.2013 начат прием дафрафениба 150 мг 2 раза в день и траметиниба 2 мг утром. Через 15 дней отмечено появление пятнисто-папулезной сыпи 1-й степени в области лица и передней грудной стенки. Пациенту повторно даны инструкции и рекомендации по профилактике и лечению проявлений дерматологической токсичности. Кожные проявления полностью исчезли после соблюдения пациентом рекомендаций. На 84-й неделе лечения пациент отметил снижение остроты зрения. При оптической когерентной томографии и фундускопии выявлена центральная серозная ретинопатия 1-й степени, в связи с чем лечение прервано. Симпто-мы ретинопатии полностью регрессировали через 7 дней. Возобновлен прием дабрафениба на 1 дозовый уровень - 100 мг 2 раза в сутки и с редукцией дозы траметиниба до 1,5 мг/сут. В настоящий момент пациент продолжает лечение в рамках протокола МЕК116513. Эффект - длительная стабилизация (27 мес +) Клинический случай 3. Пациент П., 1968 год рождения. Диагноз: меланома кожи левого бедра Т4ВNхM0 (IIС стадия), состояние после хирургического лечения 15.10.2012, прогрессирование 01.2013: метастазы в паховые л/у слева. Гистологическое заключение (материал операции от 15.10.2012): узловая эпителиодноклеточная пигментсодержащая меланома. Выявлена мутация гена BRAF V600Е. В марте 2013 г. выполнена компьютерная томография с внутривенным контрастированием: таргетный очаг (1 метастаз в паховом л/у слева - 3,2×2,3 см), нетаргетные очаги - множественные метастазы в паховые л/у слева. 25.03.2013 начат прием вемурафениба 960 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней от начала лечения пациент отметил чувство ломоты в крупных суставах, усиливающееся после приема алкоголя. На протяжении всего периода лечения вемурафенибом сохранялась артралгия 1-й степени, не требующая специальной терапии. На фоне терапии вемурафенибом была достигнута и сохранялась частичная регрессия опухоли (на 16-й неделе). Длительность эффекта - 20 мес. 20.03.2015 при контрольном обследовании выявлено прогрессирование заболевания в виде метастазов в л/у брыжейки тонкой кишки. Пациенту было предложено продолжить участие в исследовании с переходом в группу терапии комбинации BRAFi/MEKi. С 20.04.2015 начат прием дабрафениба 150 мг 2 раза в день и траметиниба 2 мг утром. Первое контрольное обследование (12-я неделя) - достигнут полный эффект. При этом явления артралгии полностью регрессировали и других НЯ отмечено не было. В настоящее время пациент продолжает терапию. Продолжительность жизни - 28 мес +. В заключение своего выступления Ю.В.Вахабова обратила внимание слушателей на то, что встречающиеся НЯ терапии комбинации BRAFi/MEKi у пациентов с BRAFпозитивной метастатической меланомой успешно поддаются коррекции и не имеют кардинального влияния на эффективность лекарственной терапии. В лечении пациентов комбинацией BRAFi/MEKi необходимо учитывать фоновые заболевания, своевременно проводя их лечение и профилактику возможных НЯ. В отдельных клинических ситуациях после прогрессии на терапии вемурафенибом эффективно назначение комбинации дабрафениба с траметинибом.